ドーパミン作動性

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ドーパミン作動性とは、「ドーパミンに関連する」（文字通り、「ドーパミンに作用する」）という意味で、一般的な神経伝達物質です。^[1]ドーパミン作動性物質または作用は、脳内のドーパミン関連の活動を増加させます。

ドーパミン作動性脳経路は、ドーパミン関連の活動を促進します。たとえば、ドーパミントランスポーター(DAT)、小胞モノアミントランスポーター 2 (VMAT ₂ )、ドーパミン受容体などの特定のタンパク質はドーパミン作動性に分類でき、ドーパミンを合成または含むニューロンとドーパミン受容体を含むシナプスもドーパミン作動性と呼ばれることがあります。芳香族 L-アミノ酸脱炭酸酵素またはDOPA 脱炭酸酵素、モノアミン酸化酵素(MAO)、カテコールO -メチルトランスフェラーゼ(COMT) など、ドーパミンの生合成または代謝を制御する酵素もドーパミン作動性と呼ばれることがあります。

また、間接的な作用（例えば、ドーパミンを放出するニューロンにシナプスを形成するニューロンやドーパミン受容体を発現するニューロンなど）を通じてドーパミン受容体やドーパミン放出に影響を与える内因性または外因性の 化学物質もドーパミン作動性作用を持つと言えます。その代表的な例としては、報酬経路で間接的にドーパミン放出を高めるオピオイドと、VMAT ₂に結合して阻害することでドーパミン放出を直接高める一部の置換アンフェタミンがあります。

L-フェニルアラニンやL-チロシンなどのドーパミン前駆物質は、栄養補助食品として使用されています。別の前駆物質であるL-DOPA （レボドパ）は、パーキンソン病の治療に使用されています。メレボドパ、エチレボドパ、ホスレボドパ、XP-21279などのレボドパのプロドラッグも存在します。それら自体は不活性ですが、ドーパミンに変換されるため、非選択的ドーパミン受容体作動薬として機能します。

ドーパミン受容体作動薬は、非選択的ドーパミン受容体作動薬、D ₁様受容体作動薬、D ₂様受容体作動薬に分けられます。

非選択的ドーパミン受容体作動薬には、ドーパミン、デオキシエピネフリン（エピニン）、ジノキシリン、ドペキサミンなどがある。これらは主に末梢選択的薬物であり、アドレナリン受容体作動薬でもあることが多く、特定の心血管疾患の治療に用いられる。

D ₂様受容体作動薬には、エルゴリンの ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エルゴロイド、リスリド、メテルゴリン、ペルゴリド、キナゴリド、テルグリド、モルヒネ類似体のアポモルヒネ、構造的に異なる薬剤のピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、タリペキソールなどがある。これらの薬剤の一部は、D ₁様受容体に対する親和性が弱い。これらは、パーキンソン病、むずむず脚症候群、高プロラクチン血症、プロラクチノーマ、先端巨大症、勃起不全、および乳汁分泌抑制の治療に使用される。これらはうつ病の治療においても研究されており、無気力、無為症、無動性緘黙症などの意欲低下障害の治療に使用されることもあります。

D ₁様受容体作動薬には、6-Br-APB、A-68930 、 A-77636、A -86929、アドロゴリド、ジヒドレキシジン、ジナプソリン、ドキサントリン、フェノルドパム、ラズピパドン、SKF-81,297、SKF-82,958、SKF-89,145、タバパドン、およびトレピパムがあります。これらはパーキンソン病および認知症関連無気力の治療薬として研究されており、開発中です。フェノルドパムのような末梢選択的 D _{1様受容体作動薬は、}高血圧性クリーゼの治療に使用されます。

メビダレンやグロバダレンのようなドーパミンD ₁受容体の正のアロステリック調節薬は、レビー小体病やパーキンソン病の治療薬として開発中です。

ドーパミン受容体拮抗薬には、クロルプロマジン（ソラジン）、フルフェナジン、ハロペリドール（ハルドール）、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンなどの定型抗精神病薬、アミスルプリド、クロザピン、オランザピン、クエチアピン（セロクエル）、リスペリドン（リスパダール）、スルピリド、ジプラシドンなどの非定型抗精神病薬、ドンペリドン、メトクロプラミド、プロクロルペラジンなどの制吐剤などがあり、これらは抗精神病薬として統合失調症や双極性障害の治療に使用され、吐き気や嘔吐を抑える薬として使用されます。

ドーパミン受容体拮抗薬は、 D ₁様受容体拮抗薬とD ₂様受容体拮抗薬に分けられます。エコピパムは、D ₁様受容体拮抗薬の一例です。

低用量のドーパミンD ₂およびD ₃受容体拮抗薬は、シナプス前ドーパミンD ₂およびD ₃ 自己受容体を優先的に遮断し、それによってドーパミンレベルを上昇させ、ドーパミン作動性神経伝達を増強することができる。^{[2] [3] [4]}この方法で使用されてきたドーパミンD ₂およびD _{3受容体拮抗薬の例としては、}アミスルプリド、^{[3] [5] [6]} スルピリド、^{[7] [8] [9] [10]}およびENX-104が挙げられる。^{[11] [12]}

SB269652などのドーパミン受容体の負のアロステリックモジュレーターが同定され、研究されています。^{[13] [14] [15] [16]}

ドーパミン再取り込み阻害薬（DRI）またはドーパミントランスポーター（DAT）阻害薬には、メチルフェニデート（リタリン）、アミネプチン、ノミフェンシン、コカイン、ブプロピオン、モダフィニル、アルモダフィニル、フェニルピラセタム、メソカルブ、バノキセリンなどがあります。これらは、注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療では精神刺激薬として、ナルコレプシーの治療では覚醒促進薬として、肥満症および過食症の治療では食欲抑制薬として、うつ病の治療では抗うつ薬として、疲労の治療では意欲促進薬として使用されます。また、多幸感および精神刺激作用があるため、違法なストリートドラッグや娯楽用ドラッグとしても使用されます。

ドーパミン放出剤（DRA）には、フェネチルアミン、アンフェタミン、リスデキサンフェタミン（ビバンス）、メタンフェタミン、メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）、フェンメトラジン、ペモリン、4-メチルアミノレックス（4-MAR）、フェンテルミン、ベンジルピペラジンなどがあり、DRIと同様に、注意欠陥多動性障害（ADHD）やナルコレプシーの治療には精神刺激薬として、肥満には食欲抑制薬として、うつ病には抗うつ薬と抗不安薬として、薬物依存症には抗渇望薬として、性機能障害には媚薬として使用されています。これらの化合物の多くは、違法なストリートドラッグや娯楽用ドラッグでもあります。

処方薬の セレギリン（デプレニル）や研究用化学物質の BPAPやPPAPなどのドーパミン作動性活動増強剤は、活動電位を介したドーパミンの放出を増強する。^[17]これは、電気刺激に関係なくドーパミンの制御されていない放出を誘発するアンフェタミンなどのドーパミン放出剤とは対照的である。^[17]活動増強剤の効果は、モノアミントランスポーターによるモノアミン作動性ニューロンへの取り込みと相まって、細胞内 TAAR1 アゴニズムによって媒介される可能性がある。^{[18] [19]ドーパミン作動性活動増強剤は、}うつ病やパーキンソン病など、多くの疾患の潜在的な治療薬として注目されている。現在までに、フェニルエチルアミン、トリプタミン、チラミンのみが内因性活動増強剤として特定されている。^[17]

レセルピン、テトラベナジン、バルベナジン、およびデュテトラベナジンなどの小胞モノアミントランスポーター 2 (VMAT _{2 ) 阻害剤は、}ドーパミン枯渇剤として作用し、交感神経遮断薬または降圧薬として、また遅発性ジスキネジアの治療薬として、また過去には抗精神病薬として使用されています。これらの薬剤は、うつ病、無関心、疲労、無意欲、および自殺傾向などの副作用を伴うことが報告されています。

モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤（MAOI）には、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、パルギリンなどの非選択的薬剤、モクロベミド、クロルギリンなどのMAO _A選択的薬剤、セレギリン、ラサギリンなどのMAO _B選択的薬剤、およびハルミン、ハルマリン、テトラヒドロハルミン、ハルマロール、ハルマン、ノルハルマンなどのハルマラアルカロイドがあり、これらは、ニコチアナ・タバカム（タバコ）、バニステリオプシス・カアピ（アヤワスカ、ヤゲ）、ペガナム・ハルマラ（ハルマル、シリア・ルー）、パッションフラワー（パッションフラワー）、ハマビシなどにさまざまな程度に含まれており、うつ病および不安症の治療にそれぞれ抗うつ薬および抗不安薬として使用されています。パーキンソン病や認知症の治療、また、フェネチルアミン（PEA）などの特定の薬物やジメチルトリプタミン（DMT）などの幻覚剤の代謝を阻害することでその効果を高める娯楽目的で使用される。

パーキンソン病の治療に使用されるエンタカポン、オピカポン、トルカポンなどのカテコールO-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤。エンタカポンとオピカポンは末梢選択性であるが、トルカポンは血液脳関門を著しく通過する。トルカポンは強迫性障害や統合失調症などの特定の精神疾患の治療薬として研究されている。^{[20] [21] [22]}

芳香族 L-アミノ酸脱炭酸酵素(AAAD) またはDOPA 脱炭酸酵素阻害剤には、ベンセラジド、カルビドパ、メチルドパなどがあり、パーキンソン病の治療ではL -DOPAを増強してドーパミンの末梢変換を阻害し、それによって望ましくない副作用を抑制したり、交感神経遮断薬や降圧剤として使用されます。

ジスルフィラム（アンタブーズ）のようなドパミンβ-水酸化酵素阻害剤は、コカインや類似のドパミン作動薬への依存症の治療に抑止薬として使用できます。ドパミンβ-水酸化酵素の阻害によって生じる過剰なドパミンは、不安、高血圧、落ち着きのなさなどの不快な症状を増加させます。ジスルフィラムは薬物への渇望を軽減しないため、抗渇望剤ではありません。代わりに、その不快な効果による正の懲罰が薬物の消費を抑止します。^[23]他のドパミンβ-水酸化酵素阻害剤には、中枢活性のネピカスタット、末梢選択性の エタミカスタットとザミカスタットがあります。

3,4-ジヒドロキシスチレンのようなフェニルアラニン水酸化酵素阻害剤は、潜在的に非常に危険な高フェニルアラニン血症またはフェニルケトン尿症を引き起こす可能性があるため、現在のところ適切な治療適応がなく研究用化学物質に過ぎません。

メチロシンなどのチロシン水酸化酵素阻害剤は、褐色細胞腫の治療において交感神経遮断薬または降圧剤として使用されます。

6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA) やMPTPなどのドーパミン作動性神経毒は、ドーパミン系を 破壊し、ドーパミンの生物学的役割を研究するための科学的研究で使用されています。

アマンタジンは、作用機序は不明であるが、ドーパミン作動性効果を有する。^{[24] [25]}構造的には、同じくドーパミン作動性作用を有するブロマンタンやリマンタジンなどの他のアダマンタン類と関連している。 ^[26]ブロマンタンはチロシン水酸化酵素（TH）をアップレギュレーションし、それによってドーパミン産生を増加させることができ、これがそのドーパミン作動性効果に関与している可能性がある。^{[27] [28]}アマンタジンも同様にTHをアップレギュレーションすることができるが、ブロマンタンと同様に、これがそのドーパミン作動性作用に関与しているか、または原因となっているかどうかは不明である。^[24]アマンタジンは、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、および多発性硬化症における疲労の治療に使用されている。また、意識障害、意欲減退障害、および脳損傷の治療にも使用されている。この薬はうつ病や注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療にも研究されている。

ブジピンやプロジピ​​ンを含む4,4-ジフェニルピペリジンはパーキンソン病の治療に有効である。^{[29] [30] [ 31]}作用機序は不明であるが、間接的なドパミン作動薬として作用する。 [30] [29] ^[31]これらは他の抗パーキンソン病薬やドパミン作動薬とは異なる効果を有する。 [ ^{30 ] [29] [31]}

アスピリンはチロシン水酸化酵素をアップレギュレーションし、ドーパミン産生を増加させる。^[32]

他には、ハイパーフォリンやアディハイパーフォリン（どちらもオトギリソウ（Hypericum perforatum）セントジョーンズワートに含まれる）、 L-テアニン（チャノキ（Camellia sinensis ）に含まれる）、S-アデノシル-L-メチオニン（SAMe）などがあります。

• アドレナリン
• コリン作動性
• GABA作動性
• ヒスタミン作動性
• セロトニン作動性