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| タキキニン、前駆体1 | |||||||
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 サブスタンスPの空間充填モデル | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | タク1 | ||||||
| 代替記号 | TAC2、NKNA | ||||||
| NCBI遺伝子 | 6863 | ||||||
| HGNC | 11517 | ||||||
| オミム | 162320 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_003182 | ||||||
| ユニプロット | P20366 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第7章 q21-q22 | ||||||
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| 識別子 | |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.046.845 |
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| メッシュ | 物質+P |
パブケム CID
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| ユニ |
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| プロパティ | |
| Ｃ６３Ｈ９８Ｎ１８Ｏ１３Ｓ | |
| モル質量 | 1347.63 グラム/モル |
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サブスタンスP（SP）は、11個のアミノ酸残基の鎖からなるペプチドであるウンデカペプチド[ 1]であり、神経ペプチドの一種で、神経ペプチドのタキキニンファミリーに属しています。神経伝達物質および神経調節物質として作用します。[2] [3]サブスタンスPと密接に関連するニューロキニンA （NKA）は、プレプロタキキニンA遺伝子の選択的スプライシング後にポリタンパク質前駆体から生成されます。サブスタンスPの推定アミノ酸配列は次のとおりです。[4]
C末端にアミド基を持つ。 [5]サブスタンスPは特定の感覚神経 の末端から放出され、脳と脊髄に存在し、炎症プロセスや痛みと関連している。
発見
サブスタンスP（SP）は、1931年にウルフ・フォン・オイラーとジョン・H・ガドゥムによって、試験管内で腸収縮を引き起こす組織抽出物として最初に発見されました。[6]その組織分布と生物学的作用は、その後数十年にわたってさらに研究されました。[2]このペプチドの11アミノ酸構造は、1971年にチャンらによって決定されました。[7]
1983年、ニューロキニンA （以前はサブスタンスKまたはニューロメジンLとして知られていた）が豚の 脊髄から単離され、腸の収縮を刺激することも発見されました。[8]
受容体
サブスタンスPの内因性 受容体はニューロキニン1受容体（NK1受容体、NK1R）である。[9]これはGPCRのタキキニン受容体サブファミリーに属する。[10] SPと相互作用する他のニューロキニンサブタイプおよびニューロキニン受容体も報告されている。SPおよびその拮抗薬の結合を担うアミノ酸残基は、NK-1の細胞外ループおよび膜貫通領域に存在する。SPがNK-1Rに結合すると、クラスリン依存性メカニズムによって酸性エンドソームに内部化され、複合体は解離する。その後、SPは分解され、NK-1Rが細胞表面で再発現する。[11]
サブスタンスPとNK1受容体は脳内に広く分布しており、感情の調節に特有の脳領域（視床下部、扁桃体、中脳水道周囲灰白質）に存在しています。[12]これらは、現在使用されている抗うつ薬の標的であるセロトニン（5-HT）およびノルエピネフリンを含むニューロンと密接に関連しています。 [13] SP受容体プロモーターには、cAMP、AP-1、AP-4、CEBPB、[14]および上皮成長因子に感受性のある領域が含まれています。これらの領域はサイトカインによって媒介される複合シグナル伝達経路に関連しているため、サイトカインおよび神経栄養因子がNK-1を誘導できると提案されています。また、SPはNK-1転写因子を誘導できるサイトカインを誘導することができます。[15]
関数
概要
サブスタンスP（「P」は「調合物」または「粉末」の略）は神経ペプチドであるが、それは名目上のことであり、遍在している。その受容体であるニューロキニン1型は、多くの組織や臓器の多くの細胞タイプ（ニューロン、グリア、毛細血管とリンパ管の内皮、線維芽細胞、幹細胞、白血球）の細胞質膜に分布している。SPはほとんどの細胞プロセスを増幅または刺激する。[16] [17]
サブスタンス P は、ほとんどの有害または極端な刺激 (ストレッサー)、つまり生物の生物学的完全性を損なう可能性のある刺激に対する重要な第一応答者です。したがって、SP は即時の防御、ストレス、修復、生存システムと見なされています。この分子は急速に不活性化されます (またはペプチダーゼによってさらに活性化されることもあります)。ストレッサーが存在すると、必要に応じて、繰り返して慢性的に急速に放出されます。生物学的プロセスの中では独特ですが、SP の放出 (およびその NK1 受容体の発現 (オートクリン、パラクリン、および内分泌のようなプロセスによる)) は、慢性炎症を特徴とする疾患 (がんを含む) では自然に治まらない可能性があります。SP またはその NK1R、および類似の神経ペプチドは、多くの満たされていない医療ニーズを満たすことができる重要なターゲットであると思われます。有効性に関するさまざまな前臨床予測を確認するように設計された臨床概念実証研究の失敗は、現在、生物医学研究者の間でフラストレーションと混乱の原因となっています。
血管拡張
サブスタンスPは強力な血管拡張薬である。サブスタンスP誘発性血管拡張は一酸化窒素の放出に依存する。[18]サブスタンスPは、局所加熱および膨疹・発赤反応に対する軸索反射媒介血管拡張に関与している。サブスタンスPに対する血管拡張は、内皮にあるNK1受容体に依存することが示されている。ヒトの皮膚で研究された他の神経ペプチドとは対照的に、サブスタンスP誘発性血管拡張は持続注入中に低下することがわかっている。これは、ニューロキニン-1（NK1）の内在化を示唆している可能性がある。[19]多くの血管拡張薬に典型的であるように、サブスタンスPには気管支収縮作用もあり、非アドレナリン、非コリン作動性神経系（迷走神経系の枝）を介して投与される。
炎症
SPは、ほぼ全ての既知の免疫化学メッセンジャー（サイトカイン）の発現を開始します。[20] [21] [22]また、ほとんどのサイトカインは、SPとNK1受容体を誘導します。[23] [24] SPは、通常の[25]ドライバーを介して、特に細胞の成長と増殖を興奮させます。 [26]また、発癌性ドライバーを介しても興奮します。[27] SPは吐き気と嘔吐の引き金になります。[28]サブスタンスPやその他の感覚神経ペプチドは、皮膚、筋肉、関節の感覚神経線維の末梢末端から放出されます。この放出は、特定の種類の感染症や損傷に対する局所的な炎症反応である神経性炎症に関与していると考えられています。 [29]
痛み
前臨床データは、サブスタンスPが疼痛知覚の重要な要素であるという考えを支持している。サブスタンスPの感覚機能は、中枢神経系への疼痛情報の伝達に関連していると考えられている。サブスタンスPは、疼痛刺激に反応する一次求心性神経において、興奮性神経伝達物質 グルタミン酸と共存する。 [30]サブスタンスPおよびその他の感覚神経ペプチドは、皮膚、筋肉、関節の感覚神経線維の末梢末端から放出される可能性がある。この放出は、特定の種類の感染症または損傷に対する局所的な炎症反応である神経性炎症に関与していると提案されている。 [29] 残念ながら、適切に実施された臨床概念実証研究においてNK1受容体拮抗薬が有効な鎮痛剤として失敗した理由は、まだ説得力のある形で解明されていない。
気分、不安、学習
サブスタンスPは気分障害、不安、ストレス、[31] 強化、[32] 神経新生、[33]シナプス成長および樹状突起形成、[34] 呼吸リズム、[35] 神経毒性、 痛み、痛覚の調節と関連付けられている。[36] 2014年には、サブスタンスPが雄のショウジョウバエの攻撃性に役割を果たしていることが判明した。[37]最近、サブスタンスPが嫌悪刺激の長期増強に重要な役割を果たす可能性があることが示された。[38]
嘔吐
延髄の嘔吐中枢は最後野と呼ばれ、コリン、ヒスタミン、ドーパミン、セロトニン、内因性オピオイドなどの神経伝達物質に加えて、サブスタンスPとその受容体が高濃度に含まれています。これらの活性化は嘔吐反射を刺激します。さまざまな嘔吐経路が存在し、サブスタンスP/NK1Rは嘔吐を制御する最終的な共通経路内にあるようです。[39]
細胞の成長、増殖、血管新生、移動
上記のプロセスは、組織の完全性と修復に不可欠な要素です。サブスタンス P は、正常細胞株および癌細胞株の培養において細胞の成長を刺激することが知られています。 [40]また、サブスタンス P は、ヒトの治癒しない潰瘍の創傷治癒を促進する可能性があることが示されています。 [41] SP とそれが誘導するサイトカインは、修復または置換に必要な細胞の増殖、新しい血管の成長、[42]および細胞 (癌細胞を含む) の「脚のようなポッド」の形成を促進し、細胞に可動性を与え、[43]転移を促進します。[44]癌は SP-NK1R を利用して進行し転移し、NK1RA はいくつかの癌タイプの治療に役立つ可能性があることが示唆されています。[45] [46] [47] [48]
臨床的意義
病気の定量化
血清、血漿、または組織中の SP および/またはその受容体 (NK1R) の上昇は、鎌状赤血球危機、[49]炎症性腸疾患、[50] [51]大うつ病および関連疾患、 [52] [53] [54]線維筋痛症、[55]リウマチ性疾患、[56] HIV/AIDS や RS ウイルスなどの感染症、[57]ならびに癌[58] [59]など、多くの疾患と関連している。 ヒトで分析した場合、観察される SP 濃度の変動は大きく、場合によっては分析方法に疑問がある。[60] SP 濃度はまだ、疾患を臨床的に診断したり、疾患の重症度を測定したりするために使用することはできません。SP の濃度またはその受容体の密度の変化が特定の疾患の原因であるか、または結果であるかはまだわかっていません。
慢性免疫学的要素を伴う疾患の遮断
ますます多くの文書化が進むにつれて、SP-NK1Rシステムは、白血球の産生と活性化、サイトカインの発現など、免疫応答の多くの側面を誘導または調節します。 [61]逆に、サイトカインはSPとそのNK1Rの発現を誘導する可能性があります。[62] [63]この意味で、炎症誘発性成分が特定されているか強く疑われ、現在の治療法がないか改善が必要な疾患については、SP-NK1システムの排除が治療戦略として引き続き注目されています。現在、その点で利用できる完全に開発された方法は、SP優先受容体の拮抗（遮断、阻害）であり、ニューロキニンタイプ1拮抗薬（SP拮抗薬、またはタキキニン拮抗薬とも呼ばれる）と呼ばれる薬剤によるものです。そのような薬剤の1つは、主に癌の化学療法に伴う吐き気や嘔吐を防ぐアプレピタントです。化学療法誘発性の吐き気と嘔吐を除いて、NK1RAが治療介入として研究されている以下の疾患群の多くは、その病態生理学的根拠が、慢性の非恒常性炎症反応によって開始または進行するとさまざまな程度で仮定されている。[17] [64] [65] [66]
皮膚疾患：湿疹・乾癬、慢性掻痒症
BDNFとサブスタンスPの高レベルは、湿疹のかゆみの増加と関連していることがわかっています。[67] [68]
感染症: HIV-AIDS、麻疹、RSウイルス感染症、その他
HIV-AIDSにおけるSPの役割は十分に文書化されている。[61]完全な有効性を証明するには、これまでにテストされた量よりも高いアプレピタントの投与が必要である。 呼吸器合胞体ウイルスおよび関連ウイルスはSP受容体をアップレギュレーションするようであり、ラットの研究ではNK1RAがそのような感染症の長期的後遺症の治療または制限に有用である可能性があることが示唆されている。[69] [70]
赤痢アメーバは、ヒトの下部消化管に感染する単細胞寄生性原生動物である。感染症状は下痢、便秘、腹痛である。 [71] [72]この原生動物は、セロトニン[73]のほか、サブスタンスPやニューロテンシンを分泌することがわかった。 [74]
炎症性腸疾患（IBD）/膀胱炎
強力な前臨床的根拠にもかかわらず、[75]炎症性疾患におけるSP拮抗薬の有効性を実証する努力は成果を上げていない。IBSの女性を対象とした研究では、NK1RA拮抗薬が抗不安薬であることが確認された。[76]
化学療法による吐き気と嘔吐
第一線の防御システムとしての役割に沿って、SP は、毒物や毒素が脳の第四脳室底 (最後野) にある化学受容器トリガーゾーンの細胞要素上のさまざまな受容体に接触したときに放出されます。おそらく、SP は、ドーパミン、セロトニン、オピオイド、および/またはアセチルコリン受容体シグナル伝達の統合活動時に、孤束核内またはその周囲に放出されます。NK1R が刺激されます。次に、呼吸、後方蠕動、および一般的な自律神経放電を担う脳神経を含むかなり複雑な反射が誘発されます。アプレピタントの作用は完全に中枢性であると言われているため、中枢神経系への薬剤の通過が必要です。[77]しかし、NK1Rは髄質の神経構造に隣接する最後野では血液脳関門によって保護されていないこと、またフェレットにおけるシスプラチン誘発性嘔吐に対するセンディド（ペプチドベースのNK1RA）の活性を考慮すると、[78]臨床現場では迷走神経末端を介してであっても、ある程度の末梢曝露が制吐効果に寄与している可能性が高い。
放射線治療
最近の研究では、放射性標識サブスタンスPが神経膠腫を標的とする放射性医薬品としての可能性が強調されている。科学者らは、放射性同位元素テクネチウム99m（99mTc）とルテチウム177（177Lu）でサブスタンスPを放射性標識することができた。これらの放射性標識化合物は、神経膠腫細胞上のNK-1受容体に特異的に結合するように設計されており、画像診断（99mTc経由）と治療（177Lu経由）の両方の用途が可能になる。この研究は、受容体特異的放射性同位元素送達による神経膠腫の診断と治療の改善におけるNK-1受容体標的戦略の有望な役割を強調している。[79]
その他の調査結果
脱神経過敏症
サブスタンス P 神経末端への神経支配が失われると、シナプス後細胞はシナプス後受容体の発現を増加させることで十分な神経伝達物質の喪失を補います。これは最終的に、シナプス間隙へのサブスタンス P の放出に対してシナプス後神経が過敏になるため、脱神経過敏症と呼ばれる状態につながります。
侵略
タキキニン/サブスタンスPは、攻撃行動を誘発する上で進化的に保存された役割を果たしている。[80]げっ歯類と猫では、サブスタンスPを放出する視床下部ニューロンの活性化が攻撃行動（防御的な噛みつきや捕食攻撃）を誘発する。[81] [82] [83]同様に、ショウジョウバエでは、タキキニン放出ニューロンが攻撃行動（突進）に関与していることが示されている。 [ 84] [85]この文脈では、雄特異的なタキキニンニューロンが突進行動を制御し、タキキニン放出量によって調節することができる。[86]
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