PF-04455242

PF-04455242
臨床データ
その他の名前	PF-4455242; PF04455242; PF4455242
; 投与経路	口頭
薬物クラス	κ-オピオイド受容体拮抗薬
ATCコード	なし;
識別子
	IUPAC名 2-メチル-N-[[4-(2-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル)フェニル]メチル]プロパン-1-アミン;
CAS番号	1202647-54-8;
パブケム CID	44599828;
ケムスパイダー	26610764;
ユニ	型番;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID30152783;
化学および物理データ
式	C 21 H 28 N 2 O 2 S
モル質量	372.53 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CC(C)CNCC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N3CCCC3;
	インチ InChI=1S/C21H28N2O2S/c1-17(2)15-22-16-18-9-11-19(12-10-18)20-7-3-4- 8-21(20)26(24,25)23-13-5-6-14-23/h3-4,7-12,17,22H,5-6,13-16H2,1-2H3; キー:OWVIKBRKPCTDEP-UHFFFAOYSA-N;

PF-04455242は、双極性うつ病の治療薬としてファイザー社が開発中であったが、市販されなかった実験的な κオピオイド受容体（KOR）拮抗薬である。 ^[1]^[2]^[3]開発は初期の臨床試験で中止された。^[2]^[3]経口摂取する。^[1]

薬理学

この薬は選択的KOR拮抗薬であり、KORに対する親和性（Ki = 1～3 nM）はμ-オピオイド受容体（MOR）に対する親和性_（ Ki = 10～₆₄ nM ）の約10～20倍であり、 δ-オピオイド受容体（DOR）に対する親和性は無視できるほど小さい（Ki _> 4,000 nM）。^[2]^[3]これは、KORの「短時間作用型」または非不活性化拮抗薬です（JDTicのような不可逆的拮抗薬とは対照的です）。^{[4]ただし、当初はKOR}中性拮抗薬として特徴付けられていましたが、その後の研究では、2020年にPF-04455242は実際にはKORに対して中程度の有効性の部分拮抗薬（Imax ≈ 50%）にすぎない _ことが明らかになりました。^[5]いずれにせよ、この薬は動物においてKOR作動薬スピラドリンの鎮痛作用とプロラクチン上昇作用を逆転させ、抗うつ作用を予測する動物モデルで有効性を示し、ストレス誘発性のコカイン探索行動の回復を逆転させた。^[2]^[3]しかし、 PF-04455242は他のさまざまな弱いオフターゲット活性も示した。^[2]^[3]

臨床研究

PF-04455242は、2010年に開発中止される前に、双極性うつ病に対する第1相臨床試験に到達しました。 ^[1]^[3] 3か月間薬剤に曝露された動物で好ましくない毒性学的所見が示されたため、開発は中止されました。^[2]^[3]臨床試験の早い段階で毒性所見が判明したため中止されたJDTicとともに、PF-04455242は、精神疾患の潜在的な治療薬として開発された最初のKOR拮抗薬の1つでした。^[2] 2009年までに第1相試験が行われ^[1] 、 2010年までに科学文献で初めて説明されました。 ^[6]^[7]^[8]

参照

参考文献

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^ Jacobsen L、Banerjee A、Byon W、Huang Y、Carson RE、Tomasi G、他 (2010)。「高親和性選択的κオピオイド受容体拮抗薬PF-04455242のヒトにおける中枢受容体占有率と薬力学的作用」。神経科学学会抄録ビューアーおよび旅程プランナー。40 。
^ Verhoest PR、Basak AS、Parikh V、Hayward M、Kauffman GW、Paradis V、他 (2011 年 8 月)。「選択的小分子 κ オピオイド拮抗薬 (2-メチル-N-((2'-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル)メチル)プロパン-1-アミン、PF-4455242) の設計と発見」。Journal of Medicinal Chemistry。54 ( 16): 5868–5877。doi :10.1021/jm2006035。PMID 21744827 。
^ Grimwood S, Lu Y, Schmidt AW, Vanase-Frawley MA, Sawant-Basak A, Miller E, et al. (2011 年 11 月). 「κ-オピオイド受容体に選択的な高親和性拮抗薬である 2-メチル-N-((2'-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル)メチル)プロパン-1-アミン (PF-04455242) の薬理学的特性」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 339 (2): 555–566. doi :10.1124/jpet.111.185108. PMID 21821697.

外部リンク

PF-4455242 (PF-04455242) - AdisInsight

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