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| エイリアス | TMEM97、MAC30、膜貫通タンパク質97、シグマ2受容体、シグマ2R | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：612912; MGI : 1916321;ホモロジーン: 6443;ジーンカード：TMEM97; OMA :TMEM97 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シグマ2受容体（σ2R ）は、神経疾患、神経変性疾患、神経眼科疾患、癌などの疾患への関与が注目されているシグマ受容体のサブタイプです。現在、その潜在的な診断および治療用途について調査が行われています。[ 5]
シグマ2受容体は1990年にシグマ1受容体とは別の薬理学的実体として同定されましたが、 [6]受容体をコードする遺伝子がTMEM97として同定されたのは2017年になってからでした。 [7] TMEM97はコレステロールトランスポーターNPC1を制御し、コレステロールの恒常性に関与することが示されました。[8] [9]シグマ2受容体は、小胞体に位置する4回膜貫通型タンパク質です。ホルモンシグナル伝達とカルシウムシグナル伝達の両方、ニューロンシグナル伝達、細胞増殖と細胞死、抗精神病薬の結合に役割を果たすことがわかっています。[10]
分類
シグマ2受容体は脂質ラフトに存在します。[11]シグマ2受容体は脳のいくつかの領域に存在し、小脳、運動皮質、海馬、黒質に高密度に存在します。[12]また、肺、肝臓、腎臓でも高発現しています。[10]
関数
シグマ2受容体はコレステロールの恒常性維持など、多くの正常機能に関与している。[13] [14] [15]
非神経シグナル伝達
テストステロン、プロゲステロン、コレステロールなど、多くのホルモンやステロイドの結合はシグマ2受容体で起こることがわかっていますが、[10]シグマ1受容体よりも親和性が低い場合もあります。[12]この結合によって引き起こされるシグナル伝達は、カルシウム二次メッセンジャー[16]とカルシウム依存性リン酸化[12]を介して、小胞体からのカルシウム放出後のスフィンゴ脂質[16]と関連して起こると考えられています。[17]既知の影響には、 mTOR経路のエフェクターの発現の減少、サイクリンD1とPARP-1の抑制などがあります。[17]
神経シグナル伝達
ニューロンにおけるシグマ2受容体とその関連リガンドによるシグナル伝達作用は、カルシウムチャネルとカリウムチャネルの調節による活動電位の発火の調節をもたらす。[16]また、シナプス小胞の放出とドーパミン、セロトニン、グルタミン酸の調節にも関与しており、[16]ニューロンのドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリンの活動の活性化と増加を伴っている。[12] [18]
細胞増殖
シグマ2受容体は、腫瘍細胞を含む増殖細胞で高度に発現しており、[19]それらの細胞の分化、形態、生存に役割を果たしていることがわかっています。[17] EGFR膜タンパク質と相互作用することにより、シグマ2受容体はPKCやRAFなどの下流のシグナルの調節に役割を果たします。PKCとRafキナーゼはどちらも転写と細胞増殖をアップレギュレーションします。[17]
リガンド
シグマ2受容体のリガンドは外因性で、エンドサイトーシスによって内部化され、アゴニストとしてもアンタゴニストとしても作用します。これらは通常、構造的に関連した4つのグループに分類できます。シグマ2受容体への結合がどのように起こるかは完全には解明されていません。[17]提案されているモデルには、一般的に1つの小さな疎水性ポケットと1つの大きな疎水性ポケット、静電的水素相互作用、およびあまり一般的ではないが3番目の疎水性ポケットが含まれます。
4つのグループの研究により、シグマ2受容体に結合するには、塩基性窒素と少なくとも1つの疎水性部分が必要であることが明らかになりました。さらに、シグマ2受容体に対する選択性を高める分子特性があり、これにはかさばる疎水性領域、窒素-カルボキシル相互作用、追加の塩基性窒素が含まれます。[17]
シグマ2受容体は1990年に発見されて以来、孤立受容体と考えられてきましたが、2021年に20S-ヒドロキシコレステロールが推定内因性リガンドとして同定されました。[20] [21]
もう一つのリガンドはLu 29-252です。
診断用途
シグマ2受容体は、乳がん、卵巣がん、肺がん、脳がん、膀胱がん、大腸がん、および黒色腫で高発現しています。[10] [19]この新規性により、シグマ2受容体はがん組織を特定するための貴重なバイオマーカーとなっています。さらに、研究では、シグマ2受容体は休眠腫瘍よりも悪性腫瘍で高発現していることが示されています。 [16]
外因性シグマ2受容体リガンドは、神経トレーサーに改変され、細胞とその接続をマッピングするために使用されます。これらのトレーサーは、シグマ2受容体に対する高い選択性と親和性、および高い親油性を備えているため、脳内での使用に最適です。[5]シグマ2受容体は腫瘍細胞で高度に発現しており、細胞増殖メカニズムの一部であるため、シグマ2を標的としたトレーサーを使用したPETスキャンにより、腫瘍が増殖しているかどうか、およびその成長率がどの程度であるかを明らかにすることができます。[5]
治療目的の使用
神経変性疾患および神経眼科疾患
シグマ2受容体は脳[22]と網膜細胞[23] [24]で発現しており、アルツハイマー病やパーキンソン病、レビー小体型認知症などのシヌクレイン病[25]、およびドライ型加齢黄斑変性（ドライAMD）などの加齢関連疾患に関与する重要な経路を制御しています。タンパク質輸送やオートファジーなど、シグマ2によって制御されるプロセスの正常な活動は、酸化ストレスやアミロイドβおよびαシヌクレイン オリゴマーの蓄積などの細胞ストレスによって損なわれます。[25]研究では、シグマ2モジュレーターが神経変性疾患で損なわれた生物学的プロセスを救済できることが裏付けられています。[26] [27]
実験的シグマ2受容体調節薬の試験管内研究では、アミロイドβオリゴマーのニューロンへの結合を阻害する能力と、結合したアミロイドβオリゴマーをニューロン受容体から置換する能力が実証されました。[28]さらに、シグマ2受容体調節薬を投与されたトランスジェニックマウスは、モリス水迷路課題において、溶媒を投与されたマウスよりも有意に優れた成績を示しました。[28]これらの研究を総合すると、シグマ2受容体調節は、中枢神経系および網膜の特定の神経変性疾患の治療に実行可能なアプローチである可能性があることが示唆されます。
神経精神医学
シグマ2受容体は、抗精神病薬[10] [18]や気分に関連するさまざまな神経伝達物質[16]との結合能力があるため、神経精神疾患や感情反応の調節に関連する治療の実行可能なターゲットです。[12]これは統合失調症の病態生理に関与していると考えられており、[29]シグマ2受容体は統合失調症患者で少ないことが示されている。[18]さらに、NMDA拮抗薬であるPCPは統合失調症を誘発する可能性がありますが、[29]シグマ2受容体の活性化はPCPの効果に拮抗することが示されており、抗精神病薬としての能力を示唆しています。[18]シグマ受容体は、脳の影響を受ける領域に高密度に存在するため、ジストニアの治療の潜在的なターゲットです。 [29]結合すると血流を増加させる抗虚血薬イフェンプロジルとエリプロジルもシグマ受容体への親和性を示している。 [29] マウスとラットの実験では、シグマ2受容体リガンドであるシラメシンが不安を軽減し、抗うつ作用を示した。 [18]一方、他の研究では、マウスとラットの脳において、抗うつ薬が選択的なシグマ受容体放射性リガンドを阻害することが示されている。 [12]
癌
シグマ2受容体は、膵臓がん、肺がん、乳がん、黒色腫、前立腺がん、および卵巣がんと関連付けられています。腫瘍細胞はシグマ2受容体を過剰発現することが示されており、多くのシグマ2受容体を介した細胞応答は腫瘍細胞でのみ起こるため、潜在的な癌治療が可能になります。[5]腫瘍細胞の応答は、リガンド結合を介して調整されます。シグマ受容体リガンドはアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、さまざまな細胞応答を生成します。アゴニストは腫瘍細胞の増殖を阻害し、カスパーゼ3の活性によって引き起こされると考えられているアポトーシスを誘導します。アンタゴニストは 腫瘍細胞の増殖を促進しますが、このメカニズムはあまり理解されていません。[17]シグマ受容体リガンドはナノ粒子やペプチドに結合して、他の組織を標的とすることなく腫瘍細胞に癌治療を届けています。[5]これらの方法の成功は、in vitro試験に限られています。さらに、シグマ2受容体を標的として腫瘍細胞を攻撃することで、抗がん剤療法の相乗効果が得られます。いくつかの研究では、特定のシグマ受容体阻害剤ががん細胞の化学療法に対する感受性を高めることが示されています。[10]シグマ2受容体に結合する他の種類の薬剤は、ドキソルビシン、アンチノミオシン、その他のがん細胞を殺す薬剤の細胞毒性を高めます。 [17]
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の sigma-2+receptor