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内科において、再発または再燃とは、過去に罹患した（通常は医学的な）疾患が再び現れることを指します。例えば、多発性硬化症やマラリアは、活動のピークと非常に長い休眠期間を繰り返した後、再発または再燃することがよくあります。
精神医学において、薬物探索行動の再発または再燃とは、回復期間後に病的な薬物使用、自傷行為、またはその他の症状が再び現れることを指します。再発は、薬物依存症や薬物依存の形態を発症した人、および精神障害のある人によく見られます。
ドーパミン受容体D2の利用可能性は、コカインやその他の刺激剤の自己投与と強化効果に関与している。D2受容体の利用可能性は、薬物の強化効果に対する脆弱性と逆相関関係にある。D2受容体が制限されると、使用者はコカインの強化効果に対してより感受性が高くなる。D2受容体の利用可能性が低い素因が存在するかどうかは現在不明であるが、ほとんどの研究は、D2受容体の利用可能性の変化はコカイン使用の先行要因ではなく、結果であるという考えを支持している。また、長期間の禁断期間中にD2受容体が薬物曝露前のレベルに戻る可能性があることも指摘されており、この事実は再発治療に影響を与える可能性がある。[ 1 ]
線形優劣階層の形成などの社会的相互作用も、薬物使用に対する脆弱性に関与している。動物実験では、社会的階層内の優位動物と劣位動物の間でD2受容体の利用可能性に違いがあり、これらの動物グループにおける自己投与を強化するコカインの機能にも違いがあることが示唆されている。社会的に優位な動物はD2受容体の利用可能性が高く、自己投与を維持できない。[ 2 ]
薬物摂取と再発は、薬物自体の薬物動態、投与量、神経化学、薬物摂取者の環境、薬物関連の履歴など、多くの要因に大きく影響されます。薬物の不使用または禁断期間後の薬物使用の再開は、通常、ストレス、薬物への再曝露または薬物プライミング、環境的手がかりという3つの主なトリガーの1つまたは組み合わせによって開始されます。これらの要因は、薬物摂取者に薬物を模倣する神経化学的反応を引き起こし、それによって再開を誘発する可能性があります。[ 3 ]これらの手がかりは、薬物を使用したいという強い欲求または意図につながる可能性があり、この感情は1948年にアブラハム・ウィクラーによって渇望と呼ばれました。渇望の傾向は、再発の3つのトリガーすべてに大きく影響され、現在では物質依存の認められた特徴となっています。[ 4 ]ストレスは、禁断期間中にストレスの合図が渇望や薬物探索行動を刺激するため、薬物使用を再開させる最も強力な刺激の1つです。ストレスによって誘発される渇望は、再発までの時間を予測するものでもあります。同様に、依存症患者は、非依存症の対照群よりもストレス要因に対する感受性が高いことが示されています。再発を誘発する可能性のあるストレス要因の例としては、恐怖、悲しみ、怒りの感情、足への電気ショックや音量の上昇などの身体的ストレス要因、または社会的イベントなどがあります。[ 5 ]薬物プライミングとは、禁断中の使用者を依存性物質にさらすことであり、これにより薬物探索行動と薬物自己投与の再発が誘発されます。[ 6 ]特定の薬物またはその薬物の使用と以前から関連付けられてきた刺激は、渇望と再発の両方を引き起こす可能性があります。これらの合図には、薬物に関連するあらゆる物、場所、または人が含まれます。[ 7 ]
再発治療という名称は、再発自体が治療の失敗であるため、やや不適切です。しかし、薬物再発の可能性を減らすために現在使用されている主なアプローチは 3 つあります。これらには、薬物療法、認知行動療法、および随伴性管理が含まれます。物質依存を治療し再発を防ぐ主な目標は、以前は薬物の使用によって満たされていたニーズを特定し、それらのニーズを別の方法で満たすために必要なスキルを開発することです。[ 7 ]
薬物依存症患者の状態を安定させ、最初の薬物使用量を減らし、薬物の再発を防ぐために、さまざまな薬物が使用されます。薬物は、長期にわたる薬物使用の結果として脳と神経系に生じる長期的な変化を正常化することができます。この治療法は、薬物使用欲求の脳の標的が薬物自体によって誘発される標的とは異なる可能性があるため、複雑で多面的です。[ 8 ]ドーパミン受容体D2などのさまざまな神経伝達物質受容体の利用可能性と内側前頭前皮質の変化は、薬物誘発性、ストレス誘発性、およびキュー誘発性の再発と密接に関連しているため、再発を防ぐための薬物療法の主要な標的です。受容体の回復は受容体拮抗薬の投与によってアップレギュレーションできますが、内側前頭前皮質の神経適応に対する薬物療法は、分子レベルおよび細胞レベルでのこれらの適応に関する知識が不足しているため、依然として比較的効果がありません。[ 1 ] [ 9 ]
再発を治療するためのさまざまな行動アプローチは、薬物摂取と再発の前兆と結果に焦点を当てています。認知行動療法（CBT）は、薬物摂取行動に関連する認知、思考、感情を変えるために、正の強化と負の強化を特徴とするパブロフ条件付けとオペラント条件付けを取り入れています。CBTの主なアプローチはキュー曝露であり、禁断中の使用者を薬物に曝露することなく最も顕著なトリガーに繰り返し曝露することで、薬物が徐々に薬物探索行動を誘発する能力を失うことを期待します。このアプローチは、再発を完全に防ぐよりも再発の重症度を軽減する可能性が高いです。別の方法は、中毒者に違法薬物の使用を避けるための基本的な対処メカニズムを教えます。対処スキルの欠陥に対処し、薬物探索を誘発する可能性のあるニーズを特定し、それらを満たす別の方法を開発することが重要です。[ 10 ]
再発予防では、再発に寄与する要因を、直接的決定要因と潜在的先行要因という 2 つの大きなカテゴリーに分類します。直接的決定要因とは、再発に関連する環境的および感情的な状況であり、個人のコントロール感、対処戦略、および結果期待を脅かす高リスク状況が含まれます。潜在的先行要因は、再発に影響を与えるあまり明白でない要因であり、ストレスレベルやバランス、衝動や渇望などのライフスタイル要因が含まれます。再発予防モデルは、さまざまな直接的決定要因と潜在的先行要因を認識して対処することにより、依存症患者に再発を予測するように教えます。RP モデルはアルコール依存症の治療で最も成功していますが、他の治療オプションよりも優れていることは証明されていません。[ 7 ] [ 10 ]再発は、ストレスレベルが一般的に高くなる休暇シーズンなどの特定の時期に起こりやすい場合もあります。[ 11 ]したがって、これらの時期に再発予防戦略を強調することが理想的です。
上記の行動療法とは対照的に、偶発性管理は薬物使用の先行要因ではなく、その結果に焦点を当てます。中毒者の行動は、禁断状態を維持できるかどうかに基づいて、報酬または罰によって強化されます。偶発性管理の一般的な例としては、トークンまたはバウチャーシステムがあり、禁断状態を維持すると、個人がさまざまな小売商品と交換できるトークンまたはバウチャーが報酬として与えられます。[ 12 ]
薬物依存症の研究には、人間が研究目的で薬物を自己投与することを許されないため、倫理的に大きな制約がある。 [ 8 ]しかし、実験動物を調べることで、薬物や薬物摂取の神経生物学について多くのことを学ぶことができる。[ 13 ]ほとんどの研究はげっ歯類または非ヒト霊長類で行われ、後者は薬物動態、前頭前皮質の解剖学的構造、社会的行動、寿命において人間に最もよく似ている。[ 14 ] 非ヒト霊長類で再発を研究するその他の利点としては、動物が自己投与を再開できること、および薬物を得るために複雑な行動を学習できることが挙げられる。[ 8 ] 動物実験では、実験動物で薬物摂取を維持するために、負の離脱症状の軽減は必要ないことが示されている。これらの研究の鍵は、オペラント条件付けと強化である。[ 3 ]
目的の薬物を自己投与するために、動物には静脈カテーテルが埋め込まれ、反応レバーを備えた霊長類用椅子に座らされます。動物は換気されたチャンバーに座らされ、薬物自己投与のスケジュールに従って訓練されます。多くの研究では、自己投与タスクは、オペラントタスクの完了時に色が変わったり消灯したりする刺激光（反応パネルの近くに配置）の提示から始まります。視覚刺激の変化に伴い、埋め込まれたカテーテルを通して投与された薬物が注入されます。このスケジュールは、動物がタスクを学習するまで維持されます。[ 15 ]
非ヒト霊長類における消去は、いくつかの制限はあるものの、ヒトにおける禁断と類似している。薬物探索行動を消去するために、薬物は生理食塩水に置き換えられる。動物が訓練された課題を実行すると、薬物の注射による強化は行われなくなる。薬物と課題の完了に関連付けられた視覚刺激も除去される。消去セッションは、動物がレバーを押して薬物探索行動をやめるまで続けられる。[ 16 ]
動物の薬物探索行動が消去された後、同じ薬物探索行動の再発（つまり、再発）を促す刺激が提示される。たとえば、動物が問題の薬物を注射されると、以前に強化されたオペラント課題に取り組み始める可能性が高い。[ 6 ]刺激は、薬物自体、最初に薬物摂取と対になった視覚刺激、または音響驚愕や足への電気ショックなどのストレス要因である可能性がある。[ 15 ]ただし、再発を引き起こすために使用される刺激は、関連する心理プロセスに影響を与える可能性がある。[ 17 ] [ 18 ]
神経画像診断は、薬物再発に関与する神経成分の特定や、薬物の薬物動態、神経化学、投与量などの薬物摂取決定因子の特定に貢献してきた。非ヒト霊長類で使用される神経画像診断技術には、放射性標識リガンドトレーサーを使用して生体内の神経化学を測定する陽電子放出断層撮影（PET）と単光子放出コンピューター断層撮影（SPECT）がある。[ 3 ]機能的磁気共鳴画像法（fMRI）は、解像度がはるかに高く、放射線被曝がないため、ヒト被験者で広く使用されている。[ 14 ]
再発プロトコルは実験室環境で頻繁に使用されていますが、人間の渇望と再発のモデルとしての手順の妥当性にはいくつかの限界があります。主な制限要因は、人間では再発が薬物探索行動の厳密な消去に続くことはまれであるということです。さらに、人間の自己報告によると、薬物関連刺激は実験室モデルよりも人間の渇望において役割が小さいことが示されています。モデルの妥当性は、形式的等価性、相関モデル、機能的等価性の3つの方法で検証できます。中程度の形式的等価性、つまり表面的妥当性があり、これはモデルが実験室環境外で発生する再発にある程度似ていることを意味しますが、渇望のモデルとしての手順の表面的妥当性はほとんどありません。相関モデルによって評価される予測妥当性は、手順についてはまだ決定されていません。モデルには確かな機能的等価性があり、これは実験室での再発が自然界での再発とかなり似ていることを示唆しています。非ヒト霊長類における薬物摂取を制限する可能性のある他の操作や強化に関するさらなる研究は、この分野にとって非常に有益であろう。[ 19 ]
女性は男性に比べて再発率が高く、禁断期間が短く、薬物関連の刺激に対する反応性が高い。ある研究では、女性の月経周期（またはげっ歯類の発情周期）を通して変動する卵巣ホルモンであるエストラジオールとプロゲステロンが、薬物誘発性再発に重要な役割を果たしていることが示唆されている。黄体期にはプロゲステロン濃度が著しく上昇し、エストラジオール濃度が低下する。離脱症状とヒトの月経周期の両方に見られる不安、易怒性、抑うつの3つの症状は、黄体期に最も重篤になる。空腹感など、月経周期とは関係のない離脱症状も黄体期に増強されることから、エストラジオールとプロゲステロンが月経周期の自然なレベルを超えて症状を増強する役割を果たしていることが示唆される。渇望の症状はヒトの黄体期にも増加する（コカイン中毒の女性では逆の結果がみられ、周期的な変化は異なる依存性物質に特異的である可能性が示唆される）。さらに、薬物による反応は黄体期に減少し、使用を続けたいという衝動が軽減される時期が周期中に存在することを示唆している。これらの知見は、依存性物質をやめ、離脱症状の増大や再発への感受性に備えるための周期的なホルモンに基づくタイミングを示唆している。[ 20 ] [ 21 ]