プロラクチン

プロラクチンにはさまざまな作用があります。乳腺を刺激して乳汁を産生させます（授乳）：妊娠中の血清プロラクチン濃度の上昇は乳腺の肥大を引き起こし、乳汁産生の準備となります。乳汁産生は通常、妊娠末期にプロゲステロン濃度が低下し、授乳刺激があると始まります。プロラクチンは母性行動において重要な役割を果たします。^{[ 12 ]}

ラットとヒツジでは、プロラクチンが乳腺細胞と脂肪細胞で脂質合成に異なる影響を与えることが示されている。ブロモクリプチンによって誘発されたプロラクチン欠乏は、脂肪細胞では脂肪生成とインスリン反応性を増加させる一方で、乳腺ではそれらを減少させた。^{[ 13 ]}

一般的に、ドーパミンはプロラクチンを阻害するが^{[ 14 ]}、このプロセスにはフィードバック機構がある^{[ 15 ] 。}

プロラクチンの上昇は、女性ではエストロゲン、男性ではテストステロンといった性ホルモンのレベルを低下させる。^{[ 16 ]}軽度のプロラクチン上昇の影響は、女性ではエストロゲンレベルを大幅に増加または減少させるなど、はるかに多様である。

プロラクチンはゴナドトロピンに分類されることもあるが^{[ 17 ]}、ヒトでは黄体形成作用は弱く、古典的なゴナドトロピンホルモンを抑制する作用の方が重要である^{[ 18 ]} 。正常範囲内のプロラクチンは弱いゴナドトロピンとして作用するが、同時にゴナドトロピン放出ホルモンの分泌を抑制する。ゴナドトロピン放出ホルモンを抑制する正確なメカニズムはよく分かっていない。ラットの視床下部ではプロラクチン受容体の発現が確認されているが、ゴナドトロピン放出ホルモンニューロンでは同様の発現は確認されていない^{[ 19 ]} 。 男性では生理的レベルのプロラクチンがライディッヒ細胞の黄体形成ホルモン受容体を増強し、テストステロン分泌を引き起こし、精子形成につながる^{[ 20 ]}。

プロラクチンはオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖も刺激する。これらの細胞はオリゴデンドロサイトに分化し、中枢神経系の軸索にミエリン鞘を形成する細胞となる。^{[ 21 ]}

その他の作用としては、妊娠末期における胎児肺の肺サーファクタント合成への寄与や、妊娠中の母体による胎児の免疫寛容などが挙げられる。プロラクチンは母体および胎児の脳における神経新生を促進する。^{[ 22 ] [ 23 ]}

音楽心理学では、悲しい音楽の快感の知覚にプロラクチンが関与している可能性があると推測されている。人が悲しい気持ちになるとこのホルモンのレベルが上昇し、慰めの心理的効果を生み出すからである。^{[ 24 ]}

魚類におけるプロラクチンの主な機能は浸透圧調節^{[ 25 ]}、すなわち魚の組織と周囲の水との間の水と塩の移動を制御することである。しかし、哺乳類と同様に、魚類のプロラクチンには生殖機能もあり、性成熟の促進や繁殖サイクルの誘発、抱卵や親による世話などが含まれる^{[ 26 ]} 。南米のディスカスでは、プロラクチンは幼魚の餌となる皮膚分泌物の生成も調節している可能性がある^{[ 27 ]}。ニワトリでは、プロラクチンによって抱卵行動が増加することが報告されている^{[ 28 ]}。

プロラクチンとその受容体は皮膚、特に毛包に発現し、そこで自己分泌的に毛の成長と脱皮を調節します。^{[ 29 ] [ 30 ]}プロラクチンのレベルが高いと毛の成長が阻害され、^{[ 31 ]}プロラクチン遺伝子のノックアウト変異はウシ^{[ 32 ]とマウス[ 30 ]}の毛の長さの増加を引き起こします。逆に、プロラクチン受容体の変異は毛の成長を減少させ、ウシの「スリック」表現型を引き起こします。^{[ 32 ] [ 33 ]}さらに、プロラクチンはマウスの毛の再生を遅らせます。^{[ 34 ]}

哺乳類の毛の成長と抜け毛に対する作用と同様に、鳥類のプロラクチンは羽毛の換羽を制御し^{[ 35 ]}、七面鳥と鶏の両方で羽毛が生え始める年齢を制御します^{[ 36 ]} 。ハト、フラミンゴ、オスのコウテイペンギンは、上部消化管から分泌されるチーズ状の分泌物である嗉嚢乳を雛に与えますが、その生成はプロラクチンによって調節されています^{[ 37 ] [ 38 ] 。}

げっ歯類では、雌が不妊の雄と交尾すると偽妊娠が起こることがある。この交尾は、げっ歯類の妊娠で通常起こるプロラクチンの1日2回の急増を引き起こす可能性がある。 ^{[ 39 ]}プロラクチンの急増は、妊娠を維持するプロゲステロンの分泌を開始させ、それによって偽妊娠を開始させることができる。偽妊娠の維持は、胎児が存在しないにもかかわらず、妊娠の外見上の身体的症状を示す。^{[ 40 ]}

プロラクチン受容体の活性化は、マウスの思春期における正常な乳腺の発達に不可欠である。 ^{[ 41 ]}成体の未経産雌プロラクチン受容体ノックアウトマウスは、野生型マウスに比べて乳腺がはるかに小さく、発達も不十分である。^{[ 41 ]}プロラクチンおよびプロラクチン受容体シグナル伝達は、マウスの妊娠中の乳腺の成熟にも不可欠である。^{[ 41 ]}

下垂体プロラクチンは、近位プロモーターを含むいくつかの部位で遺伝子に結合するPit-1転写因子によって制御されている。 ^{[ 43 ]}このプロモーターはドーパミンによって阻害され、エストロゲン、神経ペプチド、成長因子によって刺激される。^{[ 44 ]}エストロゲンはドーパミンを抑制することもできる。

神経ペプチドとの相互作用は依然として活発な研究の対象であり、特定のプロラクチン放出ホルモンは特定されていません。マウスはVIPとTRHの両方に反応することが知られていますが、ヒトはTRHにのみ反応するようです。試験管内で作用するプロラクチン放出ペプチドはありますが、その名前が適切かどうかは疑問視されています。オキシトシンは大きな役割を果たしていません。下垂体後葉のないマウスは、授乳やオキシトシン注射をしてもプロラクチンレベルを上昇させませんが、科学者たちはこの領域で産生される特定のホルモンが原因であることをまだ特定していません。^{[ 45 ]}

鳥類（七面鳥）では、VIPは強力なプロラクチン放出因子であるが、ペプチドヒスチジンイソロイシンはほとんど効果がない。^{[ 46 ]}

下垂体外プロラクチンは、下垂体開始部位から 5.8 kb 上流に位置する超遠位プロモーターによって制御される。プロモーターはドーパミン、エストロゲン、または TRH には反応しない。代わりに、cAMPによって刺激される。cAMP への応答性は、不完全な cAMP 応答エレメントと 2 つの CAAT/エンハンサー結合タンパク質 (C/EBP) によって媒介される。^{[ 43 ]}プロゲステロンは子宮内膜でのプロラクチン合成を上方制御するが、子宮筋層および乳腺組織ではそれを減少させる。 ^{[ 47 ]}

乳房組織やその他の組織では、遠位プロモーターに加えてPit-1プロモーターが発現している可能性がある。Oct -1は乳がん細胞においてプロモーターを活性化する際にPit-1の代わりを務めることができるようである。^{[ 45 ]}

下垂体外におけるプロラクチンの産生は、ヒトと霊長類に特有のものと考えられており、主に組織特異的なパラクリン作用とオートクリン作用に寄与している可能性がある。マウスなどの脊椎動物では、霊長類には存在しない少なくとも26個の相同なPRL遺伝子によって制御されるプロラクチン様タンパク質の大きなファミリーによって、同様の組織特異的な効果が達成されていると仮説が立てられている。^{[ 43 ]}

プロラクチンは日内周期と排卵周期に従います。プロラクチンレベルはレム睡眠中と早朝にピークを迎えます。多くの哺乳類は季節周期を経験します。^{[ 38 ]}

妊娠中は、血中エストロゲンとプロゲステロンの濃度が高くなり、プロラクチン濃度が10～20倍に上昇します。エストロゲンとプロゲステロンは、乳汁産生に対するプロラクチンの刺激作用を抑制します。出産後にエストロゲンとプロゲステロン濃度が急激に低下すると、一時的に高濃度のままとなるプロラクチンが乳汁分泌を誘発します。^{[ 48 ]}

乳首を吸うことで、プロラクチンの分泌を促す内部刺激が取り除かれるため、プロラクチンの減少が相殺されます。吸うことで乳首とその周辺の機械受容器が活性化されます。これらの信号は神経線維によって脊髄を通って視床下部に伝達され、そこで下垂体を調節するニューロンの電気活動の変化によってプロラクチンの分泌が増加します。吸啜刺激はまた、下垂体後葉からのオキシトシンの放出を誘発し、乳汁射出反射を引き起こします。プロラクチンは乳汁産生（乳汁生成）を制御しますが、乳汁射出反射は制御しません。プロラクチンの増加により、次の授乳に備えて乳房に乳汁が満たされます。下垂体後葉は、プロラクチン産生を引き起こす未同定のホルモンを産生します。^{[ 45 ]}

通常、乳汁漏出がない場合、授乳終了後1～2週間以内に乳汁分泌は停止する。

運動後、高タンパク食後、軽度の外科手術後^{[ 49 ]} 、てんかん発作後^{[ 50 ]} 、または身体的もしくは精神的ストレスによりレベルが上昇することがある^{[ 51 ] [ 52 ]}。催眠状態にある女性ボランティアを対象とした研究では、屈辱的な経験を怒りとともに想起するとプロラクチンが急増したが、授乳の空想では急増しなかった^{[ 52 ]} 。ストレス誘発性PRLの変化は、げっ歯類では下垂体後葉とは関連していない^{[ 45 ] 。}

過剰分泌は低分泌よりも一般的です。高プロラクチン血症は、プロラクチノーマと呼ばれる下垂体前葉腫瘍の最も頻繁な異常です。プロラクチノーマは、プロラクチンが視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモンの分泌を抑制し、その結果、下垂体前葉からの卵胞刺激ホルモンと黄体形成ホルモンの分泌を減少させ、排卵周期を乱すため、視床下部-下垂体-性腺軸を阻害する可能性があります。^{[ 53 ]}このようなホルモン変化は、女性では無月経や不妊症として、男性では勃起不全として現れる可能性があります。^{[ 54 ] [ 7 ]}不適切な乳汁分泌（乳汁漏出）は、プロラクチノーマのもう1つの重要な臨床徴候です。

次の表は、イングランドのエセックスで健康な医療従事者の対照群（男性53人、年齢20～64歳、中央値28歳、女性97人、年齢19～59歳、中央値29歳）を使用して、一般的に使用されているいくつかの測定方法間の血清プロラクチンの基準範囲の変動を示しています（2008年時点）：^{[ 77 ]}

上記の表の使用例として、Centaurアッセイを使用して女性のプロラクチン値をμg/L単位で推定する場合、平均値は168  mIU/L（7.92  μg/L）であり、基準範囲は71～348  mIU/L（3.35～16.4  μg/L）です。

高プロラクチン血症、すなわち血清プロラクチンの過剰は、女性では低エストロゲン症、無排卵性不妊症、稀発月経、無月経、予期せぬ授乳、性欲減退と関連があり、男性では勃起不全と性欲減退と関連がある。^{[ 80 ]}

プロラクチン値上昇の原因

低プロラクチン血症、すなわち血清プロラクチン欠乏症は、女性では卵巣機能障害^{[ 72 ] [ 73 ]}、男性では動脈性勃起不全、早漏^{[ 74 ]} 、乏精子症、精子無力症、精嚢機能低下、低アンドロゲン症^{[ 75 ]}と関連している。ある研究では、低プロラクチン血症の男性でプロラクチン値を正常値まで上げると、正常な精子特性が回復した^{[ 76 ] 。}

低プロラクチン血症は、下垂体機能低下症、結節漏斗路における過剰なドーパミン作動作用、およびブロモクリプチンなどの_D2受容体作動薬の摂取によって引き起こされる可能性があります。デキストロアンフェタミンは、おそらくドーパミン作動作用により間接的にドーパミンD2受容体の活性化を増加させるため、血清プロラクチンを減少させることが示されており、データでは、7.5 mgから15 mgの用量で静脈内投与されたデキストロアンフェタミン_がそれぞれ血清プロラクチンを27～32%および30～37%減少させ、一方、20 mgの経口投与により産後女性の血清プロラクチンが40%持続的に減少したことが示されています。^{[ 81 ]}