アレスチン

S抗原; 網膜および松果体（アレスチン）
ウシアレスチンSの結晶構造。[1]
識別子
シンボル	サグ
代替記号	アレスチン-1
NCBI遺伝子	6295
HGNC	10521
オミム	181031
参照シーケンス	NM_000541
ユニプロット	P10523
その他のデータ
軌跡	第2章 37.1節
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

アレスチン（略称Arr ）は、Gタンパク質共役受容体におけるシグナル伝達を制御するために重要なタンパク質の小さなファミリーです。^{[2] [3]アレスチンは、視覚ロドプシン系における}Gタンパク質共役受容体（GPCR） の活性を制御するための保存された2段階メカニズムの一部として、ヘルマン・キューン、スコット・ホール、ウルスラ・ウィルデンによって最初に発見されました^[4]また、βアドレナリン系ではマーティン・J・ローゼと同僚によって最初に発見されました。^{[5] [6]}

刺激に反応して、GPCR はヘテロ三量体G タンパク質を活性化します。この反応をオフにするため、または持続的な刺激に適応するためには、活性受容体を脱感作する必要があります。脱感作の最初のステップは、G タンパク質共役受容体キナーゼ(GRK) と呼ばれるセリン/スレオニンキナーゼのクラスによる受容体のリン酸化です。GRK のリン酸化は、活性化受容体をアレスチン結合のために特異的に準備します。受容体に結合するアレスチンは、G タンパク質を介したシグナル伝達をさらにブロックし、受容体を内在化の標的とし、β アレスチンシグナル伝達などの G タンパク質に依存しない代替経路にシグナル伝達をリダイレクトします。^{[7] [8] [9] [10] [6]} GPCR に加えて、アレスチンは他のクラスの細胞表面受容体やさまざまな他のシグナル伝達タンパク質に結合します。^[11]

哺乳類は 4 つのアレスチン サブタイプを発現し、各アレスチン サブタイプは複数の別名で知られています。体系的なアレスチン名 (1 ～ 4) と各アレスチン サブタイプに最も広く使用されている別名を以下に太字で示します。

• アレスチン-1は、もともとブドウ膜炎（自己免疫性眼疾患）を引き起こすS抗原（SAG）として特定され、その後、光活性化リン酸化ロドプシンに結合する48kDaのタンパク質として独立して説明されましたが、両者は同一であることが明らかになりました。後に視覚アレスチンと改名されましたが、別の錐体特異的視覚サブタイプがクローン化されたときに、桿体アレスチンという用語が作られました。これも誤った名称であることが判明しました。アレスチン-1は、桿体と錐体の両方の視細胞で同等の非常に高いレベルで発現します。
• アレスチン 2 は、クローン化された最初の非視覚アレスチンです。当時、精製された形で入手可能な2 つのGPCR 、ロドプシンとβ ₂アドレナリン受容体から、 β アレスチンと名付けられました。アレスチン 2は後者を優先する性質を示しました。
• アレスチン-3。2番目にクローン化された非視覚アレスチンは、当初β-アレスチン-2と名付けられました（β-アレスチンの名前を遡及的にβ-アレスチン-1に変更）。その時点では、非視覚アレスチンがβ ₂アドレナリン受容体だけでなく、何百もの異なるGPCRと相互作用することが明らかでした。その後すぐに、それぞれアレスチン-2とアレスチン-3という体系的な名前が提案されました。
• アレスチン-4 は2 つのグループによってクローン化され、それを発現する光受容体の種類にちなんで錐体アレスチン、およびその遺伝子が存在する染色体にちなんで X-アレスチンと名付けられました。HUGOデータベースでは、その遺伝子はアレスチン-3と呼ばれています。

魚類や他の脊椎動物はアレスチンを3種類しか持たないようである。哺乳類で最も豊富な非視覚サブタイプであるアレスチン2に相当するものは、これまでクローン化されていない。原脊索動物の Ciona intestinalis（ホヤ）はアレスチンを1種類しか持たず、これは高度に発達した眼を持つ可動性幼生では視覚アレスチンとして機能し、盲目の固着性成体では一般的な非視覚アレスチンとなる。その遺伝子および我々のアレスチンサブタイプの複数のイントロンの位置が保存されていることから、それらはすべてこの祖先アレスチンから進化したと考えられる。^[12]線虫Caenorhabditis elegansなどの下等無脊椎動物もアレスチンを1種類しか持たない。昆虫には、光受容体で発現するため元々「視覚アレスチン」と呼ばれていたarr1とarr2、および1つの非視覚サブタイプ（ショウジョウバエのkurtz ）がある。その後、arr1 と arr2 は嗅覚ニューロンで重要な役割を果たすことがわかり、「感覚」と改名されました。真菌には pH 感知に関与するアレスチンの遠縁の仲間がいます。

1 つ以上のアレスチンは、ほぼすべての真核細胞で発現しています。哺乳類では、アレスチン 1 とアレスチン 4 は主に光受容体に限定されていますが、アレスチン 2 とアレスチン 3 は遍在しています。ニューロンは、両方の非視覚サブタイプの中で最も高い発現レベルを示します。ニューロン前駆細胞では、両方とも同等のレベルで発現しますが、成熟ニューロンでは、アレスチン 2 はアレスチン 3 よりも 10 ～ 20 倍高いレベルで存在します。

アレスチンは、2つの方法でGPCRのGタンパク質への結合を阻害する。第一に、アレスチンが受容体の細胞質面に結合することで、ヘテロ三量体Gタンパク質の結合部位が閉塞され、その活性化（脱感作）が防止される。^{[13]第二に、アレスチンは受容体を内在化機構の要素であるクラス}リンおよびクラスリンアダプターAP2に結び付け、これが被覆ピットを介した受容体の内在化と、それに続くエンドソームと呼ばれる内部区画への輸送を促進する。その後、受容体は分解区画（リソソーム）に送られるか、または再びシグナルを伝達できる細胞膜にリサイクルされる。アレスチン-受容体相互作用の強さがこの選択に影響する。より緊密な複合体は受容体分解の可能性を高める傾向がある（クラスB）のに対し、より一時的な複合体はリサイクルを好む（クラスA）が、この「ルール」は絶対的なものではない。[ 2 ^{] [14]}これらの最近の研究結果は、GPCRがGαi:β-アレスチンシグナル伝達複合体の形成を引き起こす、標準的なGタンパク質活性化およびβ-アレスチン脱感作とは異なるGPCRシグナル伝達機構を導いている。

アレスチンは細長い分子で、いくつかの分子内相互作用によって 2 つのドメインの相対的な方向が保たれています。刺激を受けていない細胞アレスチンは、基本的な「不活性」構造で細胞質に局在しています。活性化したリン酸化 GPCR は、アレスチンを細胞膜にリクルートします。受容体結合により、2 つのアレスチンドメインの移動と、クラスリンおよび AP2 結合部位を含むC 末端テールの解放を伴う全体的な構造変化が誘発されます。受容体結合アレスチンのこれらの部位へのアクセス性が向上すると、アレスチン受容体複合体が被覆ピットに標的化されます。アレスチンは微小管(細胞の「骨格」の一部) にも結合し、そこでは遊離型および受容体結合型とは異なる別の構造をとります。微小管結合アレスチンは特定のタンパク質を細胞骨格にリクルートし、それがタンパク質の活性に影響を与えたり、タンパク質を微小管関連タンパク質にリダイレクトしたりします。

アレスチンは細胞核と細胞質の間を行き来します。その核内機能は完全には解明されていませんが、哺乳類のアレスチンの 4 つのサブタイプすべてが、タンパク質キナーゼJNK3やユビキチンリガーゼ Mdm2などのパートナーの一部を核から除去することが示されています。アレスチンは、特定の遺伝子の転写を促進することで遺伝子発現も変更します。

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるアレスチン