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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ n æ l ˈ t r ɛ k soʊ n / |
| 商号 | レビア、ビビトロール、デパデ、その他 |
| その他の名前 | EN-1639A; UM-792; ALKS-6428; N -シクロプロピルメチルノルオキシモルホン; N -シクロプロピルメチル-14-ヒドロキシジヒドロモルフィノン; 17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルフィナン-6-オン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a685041 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、筋肉内、皮下インプラント |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 5～60% [6] [7] |
| タンパク質結合 | 20% [6] [3] |
| 代謝 | 肝臓（非CYP450）[11] |
| 代謝物 | 6β-ナルトレキソール、その他[6] |
| 作用発現 | 30分[8] |
| 消失半減期 | 経口（レビア）：[3] • ナルトレキソン：4時間 • 6β-ナルトレキソール：13時間 経口（コントレイブ）：[4] • ナルトレキソン：5時間 IM（ビビトロール）：[5] • ナルトレキソン：5～10日 • 6β-ナルトレキソール：5～10日 |
| 作用持続時間 | >72時間[6] [9] [10] |
| 排泄 | 尿[3] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.036.939 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４ |
| モル質量 | 341.407 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 169 °C (336 °F) |
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| （確認する） | |
ナルトレキソンは、レビアなどのブランド名で販売されており、主にアルコール使用やオピオイド使用障害の管理に使用され、物質使用障害に関連する渇望や多幸感を軽減します。[8]また、他の依存症の治療にも効果があることがわかっており、適応外使用で使用できます。[12]オピオイド依存症の人は、解毒前にナルトレキソンを投与しないでください。[8]経口または筋肉への注射で摂取します。[8]効果は30分以内に現れますが、[8]オピオイドへの欲求が減少するまでには数週間かかる場合があります。[8]
副作用には、睡眠障害、不安、吐き気、頭痛などがある。[8]オピオイドをまだ服用している人では、オピオイド離脱症状が起こる可能性がある。[8]肝不全の人への使用は推奨されない。[8]妊娠中の使用が安全かどうかは不明である。[8] [13]ナルトレキソンはオピオイド拮抗薬であり、オピオイド薬と脳内で自然に生成されるオピオイドの両方を含むオピオイドの効果を阻害することによって作用する。[8]
ナルトレキソンは1965年に初めて製造され、1984年に米国で医療用として承認されました。[8] [14]ナルトレキソンは、ナルトレキソン/ブプロピオン（ブランド名コントレイブ）として、肥満の治療にも使用されています。[15]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[16] 2021年には、米国で254番目に処方される薬となり、100 万回以上の処方がありました。[17] [18]
医療用途
アルコール使用障害
ナルトレキソンはアルコール依存症の治療薬として最もよく研究されている。[12]ナルトレキソンはアルコール摂取後に脳から放出されるドーパミンを減らすことで、エタノール摂取量と頻度を減らすことが分かっている。 [19] [20] [21]飲酒者の割合は変わらないようだ。[22]その全体的な利点は「控えめ」とされている。[23] [19] [24] [25]
アカンプロサートはアルコール乱用の除去にはナルトレキソンよりも効果的である可能性があるが、ナルトレキソンはアルコールへの欲求をより大きく減らす可能性がある。[26]
科学者ジョン・デイビッド・シンクレアが開発した方法（商業的には「シンクレア法」と呼ばれている）は、ナルトレキソンをアルコール摂取量制限と併用することで、問題のある飲酒行動を「薬理学的に消滅させる」ことを提唱している。実際、彼はナルトレキソン誘発性のオピオイド拮抗作用が、アルコール摂取に固有の反射報酬メカニズムを十分に破壊し、十分な反復により、アルコール摂取と以前に結びついていた肯定的な連想を解離すると主張している。シンクレア法は、臨床的に証明された成功率が78%である。[27]
オピオイド使用障害
長時間作用型注射用ナルトレキソン（商品名ビビトロル）はオピオイド拮抗薬で、ヘロインや他のオピオイドの作用を阻害し、プラセボと比較してヘロインの使用を減少させます。[28]メサドンやブプレノルフィンとは異なり、規制薬物ではありません。[28]数週間後にはオピオイドへの渇望を減らし、少なくともナルトレキソンが有効な期間中は過剰摂取のリスクを減らす可能性がありますが、治療を中止する人の過剰摂取のリスクに対する懸念は残っています。 [8] [29] [30]月に1回投与され、経口製剤よりもオピオイドの使用コンプライアンスと効果に優れています。 [31]
注射用ナルトレキソンの欠点は、オピオイド使用障害および現在生理的依存のある患者は、非常に重篤なオピオイド離脱を避けるために、投与を開始する前に完全にオピオイドを断つ必要があることです。対照的に、ブプレノルフィンの開始は、患者が少なくとも軽度のオピオイド離脱症状を示し始めるまで最初の投与を遅らせるだけで済みます。[32]注射用ナルトレキソンを正常に開始できた患者では、長期寛解率は臨床的なブプレノルフィン/ナロキソン投与で見られるものと同等でした。[33]
オピオイド使用障害に対する最善の治療法を検討する際、再発がもたらす結果は依然として懸念事項である。メサドンとブプレノルフィンの投与はより高い薬物耐性を維持するが、ナルトレキソンは耐性を消失させるため、再発した人の過剰摂取例が増加し、死亡率が上昇する。世界保健機関のガイドラインでは、死亡率の低下と患者の治療継続における優位性の証拠を挙げ、ほとんどの患者にナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬ではなくオピオイド作動薬（メサドンやブプレノルフィンなど）の使用を勧めるべきであるとしている。[34]
2011 年のレビューでは、経口摂取したナルトレキソンがオピオイド依存症に及ぼす影響を判断するには証拠が不十分であることが判明しました。[35]この製剤でうまく機能する人もいますが、毎日服用する必要があり、渇望が抑えられなくなった人は服用をスキップするだけでオピオイド中毒に陥る可能性があります。この問題により、オピオイド使用障害における経口ナルトレキソンの有用性は、治療継続率が低いために制限されています。経口摂取したナルトレキソンは、通常、安定した社会的状況と動機を持つ少数のオピオイド使用者にとって理想的な治療薬です。追加のコンティンジェンシー管理サポートがあれば、ナルトレキソンはより広い集団に効果的である可能性があります。[36]
その他
バレニクリン（商品名チャンティックス）とは異なり、ナルトレキソンは禁煙には役立ちません。[37]ナルトレキソンは、ギャンブル、 NSSID（非自殺性自傷行為障害）、窃盗症などの行動依存症、および犯罪者と非犯罪者の両方における強迫的な性行動（例：強迫的なポルノ視聴や自慰）を軽減するための研究も行われています。結果は有望でした。ある研究では、性犯罪者の大多数が性衝動と空想が大幅に減少したと報告しましたが、薬を中止するとベースラインに戻りました。症例報告では、薬を服用している限り、ギャンブルやその他の強迫的な行動が停止したことも示されています。[38] [39]
低用量ナルトレキソン（LDN）と呼ばれる療法で、はるかに少量を服用すると、ナルトレキソンは痛みを軽減し、神経症状の緩和に役立つ可能性があります。一部の患者は、LDNがME/CFS、多発性硬化症（MS）、線維筋痛症、または自己免疫疾患の症状を軽減するのに役立つと報告しています。その作用機序は不明ですが、抗炎症剤として作用するのではないかと推測する人もいます。[40] LDNは、長期COVID の潜在的な治療薬としても検討されています。[41]
利用可能なフォーム
ナルトレキソンは経口 錠剤（50 mg）の形で入手可能であり、最も一般的に使用されています。 [42] 1バイアルあたり380 mgの薬剤を含むデポ注射用のナルトレキソン製剤であるVivitrolも入手可能です。 [42] [43]さらに、外科的に埋め込まれる皮下ナルトレキソンインプラントも利用可能です。 [44]これらはオーストラリアで製造されていますが、オーストラリア国内での使用は承認されておらず、輸出のみが許可されています。[45] 2009年までに、ナルトレキソンインプラントは経口剤と比較してヘロイン依存症の治療において優れた有効性を示しました。[46]
禁忌
急性肝炎または肝不全の患者、または最近（通常 7 ～ 10 日間）オピオイドを使用した患者は、ナルトレキソンを使用しないでください。
副作用
ナルトレキソンで最もよく報告されている副作用は、下痢や腹部のけいれんなどの胃腸障害です。[3]これらの副作用は、 μ-オピオイド受容体遮断により胃腸運動が促進されるため、オピオイド離脱症状に似ています。
ナルトレキソンの副作用の発生頻度は以下のとおりです。[3]
- 10%以上：睡眠障害、不安、神経過敏、腹痛・けいれん、吐き気・嘔吐、エネルギー不足、関節痛・筋肉痛、頭痛。[3]
- 10%未満：食欲不振、下痢、便秘、喉の渇き、エネルギーの増加、気分の落ち込み、イライラ、めまい、皮膚の発疹、射精遅延、勃起不全、悪寒。[3]
- 他にも1%未満の発生率で様々な有害事象が報告されている。[3]
オピオイド離脱
ナルトレキソンは、数日（通常は 7～10 日）のオピオイド断薬が達成されるまでは開始しないでください。これは、ナルトレキソンを服用すると、ほとんどのオピオイドを受容体から置換するため、急性オピオイド離脱の危険があるためです。服用した特定のオピオイドの半減期によっては、断薬期間は 7 日よりも短くなる場合があります。医師の中には、患者にオピオイドが残っているかどうかを判断するためにナロキソンチャレンジを使用する人もいます。チャレンジでは、ナロキソンのテスト用量を投与し、オピオイド離脱をモニタリングします。離脱が起こった場合は、ナルトレキソンを開始しないでください。[47]
副作用
ナルトレキソンが不快気分、抑うつ、快楽消失、またはその他の嫌悪作用を引き起こすかどうかについては研究および検討されている。 [48] [49] [50] [51]正常者およびオピオイドを断薬している個人を対象とした初期の研究では、ナルトレキソンの急性および短期投与により、疲労、気力喪失、眠気、軽度の不快気分、抑うつ、ふらつき、気絶、混乱、吐き気、胃腸障害、発汗、および時折の現実感喪失など、さまざまな嫌悪作用が生じることが報告されている。[50] [52] [53] [54] [55]しかし、これらの研究は小規模で、多くの場合は対照研究ではなく、副作用の評価に主観的な手段が使用されていた。[55] [48]アルコール依存症やオピオイド依存症などの適応症に対するナルトレキソンのその後の長期研究のほとんどでは、ほとんどの被験者においてナルトレキソンによる気分の落ち込みやうつ病は報告されていない。[50] [56] [55]ある情報源によると：[49]
- ナルトレキソン自体は、高用量でも正常な研究ボランティアにはほとんどまたは全く精神活性効果をもたらさないが、これは内因性オピオイド系が正常な快楽機能に重要であることを考えると注目に値する。内因性オピオイドは脳報酬系に関与しているため、ナルトレキソンが無快楽効果または不快効果をもたらす可能性があると仮定するのは妥当である。小規模な初期試験から得られたいくつかの証拠は、オピオイド依存の履歴を持つ患者がナルトレキソンに反応して不快効果の影響を受けやすいことを示唆しているが (Crowley ら 1985 年、Hollister ら 1981 年)、そのような効果に関する報告は一貫していない。オピオイド依存からの回復期にある患者を対象とした大規模な臨床研究のほとんどで、ナルトレキソンが気分に悪影響を及ぼすことは確認されていません (Greenstein ら 1984、Malcolm ら 1987、Miotto ら 2002、Shufman ら 1994)。一部の研究では、ナルトレキソンによる治療中に気分が改善することが実際に確認されています (Miotto ら 1997、Rawlins および Randall 1976)。
入手可能な証拠に基づくと、ナルトレキソンは、少なくとも長期治療においては、前述の領域における有害な影響は最小限であると思われる。[48] [49] [50] [51]ナルトレキソン治療の急性研究と長期研究の所見の違いは、ナルトレキソンの慢性投与によるオピオイド系の機能変化に関連している可能性が示唆されている。[50] [48]例えば、前臨床研究では、ナルトレキソンによるオピオイド受容体の顕著な上方制御とオピオイドに対する過敏症が観察されている。[6] [48] [57]もう1つの可能性は、中枢オピオイド系の内因性機能がほとんどの個人で低く、外因性に投与されたオピオイド受容体作動薬が存在する場合、または痛みやストレスによって引き起こされる内因性オピオイドの刺激がある場合にのみ活性化するというものである。[57] 3つ目の可能性は、正常な人がナルトレキソンで異なる副作用を経験する可能性があるということです。アルコールやオピオイド依存症などの依存症の人は、オピオイドの調子や反応性が変化する可能性があります。[48] [57]この点では、ナルトレキソンの研究のほとんどが物質依存症の人を対象に行われていることは注目に値します。[48]
ナルトレキソンは、オピオイドに依存していない少数の人々において、初期にはオピオイド離脱症状のような症状を引き起こす可能性がある。 [58]
- [ナルトレキソンの] 副作用プロファイルは、少なくとも 1 日 50 mg の推奨用量では、一般的には無害ですが、解毒されたオピオイド中毒者の 5 ～ 10 % は、興奮、不安、不眠、ふらつき、発汗、不快感、吐き気など、禁断症状のような即時の耐え難いレベルの症状を経験します。ナルトレキソンを服用している患者のほとんどは、治療開始後 1 ～ 2 週間は症状がほとんどないかまったくありませんが、かなりの少数 (20 ～ 30 %) は長期にわたる不快感を経験します。
ナルトレキソンに関連する持続的な情緒的苦痛は、この薬を服用している個人が治療を中断する原因となる可能性がある。[59] [48] [58]
ナルトレキソンは社会的つながりの感覚を低下させると報告されている。[60] [61] [62] [63] μ-オピオイド受容体は動物の社会的報酬に大きな役割を果たすことがわかっており、μ-オピオイド受容体ノックアウトマウスは自閉症の動物モデルである。[64]ナルトレキソンが音楽を聴くことの快感効果を低下させるかどうかに関する研究は矛盾している。[65] [66] [67]ヒト以外では、ナルトレキソンは条件付け場所嫌悪法で評価したところ、げっ歯類に嫌悪効果をもたらすことがわかっている。[48]
肝臓障害
ナルトレキソンは、推奨量よりも高い用量で投与すると肝臓障害を引き起こすことが報告されている。 [25]このまれな副作用については、FDA の警告欄がある。これらの報告により、一部の医師はナルトレキソンの投与開始前、および投与開始後も定期的に肝機能検査を行うことがある。肝毒性に関する懸念は、ナルトレキソンを 300 mg 投与された非中毒の肥満患者を対象とした研究から最初に生じた。[68]その後の研究では、他の患者集団や 50～100 mg/日などの一般的な推奨用量では、毒性は限られているか、まったくないことが示唆されている。[25] [12]
過剰摂取
臨床試験では、ナルトレキソンを1日800mgまで投与しても毒性作用は観察されていない。 [6] [3]報告されているナルトレキソンの最大の過剰摂取は、女性患者で1,500mgで、薬瓶1本分（50mg錠30錠）に相当する量であったが、何の問題もなかった。[69]ナルトレキソンの過剰摂取で死亡した例は知られていない。[70]
薬理学
薬力学
オピオイド受容体遮断
ナルトレキソンとその活性代謝物である 6β-ナルトレキソールは、オピオイド受容体の競合的拮抗薬である。[81] [82]ナルトレキソンは具体的には、 μ-オピオイド受容体（MOR）の優先的な拮抗薬であり、 κ-オピオイド受容体（KOR）の拮抗薬より弱い程度、δ-オピオイド受容体（DOR）の拮抗薬である。[81]しかし、ナルトレキソンは実際にはこれらの受容体のサイレント拮抗薬ではなく、代わりに弱い部分作動薬として作用し、異なる研究において、 Emax値はMORで14～29%、KORで16～39%、DORで14～25%である。[82] [79] [80]ナルトレキソンは純粋なオピオイド受容体拮抗薬として説明されているが、その部分作動薬としての働きから、臨床研究および前臨床研究において弱いオピオイド効果の証拠が示されている。[6]
ナルトレキソンは単独ではオピオイド受容体の拮抗薬または弱い部分作動薬として作用する。[82]しかし、モルヒネなどのMOR作動薬と併用すると、ナルトレキソンはMORの逆作動薬になると思われる。[82]逆に、ナルトレキソンはKORとDORの中立拮抗薬（または弱い部分作動薬）のままである。[82]ナルトレキソンとは対照的に、6β-ナルトレキソールはオピオイド受容体の純粋な中立拮抗薬である。[83]ナルトレキソンがMOR作動薬と共存する場合のMOR逆作動薬としての働きは、オピオイド依存者における離脱症状を誘発する能力の根底にある可能性がある。[83] [82]これは、逆作動薬による基礎MORシグナル伝達の抑制によるものと考えられる。[83] [82]
ナルトレキソンによる脳内オピオイド受容体の占有率は、陽電子放出断層撮影（PET）を用いて研究されている。[25] [84]ナルトレキソン50 mg/日の投与量では、脳MORの約90～95%、脳DORの20～35%を占有することがわかっている。[25]ナルトレキソン100 mg/日の投与量では、さまざまな研究でKORの脳占有率がそれぞれ87%と92%に達することがわかっている。[85] [84] [86]シミュレーションによると、ナルトレキソンの低用量25 mg/日では、KORの脳占有率が約60%に達すると予想されるが、それでもMORの占有率は90%近くになる。[84]ナルトレキソンによるMOR阻害の持続期間の研究では、50 mgの単回投与で、48時間（2日）で脳の[ 11 C]カルフェンタニル（選択的MORリガンド）結合の91％阻害、72時間（3日）で80％阻害、120時間（5日）で46％阻害、168時間（7日）で30％阻害が示された。[9] [10]この研究におけるナルトレキソンによる脳MOR阻害の半減期は72～108時間（3.0～4.5日）であった。[9] [10]これらの知見に基づくと、50 mg/日未満のナルトレキソン投与量でも、脳MORの占有をほぼ完全に達成できると予想される。[9] [10]ナルトレキソンによる脳MORの遮断は、ナロキソン（鼻腔内投与で半減期は約1.7時間）やナルメフェン（半減期は約29時間）などの他のオピオイド拮抗薬よりもはるかに長く持続します。[9] [87] [88]
ナルトレキソンの脳内MOR占有半減期および臨床効果の持続期間は、血漿中消失半減期から示唆されるよりもはるかに長い。[9] [89] [10] [90]ナルトレキソン50 mgの単回経口投与は、脳内MORおよびオピオイド効果を少なくとも48～72時間阻害することがわかっている。[89] [10] [91]ナルトレキソンによる脳内MOR阻害の半減期（72～108時間）は、ナルトレキソンおよび6β-ナルトレキソールの速い血漿クリアランス成分（約4～12時間）よりもはるかに長いが、血漿ナルトレキソンクリアランスのより長い終末期（96時間）とよく一致すると報告されている。[9] [10] [48]別の可能性として、ナルトレキソンやナルメフェンのようなオピオイド拮抗薬による脳MORの占有が長期化するのは、MOR親和性が非常に高い（<1.0 nM）ためにMORからの解離が遅いためである可能性がある。[88] [92]
ナルトレキソンは、 MOR拮抗作用を介して、ヒトにおけるモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォンなどのMOR作動薬の効果を阻害します。 [6] [11]ナルトレキソン100 mgを単回投与した後、ヘロインの主観的および客観的効果は24時間で90%阻害され、その後72時間まで阻害効果は減少しました。[6]同様に、20～200 mgのナルトレキソンは、用量依存的に最大72時間ヘロインの効果を拮抗しました。[6]ナルトレキソンはまた、 KOR拮抗作用を介して、ヒトにおけるサルビノリンA、ペンタゾシン、ブトルファノールなどのKOR作動薬の効果を阻害します。[93] [94] [95] [74]オピオイドに加えて、ナルトレキソンはアルコール、[57]ニコチン、[96]アンフェタミンなどの他の陶酔作用のある薬物の報酬効果やその他の効果を阻害または軽減することがわかっています。[97]
オピオイド受容体は神経内分泌の調節に関与している。[6] MOR作動薬はプロラクチン濃度の上昇と黄体形成ホルモン（LH）およびテストステロン濃度の低下を引き起こす。[6]ナルトレキソン25～150 mg/日の投与量では、β-エンドルフィン、コルチゾール、LH濃度の有意な上昇、プロラクチンおよびテストステロン濃度の曖昧な変化、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）または卵胞刺激ホルモン（FSH）濃度の有意な変化は引き起こさないことがわかっている。[6 ]ナルトレキソンは、おそらくエンドルフィンによるオピオイド受容体シグナル伝達の阻害を介して、視床下部‐下垂体‐副腎系（HPA系）に影響を及ぼ
MOR の遮断は、オピオイド依存症の管理におけるナルトレキソンの作用機序であると考えられており、オピオイドの効果を可逆的に遮断または弱めます。また、アルコールの多幸感を軽減することで、アルコール依存症におけるナルトレキソンの有効性にも関与していると考えられています。ナルトレキソンによる KOR 調節がアルコール依存症に対する有効性に果たす役割は不明ですが、理論と動物実験に基づくと、この作用も関与している可能性があります。[98] [99]
その他の活動
オピオイド受容体に加えて、ナルトレキソンはオピオイド成長因子受容体（OGFR）およびToll様受容体4（TLR4）に結合して拮抗薬として作用し、フィラミンA （ FLNA）の高親和性および低親和性結合部位と相互作用する。[ 100 ] [ 101 ] [ 102] [103]非常に低用量のナルトレキソン（<0.001–1 mg/日）はFLNAと相互作用し、低用量（1〜5 mg/日）はTLR4拮抗作用を生じ、標準的な臨床用量（50〜100 mg/日）はオピオイド受容体およびOGFR拮抗作用を発揮すると言われている。[100] [102]ナルトレキソンとFLNAおよびTLR4との相互作用は、低用量ナルトレキソンの治療効果に関与していると主張されている。[100]
薬物動態
吸収
経口投与によるナルトレキソンの吸収は迅速で、ほぼ完全です（96%）。[3]経口投与によるナルトレキソンのバイオアベイラビリティは、広範な初回通過代謝により5～60%です。[6] [7]ナルトレキソンのピーク濃度は、100 mgの単回経口投与後に19～44 μg/Lであり、ナルトレキソンと6β-ナルトレキソール（代謝物）のピーク濃度に達する時間は1時間以内です。[6] [7] [3]循環血中のナルトレキソンと6β-ナルトレキソールの濃度は、経口投与量50～200 mgの範囲で直線的に増加します。[6]ナルトレキソンは、1日1回の経口投与を繰り返しても蓄積されないようで、繰り返し投与してもピーク濃度に達する時間は変化しません。[6]
分布
ナルトレキソンの血漿タンパク質結合率は、ナルトレキソン濃度範囲0.1～500μg/Lで約20%です。[6] [3]経口投与した100mgの見かけの分布容積は、単回投与で16.1L/kg、反復投与で14.2L/kgです。[6]
代謝
ナルトレキソンは、肝臓で主にジヒドロジオール脱水素酵素によって6β-ナルトレキソール（6β-ヒドロキシナルトレキソン）に代謝される。 [6] [7] 6β-ナルトレキソールのレベルは、広範な初回通過代謝のため、経口投与されたナルトレキソンのレベルより10～30倍高い。[110]逆に、ミクロスフェアに入ったナルトレキソン（商品名ビビトロル）を筋肉内注射した場合、6β-ナルトレキソールの曝露量はナルトレキソンの約2倍に過ぎない。 [106] 6β-ナルトレキソールは、ナルトレキソンと同様にオピオイド受容体拮抗薬であり、オピオイド受容体に対して同等の結合プロファイルを示す。[111]しかし、6β-ナルトレキソールは末梢選択性があり、ナルトレキソンよりも脳に移行するのがはるかに困難である。[111]いずれにせよ、6β-ナルトレキソールは依然としてある程度の中枢活性を示し、経口ナルトレキソンの中枢作用に大きく寄与している可能性がある。[111] [6]ナルトレキソンの他の代謝物には、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-6β-ナルトレキソールと2-ヒドロキシ-3-メトキシナルトレキソンがある。[6]ナルトレキソンの代謝物は、それらの形成後、グルクロン酸との抱合によってさらに代謝され、グルクロン酸抱合体を形成する。[6]ナルトレキソンはシトクロムP450システムによって代謝されず、薬物相互作用の可能性は低い。[11]
排除
ナルトレキソンの消失は最初の24時間で二指数関数的に急速であり、24時間後に3回目の極めて緩やかな減少が続く。[ 6]ナルトレキソンとその代謝物6β-ナルトレキソールの速い消失半減期は、それぞれ約4時間と13時間である。[3]ブプロピオンも含まれ、徐放性と呼ばれるコントレイブ経口錠では、ナルトレキソンの半減期は5時間である。[4]ナルトレキソンの遅い末端相消失半減期は約96時間である。[10]筋肉内注射によるナルトレキソンのマイクロスフェア（ビビトロール）の場合、ナルトレキソンと6β-ナルトレキソールの消失半減期はどちらも5〜10日である。[5]経口ナルトレキソンは毎日投与されるが、筋肉内注射によるマイクロスフェア中のナルトレキソンは4週間に1回または月に1回の投与に適している。[5]
薬理遺伝学
暫定的な証拠は、家族歴とAsn40Asp多型の存在がナルトレキソンの有効性を予測することを示唆している。[112] [24]
化学
ナルトレキソンは、 N-シクロプロピルメチルノルオキシモルホンとしても知られ、オキシモルホン（14-ヒドロキシジヒドロモルフィノン）の誘導体です。具体的には、オキシモルホンの第三級アミンメチル置換基がメチルシクロプロパンに置き換えられた誘導体です。
類似品
密接に関連する薬剤であるメチルナルトレキソン（N -メチルナルトレキソン）は、オピオイド誘発性便秘の治療に使用されますが、血液脳関門を通過しないため依存症の治療には使用されません。ナルメフェン（6-デオキシ-6-メチレンナルトレキソン）はナルトレキソンに類似しており、ナルトレキソンと同じ目的で使用されます。ナルトレキソンは、オピオイド過剰摂取の緊急時に使用されるナロキソン（N -アリルノロキシモルフォン）と混同しないでください。ナルトレキソンに関連するその他のオピオイド拮抗薬には、6β-ナルトレキソール（6β-ヒドロキシナルトレキソン）、サミドロファン（3-カルボキサミド-4-ヒドロキシナルトレキソン）、β-フナルトレキサミン（ナルトレキソンフマル酸メチルエステル）、ナロデイン（N-アリルノルコデイン）、ナロルフィン（N-アリルノルモルフィン）、およびナルブフィン（N-シクロブチルメチル-14-ヒドロキシジヒドロノルモルフィン）があります。
歴史
ナルトレキソンは、1963年にニューヨーク市の小さな製薬会社エンド・ラボラトリーズのメトシアンによって初めて合成されました。[113]ナルトレキソンは1965年にブルンバーグ、デイトン、ウルフによって特徴付けられ、経口活性で長時間作用型の非常に強力なオピオイド拮抗薬であることがわかりました。[113] [114] [115] [14]この薬は、経口活性、1日1回の投与を可能にする長い作用持続時間、不快感の欠如など、シクラゾシン、ナロルフィン、ナロキソンなどの以前のオピオイド拮抗薬よりも利点を示し、さらなる開発のために選ばれました。[14] 1967年にエンドラボラトリーズ社によって開発コード名EN-1639Aで特許を取得し、エンドラボラトリーズは1969年にデュポン社に買収された。 [116] [自費出版ソース? ]オピオイド依存症の臨床試験は1973年に始まり、翌年の1974年にはデュポン社と国立薬物乱用研究所によるこの適応症のための開発協力が始まった。 [116]この薬は1984年にオピオイド依存症の経口治療薬としてFDAに承認され、ブランド名トレキサンとなり、1995年にはアルコール依存症の経口治療薬としても承認され、デュポン社はブランド名をレビアに変更した。[116] [42]筋肉内注射用のデポ製剤は、2006年にアルコール依存症、2010年にオピオイド依存症の治療薬としてFDAによりVivitrolというブランド名で承認された。[43] [42]
社会と文化
一般名
ナルトレキソンは薬剤の一般名であり、 INNは、USAN、バン、DCF、およびDCITナルトレキソン塩酸塩はUSPである。およびBANM. [117] [118] [119] [120]
ブランド名
ナルトレキソンは、Adepend、Antaxone、Celupan、Depade、Destoxican、Nalorex、Narcoral、Nemexin、Nodict、Revia、Trexan、Vivitrex、Vivitrolなど、様々なブランド名で販売されています。[117] [118] [119] [120]また、ブプロピオン（ナルトレキソン/ブプロピオン）との配合剤でContraveとして販売され、 [121]モルヒネ（モルヒネ/ナルトレキソン）との配合剤でEmbedaとして販売されていました。 [120] [122]ナルトレキソンとブプレノルフィン（ブプレノルフィン/ナルトレキソン）の配合剤が開発されましたが、販売されていません。[123]
論争
FDA は、ロシアのサンクトペテルブルクにあるサンクトペテルブルク国立パブロフ医科大学のベクテレフ研究精神神経学研究所のエフゲニー・クルピツキーが主導した単一の研究[124]に基づいて、オピオイド依存症に対する注射用ナルトレキソン (ビビトロール) の使用を認可した。 [125]この国では、メタドンやブプレノルフィンなどのオピオイド作動薬は入手できない。この研究は、「ロシアの 13 の臨床施設」で「オピオイド依存症障害の患者 250 人」を対象に、オピオイド依存症に対する注射用ナルトレキソン (XR-NTX) の使用について「2008 年 7 月 3 日から 2009 年 10 月 5 日まで」24 週間実施された「二重盲検、プラセボ対照、ランダム化」試験であった。この研究は、米国でナルトレキソンを製造および販売しているボストンを拠点とするバイオテクノロジー企業Alkermesの資金提供を受けた。批評家は、この研究はナルトレキソンの製剤を、利用可能な最良のエビデンスに基づく治療法（メタドンまたはブプレノルフィン）ではなくプラセボと比較したため、倫理ガイドラインに違反していると非難した。さらに、この試験では、試験から脱落した患者を追跡して、その後の致死的な過剰摂取のリスクを評価していなかった。これは大きな健康上の懸念事項である。 [126]ノルウェーと米国でのその後の試験では、注射用ナルトレキソンとブプレノルフィンを比較し、ナルトレキソン投与前に必要な離脱症状を経験する意思のある患者の場合、結果は同様であることが判明した。 [127]米国の試験では、患者の約30％が導入を完了しなかった。[33]実際の環境では、40,000人以上の患者記録をレビューしたところ、メタドンとブプレノルフィンは致死的な過剰摂取のリスクを軽減したが、ナルトレキソンの投与は、カウンセリングのみの場合よりも過剰摂取やその後の緊急治療に大きな効果を示さなかったことが判明した。[30]
これらの調査結果にもかかわらず、ナルトレキソンの製造業者と一部の保健当局は、この薬はオピオイドではなく依存を誘発しないため、メタドンやブプレノルフィンよりも優れていると宣伝している。製造業者はまた、法執行機関や刑事司法当局に直接売り込み、ロビー活動に数百万ドルを費やし、刑務所や拘置所に何千回も無料で提供している。[128]この手法は成功しており、現在43州の刑事司法制度は長時間作用型ナルトレキソンを取り入れている。多くは、この選択肢のみを提供するビビトロル裁判所を通じてこれを行っているため、これを「断れない申し出」と特徴づける人もいる。[129] [130]同社のマーケティング手法は議会の調査につながり、[131] FDAは、この薬を服用している患者に致命的な過剰摂取のリスクを適切に伝えていないとして警告した。[132]
2017年5月、米国保健福祉長官 トム・プライスはオハイオ州にある同社の工場を訪問した後、オピオイド中毒治療の未来として[ビビトロール]を称賛した。[128]彼の発言は厳しい批判を引き起こし、薬物使用分野の専門家約700人がプライスに手紙を送り、ビビトロールの「マーケティング戦術」について警告し、彼のコメントは「広く受け入れられている科学を無視している」と警告した。[133]専門家は、ビビトロールの競合製品であるブプレノルフィンとメタドンは「より安価」、「より広く使用されており」、「厳密に研究されている」と指摘した。プライスはブプレノルフィンとメタドンは「違法薬物」の「単なる代替品」であると主張していたが[128]、この書簡によると、「これらの治療法を支持する膨大な研究証拠は、薬物乱用・精神衛生局、米国公衆衛生局長官、国立薬物乱用研究所、疾病管理予防センターなど、貴機関のガイドラインにまとめられている。ブプレノルフィンとメタドンは、オピオイド使用障害の中核症状の管理、再発や致死的過剰摂取のリスクの軽減、長期回復の促進に非常に効果的であることが実証されている。」[133]
膜
『ワン・リトル・ピル』は、アルコール使用障害の治療におけるナルトレキソンの使用を扱った2014年のドキュメンタリー映画である。 [134]
『フォー・グッド・デイズ』は、薬物中毒の女性が解毒施設でナルトレキソンの注射を受けるために4日間禁酒を続ける様子を描いた2020年の映画です。
研究
非人格化
ナルトレキソンは、離人症や現実感消失などの解離性症状の治療に使用されることがあります。 [ 135] [ 136]いくつかの研究では、ナルトレキソンが役立つ可能性があることが示唆されています。 [137]その他の小規模な予備研究でも効果が示されています。[135] [136]ナルトレキソンとナロキソンによるKORの遮断が、離人症や現実感消失の改善に効果があると考えられています。[135] [136]これらの薬剤は、MORに比べてKORの遮断効果が低いため、通常使用される用量よりも高い用量が必要であると思われます。[135] [136]
低用量ナルトレキソン
ナルトレキソンは、多発性硬化症など、化学物質への依存や中毒に関連しない疾患に対して、低用量で適応外使用されている。[138]低用量ナルトレキソンを推奨する根拠は不足している。[139] [140]この治療法はインターネット上で注目を集めている。[141] 2022年には、長期COVIDに対するナルトレキソンに関する4つの研究（数百人の患者を対象に）が実施された。[142]
自傷行為
ある研究では、発達障害（自閉症を含む）を持つ人に見られる自傷行為は、ナルトレキソンで改善できる場合があることが示唆されている。 [143]これらのケースでは、自傷行為は、ヘロインやモルヒネと同じ受容体に結合するベータエンドルフィンを 放出するために行われると考えられている。[144]自傷行為によって生じる「衝動」が取り除かれると、行動は止まる可能性がある。
行動障害
ナルトレキソンは窃盗症、ギャンブル依存症、抜毛症（強迫的な毛抜き症）などの衝動制御障害の治療に有効である可能性を示唆する兆候はいくつかあるが、ギャンブルに対する有効性については矛盾した証拠がある。 [145] [146] [147] 2008年の症例研究では、ナルトレキソンがインターネットポルノ依存症の抑制と治療に成功したと報告されている。[148]
インターフェロンアルファ
ナルトレキソンは、インターフェロンα療法によるサイトカインを介した神経精神障害の副作用を抑制するのに効果的である。[149] [150]
批判的依存症研究
歴史家や社会学者の中には、ナルトレキソンなどの渇望抑制薬の意味や用途は文脈に依存すると主張する者もいる。[151]薬物裁判所や医療リハビリテーションにおけるナルトレキソンの使用は「ポスト社会統制」[152]または「ポスト懲戒統制」[153]の一形態であるとする研究もあり、犯罪者や中毒者を管理するための統制戦略は、投獄や監督から生物学的プロセスに対するより直接的な統制へと移行している。
性的依存症
小規模な研究では、ナルトレキソンによって性依存症や問題のある性行動が軽減されることが示されている。 [154] [155]
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