ノシセプチン受容体

ほとんどのGタンパク質共役受容体と同様に、NOPは活性化されると典型的なGタンパク質を介してシグナル伝達を行う。Gタンパク質はα、β、γサブユニットからなるヘテロ三量体複合体である。NOPはさまざまなGαサブタイプを介してシグナル伝達を行い、多様な下流シグナル伝達カスケードを引き起こす。NOPがGα _iまたはGα _{oサブユニットに結合すると、}アデニル酸シクラーゼ（AC）が阻害され、多くのシグナル伝達経路にとって重要なセカンドメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（cAMP）レベルが細胞内で低下する。 ^{[ 13 ] [ 14 ]} _{Gα i/o}経路を介して作用するNOPは、ホスホリパーゼA2（PLA2）を活性化し、それによってマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達カスケードを開始することも示されている。^{[ 15 ]}古典的なOPとは対照的に、NOPは百日咳毒素（PTX）非感受性サブタイプGαz _、 Gα14 _、 Gα16_にも結合し、さらにGα12およびGαsにも結合する可能性がある_。 [ ^{16 ] [ 17 ] [ 18 ] NOP}の典型的なβ-アレスチン経路の活性化は、受容体のリン酸化、内在化、最終的なダウンレギュレーションおよびリサイクルを引き起こす。^{[ 19 ] [ 20 ]} NOPの活性化は、オピオイド受容体MOPおよびKOPの間接的な阻害も引き起こし、特定の組織で抗オピオイド活性をもたらす。さらに、NOPの活性化はカリウムチャネルの活性化とカルシウムチャネルの阻害につながり、これらが集合的に神経発火を阻害する。^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

ノシセプチンは、侵害受容から食物摂取、記憶プロセスから心血管機能および腎機能、自発的な運動活動から胃腸運動、不安から末梢および中枢部位での神経伝達物質放出の制御まで、幅広い生物学的機能を制御します。^{[ 24 ]}

最近の研究では、NOPを標的とすることが、従来のMOP活性化オピオイド療法の有害な副作用なしに痛みを和らげる有望な代替経路であることが示されている。^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}霊長類では、全身投与または髄腔内投与によってNOPを特異的に活性化すると、かゆみ、呼吸抑制、または静脈内自己投与パラダイムで依存症につながる強化効果を引き起こすことなく、モルヒネに匹敵する持続的な鎮痛が誘発され、現在のオピオイド療法の深刻な副作用がすべて排除される。^{[ 32 ]}

エトルフィンやブプレノルフィンなど、一般的に使用されているオピオイド薬のいくつかは、ノシセプチン受容体に結合することが実証されていますが、この結合は、急性期における他のオピオイド受容体での活性に比べて比較的重要ではありません（ただし、非鎮痛性NOPr拮抗薬SB-612,111は、モルヒネの治療効果を増強することが実証されています）。ノシセプチン受容体アゴニストの慢性投与は、オピエートの鎮痛効果と抗アロディニア効果の減弱をもたらします。このメカニズムは、内因性オピオイドの作用も阻害し、慢性NOPrアゴニスト投与後に痛みの重症度、うつ病、および身体的・心理的オピエート依存の増加につながります。^{[ 33 ]} NOPr拮抗薬SB-612,111の投与は、このプロセスを阻害することが示されています。^{[ 34 ]}最近では、他のオピオイド受容体への親和性がほとんどまたは全くないNOP選択的リガンドが開発されており、NOPを介した反応を単独で研究することが可能になっている。

• AT-121（μ-オピオイド受容体とノシセプチン受容体の両方に対する実験的アゴニストであり、非ヒト霊長類において有望な結果を示している。）
• ブプレノルフィン（部分作動薬、NOPに対する選択性なし、μ-オピオイド受容体の部分作動薬、δ-オピオイド受容体およびκ-オピオイド受容体の競合的拮抗薬）
• BU08028（ブプレノルフィン類似体、部分作動薬、μ-オピオイド受容体作動薬、身体依存性のない鎮痛作用を有する。）^{[ 35 ]}
• セブラノパドール（NOP、μ-オピオイド受容体およびδ-オピオイド受容体に対する完全作動薬、κ-オピオイド受容体に対する部分作動薬）
• エトルフィン
• レキサノパドール
• MCOPPB ^{[ 36 ]} (完全作動薬)
• MT-7716
• ノシセプチン
• ノルブプレノルフィン（完全作動薬；非選択的（MORおよびDORでは完全作動薬、KORでは部分作動薬）；末梢選択性）
• NNC 63-0532
• Ro64-6198
• Ro65-6570
• SCH-221,510
• SR-8993
• SR-16435（MOR/NOP混合型部分作動薬）
• TH-030418

• AT-076（非選択型）
• JTC-801
• J-113,397
• LY-2940094
• SB-612,111
• SR-16430
• チエノルフィン