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メッセンジャーリボ核酸（mRNA ）は、遺伝子の遺伝配列に対応する一本鎖RNA分子であり、タンパク質合成の過程でリボソームによって読み取られる。[ 1 ] [ 2 ]
mRNAは転写の過程で生成され、その過程で酵素（RNAポリメラーゼ）が遺伝子を一次転写mRNA（pre-mRNAとも呼ばれる）に変換します。[ 3 ] [ 4 ]このpre-mRNAには通常、最終的なアミノ酸配列をコードしない領域であるイントロンが含まれています。これらはRNAスプライシングの過程で除去され、タンパク質をコードする領域であるエクソンだけが残ります。 [ 5 ] [ 6 ]このエクソン配列が成熟mRNAを構成します。成熟mRNAはリボソームによって読み取られ、リボソームは転移RNA （tRNA）によって運ばれるアミノ酸を利用してタンパク質を生成します。このプロセスは翻訳として知られています。[ 1 ]これらのプロセスはすべて、生物システムにおける遺伝情報の流れを説明する分子生物学のセントラルドグマの一部を形成します。[ 7 ]
DNAと同様に、mRNAの遺伝情報はヌクレオチドの配列に含まれており、ヌクレオチドはそれぞれ3つのリボヌクレオチドからなるコドンに配列されています。各コドンは特定のアミノ酸をコードしますが、タンパク質合成を終了させる終止コドンは例外です。[ 1 ]コドンをアミノ酸に翻訳するには、他に2種類のRNAが必要です。1つはコドンを認識して対応するアミノ酸を提供するトランスファーRNA、もう1つはリボソームのタンパク質製造機構の中心となるリボソームRNA （rRNA）です。 [ 1 ]
mRNAの概念は、 1960年にシドニー・ブレナーとフランシス・クリックがフランソワ・ジャコブとの会話の中で初めて考案した。[ 8 ] 1961年5月、メッセンジャーRNAは、ブレナー、ジャコブ、メセルソンによる論文と、グロスと同僚（ワトソンを含む）による論文の2つの連続したNature誌の論文で実験的に特徴づけられた。[ 9 ] [ 10 ]論文発表の準備のためにデータを分析している際に、ジャコブとジャック・モノが「メッセンジャーRNA」という用語を作り出した。[ 11 ]
mRNA分子の短い存在は転写から始まり、最終的には分解で終わります。mRNA分子は、その寿命の間、翻訳前に処理、編集、輸送されることもあります。[ 5 ] [ 6 ]真核生物のmRNA分子は多くの場合、広範な処理と輸送を必要としますが、原核生物のmRNA分子は必要としません。[ 5 ] [ 12 ]真核生物のmRNA分子とそれを囲むタンパク質はまとめてメッセンジャーRNPと呼ばれます。[ 13 ]
転写とは、DNAに保存されている遺伝情報がRNAポリメラーゼという酵素によってRNAにコピーされる過程である。[ 3 ]転写中、RNAポリメラーゼはDNA上のプロモーター配列に結合し、DNAテンプレートから相補的なRNA鎖（mRNA）を合成する。[ 4 ] [ 3 ]
このプロセスは原核生物と真核生物で異なります。原核生物では、転写は細胞質で行われます。[ 4 ]原核生物は膜で囲まれた核を持たないため、転写が進行中でもリボソームが新生mRNA鎖に結合して翻訳を開始できます。[ 12 ]
真核生物では、転写は細胞核内で起こります。[ 6 ]転写の最初の産物は機能的なmRNAではなく、前駆体mRNAまたはpre-mRNAと呼ばれます。[ 5 ]このpre-mRNAは、成熟mRNAになるために、広範な処理（5'キャッピング、非コードイントロンを除去するためのスプライシング、3'ポリアデニル化など）を受ける必要があります。[ 5 ] [ 6 ]処理が完了すると、成熟mRNAは翻訳のために核から細胞質に輸送されます。[ 6 ]
DNAにはチミン（T）が含まれているのに対し、RNAにはウラシル（U）が含まれています。[ 14 ]転写の過程で、RNAポリメラーゼという酵素は、DNAテンプレート鎖上のアデニン塩基の反対側にウラシルを組み込みます。そのため、結果として生じるRNA転写産物には、コードDNA鎖にチミンが含まれている位置にウラシルが含まれます。[ 14 ] [ 3 ]
構造的に、ウラシル-アデニン（U-A）塩基対はチミン-アデニン（T-A）塩基対とよく似ているため、配列によって運ばれる遺伝情報が忠実に保存されることが保証されます。[ 3 ]
DNAにチミンが存在する理由としてよく挙げられるのは、ゲノム維持の必要性である。シトシンは自然に脱アミノ化してウラシルを形成するため、DNA修復システムはウラシルを損傷の一種として認識する。チミンを標準塩基として利用することで、細胞は正常な塩基とエラーを区別することができ、それによってウラシルを修復のための特異的なシグナルとして維持することができる。[ 15 ]
mRNA の処理は、真核生物、細菌、古細菌の間で大きく異なります。[ 5 ] [ 3 ]非真核生物の mRNA は、基本的に転写時に成熟しており、まれな場合を除いて処理を必要としません。[ 16 ]しかし、真核生物の pre-mRNA は、細胞質への輸送とリボソームによる翻訳の前に、いくつかの処理ステップを必要とします。
真核生物のpre-mRNAから成熟mRNAへと至る広範な処理はRNAスプライシングであり、イントロンまたはアウトロン（非コード領域）が除去され、エクソン（コード領域）が結合されるメカニズムである。 [ 17 ] [ 18 ]
5 'キャップ（RNAキャップ、RNA 7-メチルグアノシンキャップ、またはRNA m 7 Gキャップとも呼ばれる）は、転写開始直後に真核生物メッセンジャーRNAの「フロント」または5'末端に付加された修飾グアニンヌクレオチドである。5'キャップは、5'-5'-三リン酸結合を介して最初に転写されたヌクレオチドに連結された末端7-メチルグアノシン残基から構成される。その存在は、リボソームによる認識とRNaseからの保護に不可欠である。[ 19 ]
キャップ付加は転写と連動しており、転写と同時に起こるため、それぞれが互いに影響し合います。転写開始直後、合成中のmRNAの5'末端は、RNAポリメラーゼと結合したキャップ合成複合体によって結合されます。この酵素複合体は、mRNAのキャッピングに必要な化学反応を触媒します。合成は多段階の生化学反応として進行します。[ 20 ]
場合によっては、mRNA分子が編集され、転写産物のヌクレオチド組成が変化する。ヒトにおける顕著な例としては、アポリポタンパク質B mRNAが挙げられる。特定の組織では、この転写産物のRNA編集により早期終止コドンが生成され、より短いタンパク質変異体が生成される。もう1つのよく研究されているメカニズムは、A-to-I（アデノシン-イノシン）編集である。この反応はADAR酵素（RNAに作用するアデノシンデアミナーゼ）によって触媒され、通常は二本鎖RNA領域内で起こる。A-to-I編集は、コード配列と非翻訳領域の両方で起こり得る。これらの修飾を通じて、このプロセスはタンパク質の再コーディング、RNA構造、および遺伝子制御に影響を与える可能性がある。[ 21 ]
ポリアデニル化は、ポリアデニル基がメッセンジャーRNA分子に共有結合することである。真核生物では、ほとんどのメッセンジャーRNA（mRNA）分子は3'末端でポリアデニル化されているが、最近の研究では、ウリジンの短い配列（オリゴウリジル化）も一般的であることが示されている。[ 22 ]ポリ(A)テールとそれに結合したタンパク質は、mRNAをエキソヌクレアーゼによる分解から保護するのに役立つ。ポリアデニル化は、転写終結、mRNAの核からの輸送、および翻訳にも重要である。[ 5 ] [ 6 ]原核生物でもmRNAはポリアデニル化されることがあり、その場合、ポリ(A)テールはエキソヌクレアーゼによる分解を阻害するのではなく、促進する働きをする。[ 23 ]
ポリアデニル化は、DNAからRNAへの転写中および/または直後に起こります。[ 5 ]転写が終了すると、mRNA鎖はRNAポリメラーゼと結合したエンドヌクレアーゼ複合体の作用によって切断されます。mRNAが切断されると、切断部位の遊離3'末端に約200～250個のアデノシン残基が追加されます。この反応はポリアデニル酸ポリメラーゼによって触媒されます。[ 5 ] [ 3 ]選択的スプライシングと同様に、mRNAのポリアデニル化バリアントは複数存在する可能性があります。
ポリアデニル化部位の変異が発生する可能性がある。遺伝子の一次RNA転写産物はポリ(A)付加部位で切断され、約150～250個のアデノシンがRNAの3'末端にポリ(A)テールとして付加される。[ 24 ]この部位が変化すると、切断とポリアデニル化が下流のポリ(A)部位に移動し、異常に長く不安定なmRNAが生成される可能性がある。[ 25 ]
真核生物と原核生物のもう 1 つの違いは、mRNA の輸送です。真核生物の転写と翻訳は区画化されているため、真核生物の mRNA は核から細胞質へ輸送される必要があり、このプロセスはさまざまなシグナル伝達経路によって制御される可能性があります。[ 26 ]成熟した mRNA は、処理された修飾によって認識され、キャップ結合タンパク質 CBP20 および CBP80 [ 27 ] 、ならびに転写/輸出複合体 (TREX) [ 28 ] [ 29 ]に結合することによって核膜孔を通って輸出されます。真核生物では、複数の mRNA 輸出経路が特定されています。[ 30 ]
空間的に複雑な細胞では、一部のmRNAは特定の細胞内目的地に輸送されます。成熟したニューロンでは、特定のmRNAは細胞体から樹状突起に輸送されます。mRNA翻訳の1つの場所は、シナプスの下に選択的に局在するポリリボソームです。[ 31 ] Arc/Arg3.1のmRNAはシナプス活動によって誘導され、NMDA受容体によって生成されるシグナルに基づいて、活動中のシナプスの近くに選択的に局在します。[ 32 ]他のmRNAも、 β-アクチンmRNAなどの外部刺激に応じて樹状突起に移動します。[ 33 ]核からの輸出のために、アクチンmRNAはZBP1 [ 34 ]と結合し、その後40Sサブユニットと結合します。複合体はモータータンパク質によって結合され、細胞骨格に沿って標的場所（神経突起伸長）に輸送されます。最終的に、ZBP1はSrcによってリン酸化され、翻訳が開始される。[ 35 ]発達中のニューロンでは、mRNAは成長中の軸索、特に成長円錐にも輸送される。多くのmRNAは、特定の場所への輸送を標的とするいわゆる「郵便番号」でマークされている。[ 36 ] [ 37 ] mRNAは、トンネル状ナノチューブと呼ばれる構造を介して哺乳類細胞間を移動することもできる。[ 38 ] [ 39 ]
原核生物のmRNAは処理や輸送を必要としないため、リボソームによる翻訳は転写終了後すぐに開始できる。したがって、原核生物の翻訳は転写と連動しており、転写と同時に起こると言える。[ 40 ]
真核細胞では、翻訳のプロセスはDNAのヌクレオチド配列に保存されている情報から始まります。これはまずmRNAに変換され、次にトランスファーRNA（tRNA）が遺伝暗号のどの3ヌクレオチドコドンがどのアミノ酸に対応するかを指定します。[ 41 ]
処理されて細胞質に輸送された真核生物のmRNA（すなわち成熟mRNA）は、リボソームによって翻訳される。翻訳は、細胞質に遊離したリボソームで行われる場合もあれば、シグナル認識粒子によって小胞体に標的化されたリボソームで行われる場合もある。したがって、原核生物とは異なり、真核生物の翻訳は転写と直接的に連動していない。翻訳効率とタンパク質のターンオーバーは転写レベルとは独立して制御されるため、mRNA量が減少してもタンパク質量が増加する場合がある。これは、乳がんにおけるEEF1A1のmRNAおよびタンパク質レベルで報告されている。[ 42 ] [ 43 ]
コーディング領域はコドンで構成され、リボソームによって解読され、タンパク質に翻訳されます。真核生物では通常 1 つのコドンに、原核生物では通常 複数のコドンに翻訳されます。コーディング領域は開始コドンで始まり、終止コドンで終わります。一般的に、開始コドンは AUG トリプレットで、終止コドンは UAG ("アンバー")、UAA ("オーカー")、または UGA ("オパール") です。[ 1 ]コーディング領域は内部の塩基対によって安定化される傾向があり、これにより分解が阻害されます。[ 44 ] [ 45 ]コーディング領域の一部は、タンパク質をコードするだけでなく、プレ mRNAにおいてエクソンスプライシングエンハンサーまたはエクソンスプライシングサイレンサーとして調節配列として機能することもあります。
非翻訳領域（UTR）は、mRNAの開始コドンの前と終止コドンの後の翻訳されない部分であり、それぞれ5'非翻訳領域（5' UTR）と3'非翻訳領域（3' UTR）と呼ばれます。[ 46 ]これらの領域はコード領域とともに転写されるため、成熟mRNAに存在するエクソンです。 [ 5 ]非翻訳領域には、mRNAの安定性、mRNAの局在、翻訳効率など、遺伝子発現におけるいくつかの役割が帰属されています。UTRがこれらの機能を果たす能力はUTRの配列に依存し、mRNAによって異なる場合があります。[ 46 ] 3' UTRの遺伝子変異は、RNA構造とタンパク質翻訳の変化により、疾患感受性にも関与していると考えられています。[ 47 ]
mRNAの安定性は、リボヌクレアーゼと呼ばれるRNA分解酵素やRNA分解を促進または阻害する補助タンパク質に対する親和性の違いにより、5'UTRおよび/または3'UTRによって制御される可能性がある。 [ 46 ] （ Cリッチ安定性エレメントも参照。）
翻訳効率、場合によっては翻訳の完全な阻害も、UTRによって制御されることがある。[ 46 ] 3'または5'UTRに結合するタンパク質は、リボソームのmRNAへの結合能力に影響を与えることで翻訳に影響を与える可能性がある。[ 46 ] 3'UTRに結合するマイクロRNAも、翻訳効率またはmRNAの安定性に影響を与える可能性がある。[ 48 ] [ 49 ]
mRNAの細胞質局在は3'UTRの機能であると考えられている。[ 46 ]細胞の特定の領域で必要とされるタンパク質は、その領域で翻訳されることもある。そのような場合、3'UTRには転写産物を翻訳のためにその領域に局在させる配列が含まれている可能性がある。[ 33 ]
翻訳されない領域に含まれる要素の中には、RNAに転写される際に特徴的な二次構造を形成するものがある。これらの構造的なmRNA要素は、mRNAの調節に関与している。[ 46 ] SECIS要素など、タンパク質が結合する標的となるものもある。[ 50 ] mRNA要素の一種であるリボスイッチは、小さな分子に直接結合し、折り畳み構造を変化させて転写や翻訳のレベルを変化させる。このような場合、mRNAは自己調節を行う。[ 51 ]
3'ポリ(A)テールは、pre-mRNAの3'末端に付加される長いアデニンヌクレオチド配列（多くの場合数百個）です。このテールは核からの輸送と翻訳を促進し、mRNAを分解から保護します。[ 5 ] [ 6 ]
mRNA分子は、単一のタンパク質鎖（ポリペプチド）のみを翻訳するための遺伝情報を含んでいる場合、モノシストロン性であると言われます。これは、ほとんどの真核生物のmRNAの場合に当てはまります。 [ 52 ] [ 53 ]一方、ポリシストロン性mRNAは、それぞれがポリペプチドに翻訳される複数のオープンリーディングフレーム（ORF）を持っています。これらのポリペプチドは通常、関連する機能（多くの場合、最終的な複合タンパク質を構成するサブユニット）を持ち、そのコード配列は、プロモーターとオペレーターを含む調節領域にグループ化され、一緒に調節されます。細菌と古細菌で見られるmRNAのほとんどはポリシストロン性であり、[ 52 ]ヒトのミトコンドリアゲノムも同様です。[ 54 ]ジシストロン性またはバイシストロン性mRNAは、2つのタンパク質のみをコードします。
真核生物では、mRNA分子はeIF4Eとポリ(A)結合タンパク質の相互作用により環状構造を形成し、これら2つは両方ともeIF4Gに結合してmRNA-タンパク質-mRNAブリッジを形成する。[ 55 ]環状化はmRNA上でのリボソームの循環を促進し、効率的な翻訳につながると考えられており、また、完全なmRNAのみが翻訳されることを保証する機能も持つ可能性がある（部分的に分解されたmRNAは、特徴的にm7GキャップやポリAテールを持たない）。[ 56 ]
環状化の他のメカニズムも存在し、特にウイルスにおいて顕著である。いくつかのRNAウイルスでは、5'末端と3'末端間の長距離RNA相互作用および/またはタンパク質を介した架橋が翻訳とゲノム複製を促進する可能性がある。[ 57 ]
RNAウイルスゲノム（その+鎖はmRNAとして翻訳される）も一般的に環状化される。[ 58 ]
同じ細胞内の異なるmRNAは、それぞれ異なる寿命（安定性）を持つ。細菌細胞では、個々のmRNAは数秒から1時間以上生存することができる。しかし、寿命の平均は1分から3分であり、細菌mRNAは真核生物mRNAよりもはるかに不安定である。[ 59 ]哺乳類細胞では、mRNAの寿命は数分から数日に及ぶ。[ 60 ] mRNAの安定性が高いほど、そのmRNAからより多くのタンパク質が生成される可能性がある。[ 1 ] mRNAの寿命が限られていることで、細胞は変化するニーズに応じてタンパク質合成を迅速に変更することができる。[ 1 ] mRNAの分解につながるメカニズムは数多くあり、その一部は以下に説明する。
一般的に、原核生物ではmRNAの寿命は真核生物よりもはるかに短い。原核生物はエンドヌクレアーゼ、3'エキソヌクレアーゼ、5'エキソヌクレアーゼを含むリボヌクレアーゼの組み合わせを使用してメッセージを分解する。[ 5 ]場合によっては、数十から数百ヌクレオチド長の小さなRNA分子（sRNA）が相補配列と塩基対を形成し、RNase IIIによるリボヌクレアーゼ切断を促進することによって、特定のmRNAの分解を刺激することができる。[ 5 ]最近、細菌も5'末端に三リン酸からなる一種の5'キャップを持っていることが示された。[ 61 ] 2つのリン酸を除去すると5'モノリン酸が残り、5'から3'に分解するエキソヌクレアーゼRNase Jによってメッセージが破壊される。
真核細胞内では、翻訳とmRNA分解のプロセスがバランスを保っている。活発に翻訳されているメッセージは、通常、キャップ結合因子、翻訳開始因子、および脱アデニル化と脱キャップ化に拮抗し、mRNA末端を分解機構から保護するのに役立つポリ(A)結合タンパク質と関連している。[ 5 ]翻訳と分解のバランスは、 Pボディとして知られる細胞質構造のサイズと量に反映されている。[ 62 ] mRNAのポリ(A)テールは、 RNA上のシス調節配列とトランス作用RNA結合タンパク質の組み合わせによって特定のメッセンジャーRNAに標的化される特殊なエキソヌクレアーゼによって短縮される。[ 5 ]ポリ(A)テールの除去は、メッセージの環状構造を破壊し、キャップ結合複合体を不安定化させると考えられている。その後、メッセージはエキソソーム複合体または脱キャップ複合体のいずれかによって分解される。[ 5 ]このようにして、翻訳的に不活性なメッセージは迅速に破壊される一方、活性なメッセージはそのまま残ります。翻訳が停止し、メッセージが分解複合体に渡されるメカニズムは詳細には理解されていません。[ 5 ] mRNAの分解の大部分は細胞質で起こると考えられていましたが、最近、核内で始まる新しいmRNA分解経路が記述されました。[ 63 ]
哺乳類のmRNAの一部にAUリッチ配列が存在すると、これらの配列に結合してポリ(A)テールの除去を促進する細胞タンパク質の作用により、これらの転写産物が不安定化する傾向がある。[ 64 ] [ 65 ]ポリ(A)テールの消失は、エクソソーム複合体[ 65 ]と脱キャップ複合体[ 66 ]の両方による攻撃を促進することでmRNAの分解を促進すると考えられている。AUリッチ配列によるmRNAの急速な分解は、腫瘍壊死因子(TNF)や顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)などの強力なサイトカインの過剰産生を防ぐための重要なメカニズムである。[ 67 ] AUリッチ配列は、c-Junやc-Fosなどの原癌遺伝子転写因子の生合成も制御する。[ 64 ]
真核生物のmRNAは、ナンセンス媒介分解（NMD）によって監視されており、mRNA中に早期終止コドン（ナンセンスコドン）が存在するかどうかがチェックされます。これらは、不完全なスプライシング、適応免疫系におけるV(D)J組換え、DNAの突然変異、転写エラー、リボソームによるリーキースキャニングによるフレームシフト、およびその他の原因によって発生する可能性があります。早期終止コドンの検出は、5'脱キャップ、3'ポリ(A)テールの除去、またはエンドヌクレアーゼ切断によるmRNA分解を引き起こします。[ 68 ]
多細胞動物では、Dicerによって処理された低分子干渉RNA（siRNA）は、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）と呼ばれる複合体に組み込まれます。この複合体には、siRNAが結合する完全に相補的なmRNAを切断するエンドヌクレアーゼが含まれています。結果として生じたmRNA断片は、その後エキソヌクレアーゼによって分解されます。siRNAは、細胞培養における遺伝子の機能を阻害するために研究室で一般的に使用されています。siRNAは、二本鎖RNAウイルスに対する防御として、自然免疫系の一部であると考えられています。[ 69 ]
マイクロRNA（miRNA）は、通常、多細胞生物のメッセンジャーRNAの配列と部分的に相補的な小さなRNAです。[ 70 ] [ 71 ] miRNAがメッセンジャーRNAに結合すると、そのメッセンジャーRNAの翻訳が抑制され、ポリ(A)テールの除去が促進され、それによってmRNAの分解が早まります。miRNAの作用機序は活発な研究の対象となっています。[ 72 ] [ 49 ]
メッセージが劣化する他の方法もあり、ノンストップ分解やPiwi相互作用RNA（piRNA）によるサイレンシングなどがある。[ 5 ] [ 73 ]
ヌクレオシド修飾メッセンジャーRNA配列を投与すると、細胞がタンパク質を生成し、それが直接的に病気を治療したり、ワクチンとして機能したりする可能性があります。より間接的には、そのタンパク質が内因性幹細胞を望ましい方法で分化させる可能性があります。[ 74 ] [ 75 ]
RNA療法の主な課題は、RNAを適切な細胞に送達することにある。[ 76 ]課題としては、裸のRNA配列は調製後に自然に分解されること、体内の免疫系が侵入者として攻撃する可能性があること、細胞膜を透過しないことなどが挙げられる。[ 75 ]細胞内に入ると、必要なリボソームが存在する細胞質内で作用するために、細胞の輸送機構を離れる必要がある。[ 74 ]
これらの課題を克服し、mRNAを治療法として初めて提案したのは、「広く適用可能なin vitroトランスフェクション技術の開発後」の1989年であった。[ 77 ] 1990年代には、個別化がんに対するmRNAワクチンが開発され、通常は未修飾のmRNAが使用された。[ 78 ] mRNAベースの治療法は、がんだけでなく、自己免疫疾患、代謝性疾患、呼吸器炎症性疾患の治療法としても研究され続けている。[ 79 ] CRISPRなどの遺伝子編集療法も、mRNAを使用して細胞に目的のCasタンパク質を作らせることで恩恵を受ける可能性がある。[ 76 ]
2010年代以降、RNAワクチンやその他のRNA治療薬は「新しいクラスの薬」と考えられてきました。[ 79 ]最初のmRNAベースのワクチンは、例えばファイザー・ビオンテックのCOVID-19ワクチンやモデルナによって、 COVID-19パンデミック中に限定的な承認を受け、世界中に展開されました。 [ 80 ] 2023年のノーベル生理学・医学賞は、COVID -19に対する効果的なmRNAワクチンの開発に対して、カタリン・カリコとドリュー・ワイスマンに授与されました。 [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ]治療薬としてRNAレベルを調節する新しいアプローチには、死亡率の高い神経発達疾患を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用が含まれます。[ 84 ]
1950年代初頭のいくつかの分子生物学研究では、RNAがタンパク質合成に役割を果たしていることが示唆されたが、具体的な役割は不明のままであった。[ 8 ]例えば、初期の報告の1つでは、アヤカ・ステファニー・ホッグとそのチームが、特に細菌E. coliにおける酵素β-ガラクトシダーゼの産生において、RNA合成がタンパク質合成に必要であることを示した。[ 85 ]アーサー・パーディーも1954年に同様のRNA蓄積を発見した。[ 86 ] 1953年、アルフレッド・ハーシー、ジューン・ディクソン、マーサ・チェイスは、バクテリオファージT2に感染したE. coliを研究し、細菌自身のDNAが減少し、感染細胞内でファージのDNAが蓄積すること（5-ヒドロキシメチルシトシンを含むDNAを含む）を報告した。[ 87 ]後から考えると、これはmRNAの概念につながる一連の観察の一部として議論されてきたが、当時はそう認識されていなかった。[ 8 ]
mRNA の概念は、1960 年 4 月 15 日にケンブリッジ大学キングス・カレッジで、フランソワ・ジャコブがアーサー・パーディー、ジャコブ自身、モノが行った最近の実験 (いわゆる PaJaMo 実験で、mRNA の存在を証明したわけではないが、その存在の可能性を示唆したもの) について話していた際に、シドニー・ブレナーとフランシス・クリックによって初めて考案された。クリックの励ましを受けて、ブレナーとジャコブはすぐにこの新しい仮説を検証することに着手し、カリフォルニア工科大学のマシュー・メセルソンに協力を求めた。1960 年の夏、ブレナー、ジャコブ、メセルソンは、カリフォルニア工科大学のメセルソンの研究室で、mRNA の存在を初めて証明する実験を行った。その年の秋、ジャコブとモノは「メッセンジャー RNA」という名前を考案し、その機能を説明する最初の理論的枠組みを開発した。[ 8 ]
1961年2月、ジェームズ・ワトソンは、ハーバード大学を拠点とする自身の研究グループが、ほぼ同じ方向性を示す一連の実験結果で彼らのすぐ後ろにいたことを明らかにした。ブレンナーらは、研究結果の発表を延期するというワトソンの要請に同意した。その結果、ブレンナーとワトソンの論文は1961年5月のネイチャー誌の同じ号に同時掲載され、同じ月にジェイコブとモノは、mRNAの理論的枠組みをジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー誌に発表した。[ 8 ]