一塩基多型

遺伝学およびバイオインフォマティクスにおいて、一塩基多型（SNP / s n ɪ p /、複数形SNPs / s n ɪ p s /）とは、ゲノム内の特定の位置における単一ヌクレオチドの生殖細胞系列置換のことである。特定の定義では、置換が人口の十分な割合（例えば 1% 以上）に存在する必要があるが、^{[ 1 ]}多くの出版物^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}では、そのような頻度閾値は適用されていない。

例えば、参照ゲノムの特定の位置に存在するGヌクレオチドが、少数の個体ではAに置き換わることがあります。このSNPの2つの可能なヌクレオチド変異（GまたはA ）は対立遺伝子と呼ばれます。^{[ 5 ]}  

SNPは、集団における幅広い疾患に対する感受性の違いを説明するのに役立つ。たとえば、CFH遺伝子の一般的なSNPは、加齢黄斑変性のリスク増加と関連している。^{[ 6 ]}病気の重症度や治療への反応の違いも、SNPによって引き起こされる遺伝的変異の現れである可能性がある。たとえば、APOE遺伝子の2つの一般的なSNP、rs429358とrs7412は、アルツハイマー病の発症リスクと発症年齢が異なる3つの主要なAPO-Eアレルにつながる。 ^{[ 7 ]}

対立遺伝子頻度が 1% 未満の単一ヌクレオチド置換は、単一ヌクレオチド変異体と呼ばれることがあります。^{[ 8 ]}「変異体」は、DNA 配列中のあらゆる単一ヌクレオチド変化の一般的な用語としても使用されることがあり、^{[ 9 ]}生殖細胞系列か体細胞かを問わず、一般的な SNP とまれな変異の両方を含みます。^{[ 10 ] [ 11 ]}そのため、単一ヌクレオチド変異体という用語は、癌細胞で見られる点変異を指すために使用されてきました。 ^{[ 12 ]}また、ウイルス RNA または DNA サンプルに単一ヌクレオチド変異体が含まれている可能性があるウイルス検出用のPCRプライマーの設計など、分子診断アプリケーションでは、DNA 変異体を考慮する必要があります。 ^{[ 13 ]}しかし、この命名法は恣意的な区別 (対立遺伝子頻度 1% など) を使用しており、すべての分野で一貫して使用されているわけではありません。その結果生じる意見の相違により、2 つのサンプル間の DNA 配列の違いを命名するためのより一貫したフレームワークを求める声が上がっています。^{[ 14 ] [ 15 ]}

一塩基多型は、遺伝子のコード配列、遺伝子の非コード領域、または遺伝子間領域（遺伝子間の領域）に存在する可能性がある。コード配列内のSNPは、遺伝暗号の縮重性のため、必ずしも生成されるタンパク質のアミノ酸配列を変化させるわけではない。^{[ 16 ]}

コーディング領域のSNPには、同義SNPと非同義SNPの2種類があります。同義SNPはタンパク質配列に影響を与えませんが、非同義SNPはタンパク質のアミノ酸配列を変化させます。^{[ 17 ]}

• 非コード領域のSNPは癌のリスク上昇として現れる可能性があり^{[ 18 ]}、mRNA構造や疾患感受性に影響を与える可能性がある^{[ 19 ]} 。非コードSNPはeQTL（発現量的形質遺伝子座）として遺伝子の発現レベルを変化させることもある。
• コーディング領域におけるSNP ：
  • 同義置換は定義上、タンパク質中のアミノ酸の変化をもたらさないが、他の方法でその機能に影響を与える可能性がある。例として、細胞から薬剤を排出する細胞膜ポンプをコードする多剤耐性遺伝子1（MDR1）の、一見サイレントな変異が挙げられる。この変異は翻訳を遅らせ、ペプチド鎖が異常な立体構造に折り畳まれることを可能にし、変異ポンプの機能が低下する（MDR1タンパク質では、例えばC1236T多型はポリペプチドのアミノ酸位置412でGGCコドンをGGTに変化させ（どちらもグリシンをコード）、C3435T多型は位置1145でATCをATTに変化させる（どちらもイソロイシンをコード））。^{[ 20 ]}
  • 非同義置換：
    • ミスセンス変異– 塩基の単一変化によりタンパク質のアミノ酸が変化し、その機能不全により疾患が引き起こされる（LMNA遺伝子のegc1580G>T SNP  – DNA配列の1580番目の位置（nt）（CGTコドン）でグアニンがチミンに置換され、DNA配列にCTTコドンが生じる。タンパク質レベルでは、527番目の位置でアルギニンがロイシンに置換される^{[ 21 ]。}表現型レベルでは、下顎肢端異形成症と早老症候群が重複して現れる）。
    • ナンセンス変異とは、DNA配列の点突然変異によって転写されたmRNAに早期終止コドンまたはナンセンスコドンが生じ、切断された不完全な、通常は機能しないタンパク質産物が生じることを指します（例：嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子遺伝子のG542X変異によって引き起こされる嚢胞性線維症）。^{[ 22 ]}

タンパク質をコードする領域に存在しないSNPであっても、遺伝子スプライシング、転写因子結合、メッセンジャーRNA分解、または非コードRNAの配列に影響を与える可能性があります。このようなSNPによって影響を受ける遺伝子発現はeSNP（発現SNP）と呼ばれ、遺伝子の上流または下流に位置する可能性があります。

 世界の人口のヒトゲノム全体で6億を超えるSNPが同定されている。 ^{[ 23 ]}典型的なゲノムは参照ヒトゲノムと4～500万箇所で異なり、そのほとんど（99.9%以上）はSNPと短い挿入 ・欠失で構成されている。^{[ 24 ]}

一塩基多型は、現代の遺伝子研究および臨床診療において強力な分子マーカーとして機能しています。関連研究、特にゲノムワイド関連研究（GWAS）は、ヒトの疾患や形質に関連する遺伝子変異を特定するためのSNP技術の主要な応用例です。^{[ 36 ]}これらの包括的な解析では、何十万もの遺伝子マーカーを同時に調べて、特定のSNPと表現型特性との間の統計的関連性を検出し、研究者が心血管疾患、糖尿病、神経疾患などの複雑な疾患への遺伝的寄与を明らかにすることを可能にします。^{[ 37 ]}

タグSNP法の開発により、ヒトゲノム全体にわたる連鎖不平衡のパターンを利用することで、ゲノム研究の効率が大幅に向上しました。タグSNPは、特定の染色体領域内の遺伝的変異を捉える代表的なマーカーとして機能し、研究者は個々の変異をすべて遺伝子型判定することなく、ゲノムの広範囲を調査できます。 [ ^{38 ]この}アプローチは、疾患関連遺伝子座を検出するのに十分な検出力を維持しながら、大規模な遺伝子研究の費用と計算負荷の両方を削減します。最適なタグSNPの選択は、定義されたゲノム区間内で最大限の遺伝情報を捉えることができるマーカーを特定する高度なアルゴリズムに依存しています。^{[ 39 ]}

ハプロタイプ再構築は、SNPによって遺伝的ブロックの特徴付けが可能になるもう1つの基本的な応用例です。研究者は、高密度のSNPマップを使用してハプロタイプ構造を特定および分析します。ハプロタイプ構造は、世代を超えて一緒に伝達される傾向のある密接に連鎖した対立遺伝子のセットで構成されています。^{[ 40 ]}これらのハプロタイプパターンは、現代の遺伝的多様性を形成してきた集団の歴史、人口統計学的イベント、および進化プロセスに関する洞察を提供します。国際ハップマッププロジェクトは、多様なヒト集団にわたる一般的なハプロタイプパターンの包括的なマップを作成することで、この応用例を示しました。^{[ 41 ]}

連鎖不平衡解析は、集団遺伝学や疾患マッピングにおける多くのSNPベースのアプリケーションの理論的基盤を形成します。この現象は、異なるゲノム位置にある対立遺伝子の非ランダムな関連を記述するもので、変異が偶然だけでは予想されない頻度で一緒に遺伝する場合に発生します。^{[ 42 ]} SNP間の連鎖不平衡の程度は、主に染色体上の物理的距離と局所的な組換え率に依存し、一般的に近い変異ほど強い関連を示します。これらのパターンを理解することで、研究者は冗長な情報を提供するSNPを予測し、関連研究のための情報量の多いマーカーの選択を導くことができます。^{[ 43 ]}

遺伝疫学において、SNPは疾患伝播パターンと集団構造を調査するための重要なツールとして登場しました。全ゲノムシーケンスアプローチは、SNPの変異を利用して感染症のアウトブレイクにおける伝播クラスターを定義します。類似した遺伝子プロファイルを示す症例は、関連する伝播イベントを表している可能性があります。^{[ 44 ]}このアプリケーションは、従来の疫学的手法ではすべての伝播リンクを特定できない可能性がある結核のサーベイランスと接触者追跡において特に価値があることが証明されています。さらに、SNPベースの解析は、適切な研究コントロールの設計と多様な民族グループ間での関連結果の解釈において重要な要素である集団構造と祖先の理解に貢献します。^{[ 45 ]}

臨床研究

ゲノムワイド関連解析（GWAS）

臨床研究におけるSNPの主な貢献の1つは、ゲノムワイド関連解析（GWAS）です。^{[ 47 ]}ゲノムワイド遺伝子データは、SNPアレイや全ゲノムシーケンスなど、複数の技術によって生成できます。GWASは、疾患や臨床表現型または形質に関連するSNPを特定するためによく使用されています。GWASはゲノムワイド評価であるため、考えられるすべての関連性を検出するのに十分な統計的検出力を得るには、大規模なサンプルサイトが必要です。一部のSNPは、疾患や臨床表現型または形質に対して比較的小さな影響しか与えません。研究の検出力を推定するには、優性、劣性、または相加効果などの疾患の遺伝モデルを考慮する必要があります。遺伝的異質性のため、GWAS解析は人種に合わせて調整する必要があります。

候補遺伝子関連研究

候補遺伝子関連研究は、ハイスループット遺伝子型判定やシーケンス技術が発明される以前の遺伝子研究で一般的に使用されていました。^{[ 48 ]}候補遺伝子関連研究では、疾患や臨床表現型、形質との関連について、事前に指定された限られた数のSNPを調査します。したがって、これは仮説主導型のアプローチです。限られた数のSNPしかテストされないため、比較的小さなサンプルサイズで関連を検出するのに十分です。候補遺伝子関連アプローチは、独立したサンプルでGWASの結果を確認するためにもよく使用されます。

疾患におけるホモ接合性マッピング

ゲノムワイドSNPデータはホモ接合性マッピングに使用できます。^{[ 49 ]}ホモ接合性マッピングは、ホモ接合性の常染色体劣性遺伝子座を特定するために使用される方法であり、疾患の発症に関与するゲノム領域や遺伝子をマッピングするための強力なツールになり得ます。

メチル化パターン

最近、予備的な結果では、SNPが生物のエピジェネティックプログラムの重要な構成要素であることが報告されています。^{[ 50 ] [ 51 ]}さらに、ヨーロッパおよび南アジアの集団における国際的な研究では、特定のCpG部位のメチル化におけるSNPの影響が明らかになっています。^{[ 52 ]}また、GWASデータベースを使用したmeQTLエンリッチメント解析では、これらの関連性が生物学的特性の予測に重要であることが示されています。^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

• rs6311とrs6313は、ヒト染色体13上のセロトニン5-HT2A受容体遺伝子のSNPである。^{[ 57 ]}
• SNP − 3279C/A (rs3761548) はFoxp3遺伝子のプロモーター領域に位置する SNP の一つであり、癌の進行に関与している可能性がある。^{[ 58 ]}
• F5遺伝子のSNPは第V因子ライデン血栓症を引き起こす。^{[ 59 ]}
• rs3091244は、ヒト染色体1上のCRP遺伝子における3対立遺伝子SNPの一例である。^{[ 60 ]}
• TAS2R38はPTC味覚能力をコードしており、6つの注釈付きSNPが含まれています。^{[ 61 ]}
• M-フィコリンをコードするFCN1遺伝子のrs148649884とrs138055828は、組換えM-フィコリンのリガンド結合能力を低下させた。^{[ 62 ]}
• シス調節モジュール上のrs12821256は、 KITリガンド遺伝子の転写量を変化させます。北欧人では、転写量が多いと茶色の髪になり、転写量が少ないと金髪になります。これは、1つのSNPによる明白だが病理的ではない表現型の変化の一例です。^{[ 63 ]}
• DNAミスマッチ修復遺伝子PMS2のイントロンSNP （rs1059060、Ser775Asn）は、精子DNA損傷の増加および男性不妊のリスクと関連している。^{[ 64 ]}

遺伝子と同様に、 SNP（一塩基多型）についてもバイオインフォマティクスデータベースが存在する。

• dbSNPは、米国国立生物工学情報センター（NCBI）のSNPデータベースです。 2015年6月8日現在 dbSNPにはヒトのSNPが149,735,377個リストされている。^{[ 65 ] [ 66 ]}
• Kaviar ^{[ 67 ]}は、dbSNPを含む複数のデータソースからのSNPの集大成です。
• SNPediaは、個人のゲノム情報の注釈、解釈、分析を支援するWiki形式のデータベースです。
• OMIMデータベースは、多型と疾患との関連性を記述しています（例えば、疾患をテキスト形式で示しています）。
• dbSAP – タンパク質変異検出のための単一アミノ酸多型データベース^{[ 68 ]}
• ヒト遺伝子変異データベースは、ヒトの遺伝性疾患を引き起こす、または関連する遺伝子変異と機能的SNPを提供します。
• 国際ハップマッププロジェクトでは、研究者たちがタグSNPを特定することで、各被験者に存在するハプロタイプの集合を決定できるようにしている。
• GWAS Centralを使用すると、ユーザーは1つ以上のゲノムワイド関連研究における実際の要約レベルの関連データを視覚的に調べることができます。
• 機能要素SNPデータベースは、特定の表現型に影響を与える可能性のある機能単位内の既知のすべてのSNPの参照であり、場合によっては疾患となることもある。

国際SNPマップワーキンググループは、Genebankのラージインサートクローンのゲノム配列にアラインメントすることで、各SNPに隣接する配列をマッピングしました。これらのアラインメントは、表 1に示す染色体座標に変換されました。 ^{[ 69 ]}このリストはその後大幅に増加し、たとえば、Kaviarデータベースには現在1 億6200万個の一塩基変異がリストされています。

SNPの命名法には、個々のSNPに対して複数のバリエーションが存在し、共通の合意が得られていない。

rs### 標準はdbSNPが採用しているもので、「参照 SNP」を意味する接頭辞「rs」に続いて一意の任意の番号が付けられます。^{[ 70 ]}上記の例のように、SNP は dbSNP rs 番号で参照されることがよくあります。

ヒトゲノム多様性学会（HGVS）は、SNPに関するより詳細な情報を伝える標準規格を採用しています。最初のセクションは通常、染色体またはmRNAの識別子であり、例えばNC_000023.10（DNA）やNM_004006.3（mRNA）などです。変化の種類は文字列で示されます。

• >（より大きい）は置換（DNAおよびRNAレベル）を示します。g.123456G>A、r.123c>u（DNA、RNAに適用）。
• del欠失を示します。c.76del（DNA、RNA、タンパク質に適用）。
• dup重複を示します。c.76dup（DNA、RNA、タンパク質に適用されます）。
• ins挿入を示します。c.76_77insG（DNA、RNA、タンパク質に適用）。重複挿入は挿入ではなく重複として記述されます。
• inv逆位を示します。c.76_83inv（DNA、RNAに適用）。タンパク質レベルでは使用されず、通常は欠失挿入として記述されます。
• fsフレームシフトを示します。p.Arg456GlyfsTer17。
• ext拡張を示す。p.Met1ext-5（拡張を参照）。

例としては、以下のようなものがあります。

• c.76A > T:コーディング領域を表す「c」に続いて、ヌクレオチドの位置を示す数字、ヌクレオチドの1文字略語（A、C、G、T、またはU）、置換を示す大なり記号（">"）、そして前のヌクレオチドを置き換えるヌクレオチドの略語が続く^{[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]}
• p.Ser123Arg: 「p.」はタンパク質を表し、続いてアミノ酸の3文字略語、続いてアミノ酸の位置を示す数字、続いて前のアミノ酸を置き換えるアミノ酸の略語が続く。^{[ 74 ]}
• g.1234_2345inv: ゲノム領域を表す「g」に続いて開始座標と終了座標を表す数字、そして逆位を示す「inv」が続きます。

SNPは、2つの対立遺伝子と、その2つの対立遺伝子に関わる3つの遺伝子型（ホモ接合型A、ホモ接合型B、ヘテロ接合型AB）しか持たないため、容易に解析でき、多くの分析手法が利用可能です。例えば、DNAシーケンス、キャピラリー電気泳動、質量分析、一本鎖コンフォメーション多型（SSCP）、一塩基伸長法、電気化学分析、変性HPLCおよびゲル電気泳動、制限酵素断片長多型、ハイブリダイゼーション分析などがあります。

SNPの重要なグループには、タンパク質レベルでアミノ酸の変化を引き起こすミスセンス変異に対応するものがあります。特定の残基の点変異は、タンパク質の機能にさまざまな影響を与える可能性があります（影響がない場合から、機能が完全に破壊される場合まで）。通常、サイズと物理化学的特性が類似したアミノ酸の変化（たとえば、ロイシンからバリンへの置換）は軽微な影響しか与えず、その逆もまた然りです。同様に、SNPが二次構造要素を破壊する場合（たとえば、 αヘリックス領域のプロリンへの置換）、そのような変異は通常、タンパク質全体の構造と機能に影響を与える可能性があります。これらの単純なルールと、その他多くの機械学習から導き出されたルールを使用して、SNPの影響を予測するためのプログラム群が開発されました。^{[ 75 ]}

• SIFTこのプログラムは、アミノ酸の物理的特性と配列相同性に基づいて、実験室で誘発されたミスセンス変異または非同義変異がタンパク質の機能にどのように影響するかについての洞察を提供します。
• LIST (Local Identity and Shared Taxa) ^{[ 76 ] [ 77 ]}は、タンパク質の機能の変化によって生じる突然変異の潜在的な有害性を推定します。これは、近縁種で観察される変異は、遠縁種で観察される変異と比較して、保存性を評価する際に重要であるという仮定に基づいています。
• SNAP2
• 容疑者
• ポリフェン-2
• PredictSNP
• MutationTaster：公式サイト
• Ensemblプロジェクトのバリアント効果予測ツール
• SNPVizはWayback Machineに2020年8月7日にアーカイブされました：^{[ 78 ]}このプログラムは、影響を受けたタンパク質の3D表現を提供し、アミノ酸の変化を強調表示することで、医師が変異タンパク質の病原性を判断できるようにします。
• 実証済み
• PhyreRiskは、変異体を実験的および予測されたタンパク質構造にマッピングするデータベースです。^{[ 79 ]}
• Missense3Dは、ミスセンス変異がタンパク質構造に及ぼす影響に関する立体化学的レポートを提供するツールです。^{[ 80 ]}

• NCBIのリソース（2013年9月2日にWayback Machineにアーカイブ済み） – NCBIによるSNP入門
• SNPコンソーシアム株式会社– SNP検索
• NCBI dbSNPデータベース– 「一塩基置換と短い欠失および挿入多型の両方を網羅した中央リポジトリ」
• HGMD（ヒト遺伝子変異データベース）には、希少な変異や機能的なSNPが含まれています。
• GWAS Central – 要約レベルの遺伝子関連研究結果を集約した中央データベース
• 1000ゲノムプロジェクト― ヒトの遺伝子変異に関する詳細なカタログ
• WatCut（ 2007年6月18日にWayback Machineにアーカイブ） – SNP-RFLPアッセイ設計のためのオンラインツール
• SNPStats（2008年10月13日アーカイブ） – SNPStatsは、遺伝子関連研究の分析のためのウェブツールです。
• 制限酵素ホームページ– DNA制限酵素処理およびSNP検出のためのツールセット（変異誘発プライマーの設計を含む）
• 米国癌研究協会による癌概念に関するSNPに関するファクトシート
• PharmGKB – 薬理遺伝学および薬理ゲノミクス知識ベース。薬物反応および疾患転帰に関連するSNPに関する情報源です。
• GEN-SNiPは、 2010年1月19日にWayback Machineにアーカイブされました。これは、テストDNA配列中の多型を特定するオンラインツールです。
• マウスおよびラットにおける遺伝子、遺伝子マーカー、対立遺伝子、および突然変異の命名規則
• ヒト遺伝子命名に関するHGNCガイドライン
• 銀河統合によるSNP効果予測
• Open SNP – 自身のSNP検査結果を共有するためのポータル
• dbSAP（ 2016年12月20日、 Wayback Machineにアーカイブ済み） – タンパク質変異検出用SNPデータベース