うつ病の動物モデル

うつ病の動物モデルは、うつ病および抗うつ薬の作用を調査するために使用される研究ツールです。これらは、うつ病の症状と病態生理学を調査し、新しい抗うつ薬をスクリーニングするためのシミュレーションとして使用されます。これらのモデルは、うつ病に関連する分子、遺伝、およびエピジェネティックな要因に関する洞察を提供します。有効な動物モデルの基準には、顔、構成、および予測妥当性が含まれます。快楽消失、行動的絶望、食欲の変化、神経解剖学的変化、神経内分泌障害、睡眠構造の変化、および不安関連行動などのエンドフェノタイプがこれらのモデルで評価されます。抗うつ薬のスクリーニング検査は、遺伝的、薬理学的、または環境的操作の影響を評価するために使用されます。学習性無力感、慢性の軽度ストレス、および社会的敗北ストレスなどのストレスモデルは、ストレス要因がうつ病に与える影響をシミュレートします。幼少期のストレスモデル、精神刺激薬離脱モデル、嗅球切除、遺伝子組み換えマウスは、うつ病の病因と潜在的な治療介入の包括的な理解に貢献します。

大うつ病性障害は、一般に「臨床的うつ病」または「うつ病」と呼ばれます。これは、人の思考、行動、感情、幸福感に重大な影響を与える、一般的で長期にわたる多様な精神症候群です。DSM -5によると、うつ病と診断された人は、少なくとも 5 つの症状を示し、2 週間続く必要があります。^[1]うつ病にはさまざまな症状が含まれる可能性があり、すべての人に同じように見えるとは限りません。これらの症状には、悲しみ、不安、空虚、絶望、心配、無力感、無価値感、罪悪感、イライラ、傷つき、落ち着きのなさなどがあります。うつ病を患っている人は、かつては楽しかった活動への興味を失ったり、食欲不振を経験したり、過食したり、集中力、詳細の記憶、意思決定に問題があったり、自殺を考えたり試みたりすることもあります。不眠症、過度の睡眠、疲労、エネルギーの喪失、痛み、苦痛、または治療に抵抗する消化器系の問題が存在する場合もあります。^[2]

患者のうつ病の症状を完全に再現する動物モデルを開発することは困難です。うつ病の動物版の信頼性を評価するために、現象的または形態学的外観（表面的妥当性）、比較可能な病因（集合的妥当性）、治癒の類似性（予測的妥当性）という 3 つの基準が一般的に使用されます。多くの動物は、自己意識、内省、および思慮を欠いています。さらに、抑うつ気分、自尊心の低さ、自殺傾向などの障害の特徴は、人間以外の動物ではほとんど確認できません。しかし、うつ病は、他の精神障害と同様に、動物で独立して再現および評価できるエンドフェノタイプ^[3]で構成されています。理想的な動物モデルは、うつ病につながる可能性のある分子的、遺伝的、およびエピジェネティックな要因を理解する機会を提供します。動物モデルを使用することで、根本的な分子的変化と、遺伝的または環境的変化とうつ病の因果関係を調べることができます。動物モデルはうつ病の新しい治療法を見つけるために不可欠であるため、動物モデルはうつ病の病理に対するより深い洞察をもたらすだろう。^[4]

以下のようなエンドフェノタイプが報告されている: ^[3]

• 無快感症：興味の喪失はうつ病の中核症状です。げっ歯類の無快感症は、ショ糖嗜好または頭蓋内自己刺激によって評価できます。
• 行動的絶望：行動的絶望は、強制水泳テストや尾懸垂テストなどのテストで評価されることがあります。
• 食欲や体重増加の変化：うつ病は食欲や体重増加の変化と関連していることが多く、げっ歯類では簡単に測定できます。実験群のマウスに抑制された摂食スケジュールを課した研究があり、その結果、マウスはうつ病のような症状を示しました。^[5]
• 神経解剖学: うつ病患者は海馬容積が減少します。慢性的なストレスや過剰なグルココルチコイドにさらされたげっ歯類は、海馬のニューロンの喪失と樹状突起萎縮の同様の兆候を示します。
• 神経内分泌障害：視床下部-下垂体-副腎系（HPA）の障害は、大うつ病で最もよく見られる症状の 1 つです。HPA の機能は、デキサメタゾン抑制試験によって評価できます。
• 睡眠構造の変化:概日リズム、特に睡眠構造の乱れはうつ病でよく見られます。げっ歯類では、脳波検査(EEG)で確認できます。
• 不安関連行動:不安はうつ病でよく見られる症状です。うつ病の動物モデルでは、不安関連行動の変化がよく見られます。

人間のうつ病の適切な動物モデルは、以下の基準を可能な限り満たすべきである：強い現象学的類似性と類似した病態生理学（表面的妥当性）、比較可能な病因（構成妥当性）、および共通の治療（予測妥当性）。^{[6] [7] [8]}うつ病は異質な疾患であり、その多くの症状を実験動物で再現することは困難である。動物でうつ病を研究する際、当初は奇妙な社会的行動や感情に相当する症状を使用して、動物がうつ病であるかどうかを判断した。^[9]したがって、動物が「うつ病」であるかどうかを知ることができるかどうかという疑問が残る。動物は、悲しみなど、人間に特有の感情を持つことができない。^[10]これらの検証基準に完全に適合するうつ病モデルはほとんどなく、現在使用されているほとんどのモデルは、既知の抗うつ薬の作用またはストレスに対する反応のいずれかに依存している。すべての患者がうつ病のあらゆる症状を呈するわけではないのと同様に、うつ病の「理想的な」動物モデルがうつ病に関連する行動の異常をすべて示す必要はない。

研究では、実験動物にうつ病のような症状を誘発するために、いくつかの標準化された方法が使用されています。最も一般的に使用されるモデルの種類は、ストレスに基づいています。

特定の種類の人間のうつ病は、ストレスの多い人生上の出来事や、こうしたストレス要因を経験する脆弱な個人によって引き起こされます。その結果、うつ病の動物モデルの大部分は、さまざまな種類の急性または慢性のストレス要因への曝露に基づいています。

• 学習性無力感: ^{[11] [12] [13] [14] [15]}学習性無力感モデル (LH) は、十分に検証された動物モデルの 1 つであり、最もよく再現されています。その根拠は、制御不能でストレスの多い人生の出来事にさらされると、人々は制御を失っているように感じ、これがうつ病のような行動につながることがあるというものです。このモデルは、動物も繰り返し避けられず制御できないショックを受けた場合に、逃避、認知、報酬行動に欠陥が生じるという観察に基づいています。LH は、シャトル ボックスでの尾部ショックまたは足部ショックの治療により、1 日または数日間にわたる繰り返しの回避不可能なストレスで誘発されます。無力行動は、レバーを押すかドアを通過するまでの待ち時間などの能動逃避テストのパフォーマンスを分析することで評価されます。
  LH の利点は、認知的結果と他の行動的結果が相関しているように見えるため、人間のうつ病の症状を理解するのに役立つことです。このモデルは、うつ病の標的遺伝子がうつ病のような状態を発症する脆弱性に影響を与える可能性のあるさまざまな突然変異を持つマウスの逃避パフォーマンスを測定するためにも一般的に使用できます。これらの優れた顔面妥当性と予測妥当性により、LH はうつ病の病態生理学を調査するための興味深いモデルになります。LH の最大の欠点は、行動表現型を誘発するために非常に強いストレス要因が必要であり、倫理的問題を引き起こすことです。また、ほとんどの症状は、制御不能なショックの停止後、十分な期間持続しません。
• 慢性軽度ストレス: ^{[16] [17] [18] [19]}慢性軽度ストレス (CMS) モデルは、おそらく最も妥当なうつ病の動物モデルです。ストレスに反応して時間の経過とともに徐々に進行する慢性うつ病のような状態をモデル化することを目的としており、より自然な誘導が可能です。CMS では、動物を少なくとも 2 週間にわたって一連の軽度で予測不可能なストレス (食事と水の制限期間、わずかな温度低下、ケージメイトの変更、および他の同様の個々に無害な操作) にさらします。このモデルは、行動、神経化学、神経免疫、および神経内分泌変数の長期的な変化をもたらすことが報告されています。これは、頭蓋内自己刺激の減少を含む報酬機能に似ており、急性ではなく慢性の抗うつ薬治療によって回復する快楽消失を反映しています。この CMS モデルは、潜在的な抗うつ薬化合物のスクリーニングとテスト、および新しい治療戦略の開発に使用できます。^[20]
  このモデルの利点は、予測妥当性が高いこと (行動の変化は、さまざまな抗うつ薬による長期治療によって回復する)、表面妥当性があること(うつ病の実証可能な症状のほとんどが再現されている)、構成妥当性があること(CMS は報酬に対する反応の全般的な低下を引き起こす) です。ただし、CMS 実験の実施には、労働集約的で、場所を要し、長期間にわたるという共通の実際的な困難があります。手順を確立するのが難しい場合があり、データを複製することはほとんど不可能です。
• 社会的敗北ストレス: ^{[21] [22] [23] [24]} 社会的敗北ストレス (SDS) は、事実上すべての高等動物種の生活において慢性的かつ再発性の要因です。社会的敗北を経験した人間は、うつ病、孤独、不安、社会的引きこもり、自尊心の喪失の症状が増加します。精神病理学的変化につながる人間のストレス刺激の大部分は社会的な性質のものであるため、SDS モデルはうつ病の特定のエンドフェノタイプの研究に役立つ可能性があるため、ますます注目を集めています。ストレス期間中、オスのげっ歯類は侵入者として毎日他のオスの異なる領域に導入されます。これにより、住民に調査され、攻撃され、打ち負かされます。社会的交流の減少や興味の欠如など、SDS によって引き起こされる被験者の結果としての行動の変化は、人間のうつ病の一部に似ています。行動療法と抗うつ薬は、SDS モデルでのこれらの変化を逆転させることができます。
  CMS と同様に、SDS は優れた予測妥当性 (さまざまな抗うつ薬による慢性治療により行動の変化が逆転する)、表面妥当性 (うつ病の多くの症状が再現されている)、および構成妥当性 (報酬に対する反応の全般的な低下を引き起こす) を備えています。SDS は、抗うつ薬の慢性投与のみが社会的嫌悪を逆転させることができるが、急性投与ではそれができないという別の妥当性も示しています。SDS モデルの欠点の 1 つは、期間が長いことです。SDS モデルを人間のうつ病の研究に適用するには、その期間が少なくとも 20 日間続く必要があります。そうしないと、不安症状のみが誘発される可能性があります。メスのげっ歯類は居住者と侵入者の対決で互いに戦わないため、このモデルにはオスのげっ歯類のみを使用できます。

幼少期のトラウマ的な出来事などの早期の有害な経験は、その後の人生でストレスの影響に対する感受性を高め、うつ病に対する脆弱性に影響を与えます。^{[25]適切な動物モデルは、ストレス}反応と障害に対する脆弱性の個人差の環境要因と発達要因の潜在的なメカニズムを理解するための基礎を提供することができます。幼少期のストレスのモデルには、出生前ストレス、出生後早期の取り扱い、母親との分離が含まれます。これらすべての治療法は、成人期まで続く重大な効果を生み出すことが実証されています。

• 母性剥奪：^[26]母性剥奪モデルは、最も広く使用されている幼少期のストレスモデルです。このモデルは、生後2週間、子犬が1日1～24時間母親から引き離される幼少期の剥奪における母親の分離を操作します。母親からの分離は、不安やうつ病のような行動の増加、および成体でのHPA反応の増加につながります。

• 嗅球切除術：^{[27]げっ歯類の}嗅球を除去すると、大脳辺縁系-視床下部系の混乱が起こり、行動、神経化学、神経内分泌、神経免疫の変化が起こります。これらの多くはうつ病患者に見られる変化に似ています。動物の嗅球切除術が実際に人間のうつ病とどのように関係しているかはまだ明らかではありませんが、慢性的な感覚遮断によって引き起こされる慢性的なストレス要因の強度が高いことが原因である可能性があります。このモデルは、臨床研究で報告されている抗うつ薬の作用の緩やかな発現を模倣しているため、高い予測妥当性を示しています。慢性的な抗うつ薬治療には反応しますが、亜慢性的な抗うつ薬治療には反応せず、他の薬剤にも反応しません。
• 精神刺激薬の離脱症状（アンフェタミン、コカイン）：^[28]ヒトでは、慢性的な精神刺激薬の離脱症状は、うつ病と非常によく似た行動的、生理学的症状を引き起こす。そのため、げっ歯類における薬物離脱の行動への影響を調べることで、根底にある神経生物学的メカニズムについての洞察が得られ、抗うつ薬に感受性のあるうつ病の動物モデルの開発に役立つ可能性がある。アンフェタミンやコカインなどの薬物を離脱した後、げっ歯類は快楽消失などヒトのうつ病のいくつかの側面と非常によく似た行動の変化や、抗うつ薬による治療後に見られる行動とは逆の行動を示す。
• 遺伝子組み換えマウス：^{[29] [30] [31]}うつ病モデルとして考えられる変異体系統は、α2Aアドレナリン受容体ノックアウトマウス、グルココルチコイド受容体ヘテロ接合性マウス、cAMP応答配列結合タンパク質過剰発現マウスなど、ごくわずかである。
• 順方向遺伝学：^[32] 順方向遺伝学は、表現型に関する遺伝的知識がなくても、関連する遺伝子を同定することを可能にする。ENUのような大規模なランダム突然変異誘発スクリーニングの結果、うつ病や抗うつ薬のような行動を示す変異体が多数得られた。

動物のうつ病様症状の程度は、いくつかのテストを使用して評価されます。テストは、動物の逃れられないストレス（逃避を試みないことは絶望/無力感と見なされる）および報酬（反応がない場合は無快感症を示す）に対する反応の尺度を提供し、または動物の不安の程度を測定します。

• 強制水泳試験： ^[33]強制水泳試験（FST）は、動物が水で満たされた脱出不可能な円筒の中で動かない姿勢をとるという観察に基づいています。この試験では、動かないことは受動的なストレス対処戦略またはうつ病のような行動（行動的絶望）として解釈されます。抗うつ薬を投与した後、動物は対照生理食塩水治療を受けた動物よりも長い期間、逃避指向行動を積極的に実行します。FSTはうつ病研究で最も広く使用されているツールであり、より具体的には急性抗うつ薬のスクリーニングとして使用されています。
  FST の利点は、低コストで、迅速で信頼性の高いツールであることです。また、取り扱いが簡単で、強力な予測妥当性を備えた潜在的な抗うつ作用のテストにおいて、複数の研究室で信頼性が実証されており、多数の薬剤を迅速にスクリーニングできます。FST の主な欠点は、表面妥当性と構成妥当性が低いことです。このテストは急性治療にのみ敏感であり、非モノアミン抗うつ薬に対する妥当性は不明です。

• 尾懸垂試験： ^[34] TSTは尾懸垂試験とも呼ばれ、FSTと共通の理論的根拠と行動測定法を共有しています。TSTでは、マウスを粘着テープで水平バーに数分間吊り下げ、不動時間を記録します。通常、吊り下げられたげっ歯類はすぐに逃避行動のような行動を取り、その後不動姿勢をとります。抗うつ薬を試験前に投与すると、被験者は生理食塩水投与後よりも長い時間逃避行動をとり、不動時間の短縮が見られます。
  TST の主な利点は、シンプルで安価なことです。TST の主な欠点は、マウスに限定されることです。FST と同様に、TST は急性治療にのみ反応し、非モノアミン抗うつ薬に対する有効性は不明です。

• ショ糖嗜好性：^[35] げっ歯類は甘い食べ物や溶液に興味を持って生まれます。ショ糖嗜好性試験で甘い溶液に対する嗜好性が低下すると無快感症となります。この低下は慢性抗うつ薬で治療することで回復します。この試験は対象げっ歯類の感情状態と動機を測定することができますが、うつ病関連行動を測定するためのショ糖嗜好性試験の面的妥当性と構成妥当性は低いようです。^[36]
• 頭蓋内自己刺激: ^[35] 頭蓋内自己刺激 (ICSS) は、げっ歯類において薬物が脳報酬系の機能にどのように影響するかを理解するために利用することができる。このパラダイムでは、動物はホイールを回して、自身の脳に埋め込まれた電極を介して電流を受け取り、視床下部刺激に報酬を与えるように訓練される。ICSS はショ糖嗜好と共通の理論的根拠を共有している。自己刺激報酬認知に対する嗜好の低下は、興味の喪失、疲労、およびエネルギーの喪失を表す。これは通常、うつ病エピソード中に起こるが、この低下は抗うつ薬による治療によって回復させることができる。ショ糖嗜好テストと同様に、ICSS は被験げっ歯類の感情状態と動機を測定できるが、この場合も、うつ病モデルとして機能するためにはさらなる検証が必要である。

• 新奇性誘発性食欲不振：^{[37]げっ歯類の不安症状の1つである} 食欲不振は、新奇性に対する摂食量の減少と定義され、新奇な食物、新奇な試験環境、新奇な食物容器など、環境の様々な新奇な特徴によって引き起こされる可能性がある。新奇性誘発性食欲不振（NIH）は、新しく馴染みのない環境での食物の摂取潜時と摂取量を測定する最近開発された検査である。この検査はむしろ抗うつ薬の抗不安作用を反映しており、この反応は抗うつ薬の慢性的な治療後にのみ見られる。

• オープンフィールド： ^[38]げっ歯類は明るく照らされた場所を避ける傾向があり、この回避は不安の症状と解釈されます。オープンフィールドは明るい囲いであり、試験中はげっ歯類はこのアリーナに配置され、明るい環境と相互作用することを余儀なくされます。実験対象の動きは距離と経路で記録されます。
• 高架式プラス迷路：^[38]高架式プラス迷路テストでは、げっ歯類を迷路の4つのアーム（2つは開いたアーム、2つは閉じたアーム）の交差点に配置し、開いたアームに面させます。各アームへの進入回数と滞在時間を記録し、1回の5分間のテストセッションで有効な結果が得られます。アーム開放時間の増加は、げっ歯類の抗不安行動の指標です。

• 暗/明箱: ^[38]暗/明箱テストも、げっ歯類が明るく照らされた場所を本能的に嫌う性質と、動物の自発的な探索行動に基づいています。動物がなじみのない環境や目新しい物体にさらされると、自然な葛藤状況が発生します。葛藤は、探索する傾向と、なじみのない物を避ける最初の傾向の間で生じます。探索活動は、新しい状況でのこれらの傾向の組み合わせた結果を反映しています。暗/明箱のテスト装置は、暗いコンパートメントと明るいコンパートメントで構成されています。2つのコンパートメントを持つボックスの白い部分での薬物誘発性の行動の増加は、抗不安作用の指標として示唆されています。
• オープンフィールドテスト、高架式十字迷路テスト、および暗/明ボックステストは、うつ病に伴うエンドフェノタイプとして不安関連行動を測定することで、抗うつ薬のスクリーニングとして機能します。一部の抗うつ薬は、抗不安薬と同様に、これらのテストで行動を減少させることが知られています。ただし、一部の抗うつ薬に対する反応は検出できませんでした。これらのテストにはそれぞれ独自の問題があり、これらのテストで不安関連回避の減少と新奇性追求の増加を区別することは困難です。

この研究モデルの利点は、抗うつ薬が開発されることです。抗うつ薬は有用ですが、現在の抗うつ薬の効果は大幅に遅れることが多く、治療開始後3～6週間ほどで改善が始まります。抗うつ薬のスクリーニング検査では、遺伝的、薬理学的、または環境的操作の効果を評価するために設計されたエンドポイントの行動的または生理学的測定のみを提供します。これは、人間の病理の側面を再現する生物または生物の特定の状態として定義できるモデルとは異なります。三環系抗うつ薬（TCA）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、セロトニン再取り込み阻害薬（SRI）など、多くの抗うつ薬が臨床的に成功しているにもかかわらず、多くの人の症状は薬物療法だけでは十分に緩和されず、他の治療法が推奨される場合があります。^{[39] [40]}抗うつ薬とうつ病の研究は進行中です。今では知識が大幅に増え、苦しんでいる人は助けを求めるときに必要なツールを利用できます。動物実験は専門家がこの知識を得るための効果的な方法であり、医療分野だけでなくそれ以外の分野でもプラスの影響を与え続けています。

• 動物実験
• 動物実験委員会
• 絶望の穴、臨床的うつ病の動物モデルに使用される装置
• 条件回避反応テスト § その他の薬物効果のテスト