シナプス

神経系において、シナプス^{[ 1 ]}は、ニューロンがすぐ近くの別の細胞と信号を交換（受信または送信）することを可能にする構造です。シナプスは、ニューロン間の信号伝達のメカニズムに応じて、化学的シナプスまたは電気的シナプスに分類できます。電気的シナプスの場合、ニューロンはギャップ結合を介して双方向に結合し、接続された細胞質環境を持っています。^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}これらのタイプのシナプスは、脳内で同期したネットワーク活動を生み出すことが知られていますが^{[ 5 ]}、複雑で混沌としたネットワークレベルのダイナミクスをもたらすこともあります。^{[ 6 ] [ 7 ]}したがって、電気的シナプス全体で信号の方向性を常に定義できるとは限りません。^{[ 8 ]}

シナプスは、ニューロンからニューロンへの神経インパルスの伝達に不可欠であり、^{[ 9 ]}回路を形成することで迅速かつ直接的なコミュニケーションを可能にする上で重要な役割を果たしています。さらに、シナプスは情報の伝達と処理の両方が行われる接合部として機能し、ニューロン間のコミュニケーションの重要な手段となっています。^{[ 10 ]}

シナプスでは、信号伝達ニューロン（シナプス前ニューロン）の細胞膜が標的（シナプス後）細胞の膜と密着します。シナプス前部とシナプス後部の両方に、2つの膜を連結し、シグナル伝達プロセスを実行する分子機構の広範な配列が含まれています。多くのシナプスでは、シナプス前部は軸索の末端に位置し、シナプス後部は樹状突起または細胞体に位置しています。アストロサイトもニューロンと情報を交換し、シナプス活動に反応し、神経伝達を調節します。^{[ 9 ]}シナプス（少なくとも化学シナプス）は、シナプス接着分子（SAM）によって位置が安定化されます。SAMはシナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンの両方から突出して重なり合う部分でくっついており、シナプスの生成と機能にも役立つ可能性がある。^{[ 11 ]}さらに、SAMはシナプスの形成を調整し、さまざまなタイプが協力してシナプスの驚くべき特異性を実現している。^{[ 10 ] [ 12 ]}本質的に、SAMは興奮性シナプスと抑制性シナプスの両方で機能し、信号伝達のメディエーターとして機能していると考えられる。^{[ 10 ]}

古典的な定義によれば：

シナプスとは、2つの神経細胞（ニューロン）間、またはニューロンと腺細胞や筋細胞（エフェクター）との間で、電気的な神経インパルスが伝達される場所である。

これは、信号の発信源（シナプス前細胞）は常にニューロンであり、標的（シナプス後細胞）はニューロンまたは非ニューロン細胞である可能性があることを示唆しています。しかし、非ニューロン細胞が信号の発信源となるシナプスは、聴覚系、前庭系、触覚系など、特殊な上皮受容体細胞がニューロンに信号を伝達する多くの感覚系に存在します。 ^{[ 13 ]}

サンティアゴ・ラモン・イ・カハルは、ニューロンは体全体に連続しているわけではないが、それでも互いに通信しているという考えを提唱した。これはニューロン説として知られている。^{[ 14 ]}「シナプス」という言葉は、1897年にイギリスの神経生理学者チャールズ・シェリントンがマイケル・フォスターの『生理学教科書』の中で導入した。^{[ 1 ]}シェリントンは、2つの別々の要素の結合を強調する適切な用語を見つけるのに苦労し、実際の「シナプス」という用語は、フォスターの友人であるイギリスの古典学者アーサー・ウールガー・ヴェラルによって提案された。^{[ 15 ] [ 16 ]}この言葉は、「結合」を意味するギリシャ語のシナプシス( σύναψις )に由来し、さらにその語源は、シナプテイン( συνάπτειν )、シン( σύν ) の「一緒に」、およびハプテイン( ἅπτειν )に由来します。 ）「締める」。^{[ 15 ] [ 17 ]}

しかし、シナプス間隙は理論上の概念にとどまり、隣接する軸索終末と樹状突起または細胞体との間の不連続性として報告されることもあったが、当時最高の光学顕微鏡を用いた組織学的方法では、現在では約 20  nm であることが知られているその分離を視覚的に解像することはできなかった。1950年代になってようやく利用可能になった電子顕微鏡は、シナプスのより微細な構造、すなわち分離した平行なシナプス前膜とシナプス後膜および突起、そしてその 2 つの間の裂け目を示すために必要であることが判明した。^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

化学シナプスと電気シナプスは、シナプス伝達の2つの方法である。

• 化学シナプスでは、シナプス前ニューロンの電気活動が（電位依存性カルシウムチャネルの活性化を介して）神経伝達物質と呼ばれる化学物質の放出に変換され、この神経伝達物質がシナプス後細胞の細胞膜にある受容体に結合します。神経伝達物質は、シナプス後ニューロンを興奮または抑制する電気応答または二次メッセンジャー経路を開始させる可能性があります。化学シナプスは、放出される神経伝達物質によって、グルタミン酸作動性（多くの場合興奮性）、GABA作動性（多くの場合抑制性）、コリン作動性（例：脊椎動物の神経筋接合部）、およびアドレナリン作動性（ノルアドレナリンを放出）に分類できます。受容体シグナル伝達の複雑さのため、化学シナプスはシナプス後細胞に複雑な影響を与える可能性があります。
• 電気シナプスでは、シナプス前細胞膜とシナプス後細胞膜は、電流を通過させることができるギャップ結合と呼ばれる特殊なチャネルによって接続されており、シナプス前細胞の電圧変化がシナプス後細胞の電圧変化を誘発します。 ^{[ 21 ] [ 22 ]}実際、ギャップ結合は、神経伝達物質やカルシウムなどの小分子を必要とせずに電流の直接的な流れを促進します。^{[ 23 ]}したがって、電気シナプスの主な利点は、ある細胞から次の細胞への信号の迅速な伝達です。^{[ 21 ]}
• 混合化学電気シナプスは、ギャップ結合と神経伝達物質放出の両方を特徴とするシナプス部位である。^{[ 24 ] [ 25 ]}この組み合わせにより、信号は高速成分（電気）と低速成分（化学）の両方を持つことができる。

神経系における神経回路の形成は、化学シナプスと電気シナプスの間の重要な相互作用に大きく依存しているようです。したがって、これらの相互作用がシナプス伝達の生成を制御します。^{[ 22 ]}シナプス伝達は、ニューロン間のコミュニケーションが間接的な電場を介して行われるエファプティック結合とは異なります。オートタプスは、1 つのニューロンの軸索が同じニューロンの樹状突起にシナプスを形成するときに形成される化学シナプスまたは電気シナプスです。

神経伝達物質は、膜に包まれたシナプス小胞に貯蔵され、エキソサイトーシスによって放出される微小なシグナル分子です。実際、シナプス前細胞の電位変化がこれらの分子の放出を引き起こします。神経伝達物質は、伝達物質依存性イオンチャネルに結合することで、シナプス後細胞の電気的変化を引き起こし、シナプス間隙を急速に拡散します。放出された神経伝達物質は、それを生成した神経終末に吸収されるか、近くのグリア細胞に取り込まれるか、シナプス間隙の特定の酵素によって分解されるかのいずれかによって、速やかに除去されます。多数のNa ⁺依存性神経伝達物質キャリアタンパク質が神経伝達物質をリサイクルし、細胞が迅速な放出速度を維持できるようにしています。

化学シナプスでは、神経伝達物質依存性イオンチャネルが細胞外の化学刺激を電気信号に迅速に変換する上で重要な役割を果たします。これらのチャネルはシナプス領域のシナプス後細胞の形質膜に位置し、神経伝達物質分子の結合に応じて一時的に開き、膜の透過性を一時的に変化させます。さらに、神経伝達物質依存性チャネルは電位依存性チャネルに比べて膜電位に対する感度が低いため、それ自体で自己増幅的な興奮を生成することはできません。しかし、シナプスで放出される神経伝達物質の量と持続時間によって影響を受ける局所的な透過性により、膜電位の段階的な変化をもたらします。^{[ 26 ]}

最近、シナプス機能とは無関係と考えられていた現象である機械的張力が、海馬ニューロンの発火に必要であることがわかった。^{[ 29 ]}

神経伝達物質はシナプス後ニューロンのイオンチャネル型受容体に結合し、その開閉を引き起こします。^{[ 27 ]}シナプス前ニューロンから放出される神経伝達物質の量の変化は、シナプス伝達の有効性を調節する上で役割を果たしている可能性があります。実際、細胞質カルシウム濃度は、シナプス前ニューロンからの神経伝達物質の放出を調節する上で関与しています。^{[ 30 ]}

化学物質の伝達は、いくつかの連続したプロセスを経て行われる。

1. シナプス前ニューロン内で神経伝達物質を合成する。
2. 神経伝達物質を分泌小胞に積み込む。
3. シナプス間隙への神経伝達物質の放出を制御する。
4. 神経伝達物質がシナプス後受容体に結合すること。
5. 放出された神経伝達物質の活動を停止させる。^{[ 31 ]}

ニューロンの機能は細胞極性に依存している。神経細胞の独特な構造により、活動電位は方向性を持って（樹状突起から軸索を通って細胞体へと）伝わり、その後、シナプス後ニューロンによって受信・伝達されるか、あるいは効果細胞によって受信される。神経細胞は長年、細胞極性の研究モデルとして用いられており、特にシナプス分子の極性局在のメカニズムが注目されている。IMPaseによって制御されるPIP2シグナル伝達は、シナプス極性において重要な役割を果たしている。

ホスホイノシチド（PIP、PIP2、PIP3）は、神経極性に影響を与えることが示されている分子です。^{[ 32 ]}線虫Caenorhabditis elegansでは、イノシトールリン酸を脱リン酸化してイノシトールを生成する酵素であるミオイノシトールモノホスファターゼ（IMPase）をコードする遺伝子（ttx-7）が同定されました。ttx -7遺伝子に変異を持つ生物は、行動および局在の欠陥を示しましたが、IMPaseの発現によって回復しました。このことから、IMPaseはシナプスタンパク質成分の正しい局在に必要であるという結論に至りました。^{[ 33 ] [ 34 ]} egl -8遺伝子は、PIP2を切断する酵素であるホスホリパーゼCβ（PLCβ）のホモログをコードしています。 ttx-7変異体にも変異型egl-8遺伝子が存在すると、欠陥のあるttx-7遺伝子によって引き起こされた欠陥はほぼ解消された。これらの結果は、PIP2シグナル伝達が生きているニューロンにおけるシナプス構成要素の極性局在を確立することを示唆している。^{[ 33 ]}

Gタンパク質共役受容体（GPCR）による神経伝達物質放出の調節は、シナプス伝達を制御する主要なシナプス前機構である。シナプス前終末に存在するGPCRの活性化は、神経伝達物質放出の確率を低下させる。このシナプス前抑制には、電位依存性カルシウムチャネルの阻害、カリウムチャネルの活性化、小胞融合プロセスの直接阻害など、さまざまな抑制機構を媒介するGi/o型Gタンパク質の活性化が関与している。

シナプス後神経要素で合成され放出されるエンドカンナビノイドと、シナプス前終末に位置する（GPCR）CB1受容体を含むそれらの受容体は、逆行性シグナル伝達プロセスによってこの調節に関与しており、このプロセスでは、これらの化合物はシナプス後神経要素で合成され放出され、シナプス前終末に戻ってCB1受容体に作用し、短期または長期のシナプス抑制を引き起こし、神経伝達物質放出の短期または長期の減少を引き起こします。^{[ 35 ]}

薬剤は、神経伝達物質依存性イオンチャネルの重要な標的として長らく考えられてきた。統合失調症、不安症、うつ病、不眠症の治療に用いられる薬剤の大部分は化学シナプスに作用し、これらの薬剤の多くは神経伝達物質依存性チャネルに結合することで機能する。例えば、バルビツール酸系薬剤や精神安定剤などの一部の薬剤はGABA受容体に結合し、GABA神経伝達物質の抑制効果を高める。そのため、GABA濃度が低下すると^Cl−チャネルが開く。

さらに、向精神薬は他の多くのシナプス伝達機構の構成要素を標的にする可能性もある。実際、多数の神経伝達物質はNa ⁺駆動輸送体によって放出され、その後シナプス間隙から除去される。このような輸送体を阻害することで、伝達物質の作用が延長され、シナプス伝達が強化される。例えば、プロザックはセロトニン神経伝達物質の吸収を阻害することで作用する抗うつ薬である。また、他の抗うつ薬はセロトニンとノルアドレナリンの両方の再吸収を阻害することで作用する。^{[ 26 ]}

神経終末では、神経伝達物質放出中の急速な減少を補うために、シナプス小胞が迅速に生成される。その生合成には、シナプス小胞膜タンパク質を他の細胞タンパク質から分離し、それらの異なるタンパク質を適切なサイズの小胞にパッケージ化することが含まれる。さらに、細胞膜からのシナプス小胞膜タンパク質のエンドサイトーシスも含まれる。^{[ 36 ]}

シナプトブラストとシナプトクラストとは、生化学的シグナル伝達経路におけるシナプス形成活動とシナプス除去活動を指します。この用語は、アルツハイマー病の治療に用いられるブレデセンプロトコルに関連しており、アルツハイマー病をこれらのプロセス間の不均衡として捉えています。2023年10月現在、このプロトコルに関する研究は小規模であり、標準化された対照群を用いた研究結果はほとんど得られていません。

技術的な理由から、シナプスの構造と機能は、これまで非常に大きなモデルシナプスで研究されてきました。例えば、以下のようなものです。

• イカの巨大シナプス
• 神経筋接合部（NMJ）は、脊椎動物ではコリン作動性シナプスであり、昆虫ではグルタミン酸作動性である。
• ヒヨコの毛様体神経節の毛様体萼^{[ 41 ]}
• 脳幹にあるヘルドの萼片
• 網膜のリボンシナプス
• 海馬におけるシャッファー側枝シナプス。これらのシナプスは小さいが、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンは十分に分離されている（それぞれCA3とCA1）。

シナプスは、特定の脳ネットワーク内で集合体として機能し、記憶、学習、行動に不可欠な神経活動量を制御します。したがって、シナプスの機能障害は悪影響を及ぼす可能性があります。実際、細胞内在性の分子システムの変化や環境生化学プロセスの変化は、シナプス機能不全を引き起こす可能性があります。シナプスは神経系における情報伝達の主要単位であり、発達期における適切なシナプス結合の形成は、正常な脳機能に不可欠です。さらに、いくつかの突然変異は神経発達障害と関連付けられており、様々なシナプス部位における機能障害は、神経変性疾患の特徴となっています。

シナプス障害は、自閉症スペクトラム障害（ASD）、統合失調症（SCZ）、双極性障害（BP）などの早期発症神経疾患と因果関係がある。一方、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）などの晩発性変性疾患では、シナプス障害は進行中の病態生理学的カスケードの必然的な最終結果であると考えられている。これらの疾患は、認知機能と行動機能の漸進的な低下と脳組織の着実な喪失によって特徴づけられる。さらに、これらの機能低下は主にニューロンにおけるタンパク質凝集体の漸進的な蓄積と関連しており、その構成は病態によって異なる可能性があるが、いずれもニューロンの完全性に対して同じ有害な影響を及ぼす。さらに、死後組織におけるシナプス構造と機能に関連する多数の突然変異、および樹状突起スパインの変化は、シナプス欠陥と、異常な行動または認知表現型を特徴とするASDやSCZなどの神経発達障害との関連性につながっている。

しかしながら、後期段階のヒト組織へのアクセスが限られていること、および利用可能な実験動物モデルでヒト疾患の必須要素を徹底的に評価していないことから、神経疾患におけるシナプス機能障害の起源と役割を完全に理解することは困難であった。^{[ 42 ]}

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  シナプスの図。インタラクティブ版はlearnbio.orgをご覧ください。
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  典型的な中枢神経系のシナプス
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  シナプスとシナプス小胞サイクル
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  化学シナプス伝達における主要な要素