プロモーター（遺伝学）

-10シーケンスの場合 タタート 77% 76% 60% 61% 56% 82%

-35シーケンスの場合 TTGACA 69% 79% 61% 56% 54% 54%

プロモーターはDNA上で非常に近接して配置されることがあります。このような「近接プロモーター」は、ヒト^{[ 10 ]}から原核生物^{[ 11 ]}まで、あらゆる生命体のDNAで観察されており、高度に保存されています^{[ 12 ]} 。したがって、プロモーターは（現時点では不明な）何らかの利点をもたらす可能性があります。これらのプロモーターのペアは、発散方向、タンデム方向、収束方向に配置されることがあります。また、転写因子によって制御され、プロモーター間のヌクレオチド距離、2つのプロモーターの強度など、さまざまな特徴が異なります。近接した2つのプロモーターの最も重要な側面は、それらが互いに干渉する可能性が高いということです。いくつかの研究では、解析モデルと確率モデルの両方を使用してこれを調査しています^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]。}また、合成遺伝子や双方向プロモーターによって制御される1つから少数の遺伝子の遺伝子発現を測定した研究もあります^{[ 16 ] 。}

さらに最近では、ある研究が大腸菌のタンデムプロモーターによって制御されるほとんどの遺伝子を測定した。^{[ 17 ]}その研究では、2つの主要な干渉形態が測定された。1つは、RNAPが下流のプロモーター上にあり、上流のプロモーターから伸長するRNAPの移動をブロックする場合である。もう1つは、2つのプロモーターが非常に近いため、RNAPが一方のプロモーター上に存在すると、他のRNAPがもう一方のプロモーターに到達するのをブロックする場合である。これらの事象は、RNAPが転写開始部位を含め、DNAに結合しているときに複数のヌクレオチドを占有するため可能である。

プロモーターが分岐型と収束型の両方の配置にある場合にも同様の現象が発生する。起こりうる現象は、プロモーター間の距離にも依存する。

哺乳類における遺伝子の発現亢進は、遺伝子に関連するプロモーターにシグナルが伝達されたときに開始されます。プロモーターDNA配列には、CpGアイランド（プロモーターの約70%に存在）、TATAボックス（プロモーターの約24%に存在）、イニシエーター（Inr）（プロモーターの約49%に存在）、上流および下流のTFIIB認識エレメント（BREuおよびBREd）（プロモーターの約22%に存在）、および下流コアプロモーターエレメント（DPE）（プロモーターの約12%に存在）などのさまざまな要素が含まれる場合があります。^{[ 24 ]}プロモーターのCpGアイランドに複数のメチル化CpGサイトが存在すると、遺伝子の安定的なサイレンシングが起こります。^{[ 25 ]}しかし、他の要素の存在または非存在は、実験における遺伝子発現に比較的小さな影響しか与えません。^{[ 26 ]} TATAボックスとInrの2つの配列は、発現の小さながらも有意な増加（それぞれ45%と28%の増加）を引き起こしました。 BREuおよびBREd要素はそれぞれ発現を35%および20%有意に減少させ、DPE要素は発現に検出されない影響を示した。^{[ 26 ]}

遺伝子のプロモーターから離れたDNA領域に局在するシス調節モジュールは、遺伝子発現に非常に大きな影響を与える可能性があり、一部の遺伝子では、このようなシス調節モジュールによって発現が最大100倍増加することがあります。 ^{[ 27 ]}これらのシス調節モジュールには、エンハンサー、サイレンサー、インスレーター、テザリングエレメントが含まれます。^{[ 28 ]}これらのエレメント群の中で、エンハンサーとそれに関連する転写因子は、遺伝子発現の調節において主導的な役割を果たしています。^{[ 29 ]}

エンハンサーは^、主要な遺伝子調節要素であるゲノム領域です。エンハンサーは、多くの場合、長い距離をループして標的遺伝子のプロモーターに物理的に近づくことで、細胞型特異的な遺伝子発現プログラムを制御し^{、細胞型特異} 的な遺伝子発現プログラムを制御し^{、標的遺伝子のプロモーターにループして} 、互いに協調して共通の標的遺伝子の発現を制御し^ます。

このセクションの模式図は、エンハンサーがループ状に回り込んで標的遺伝子のプロモーターに物理的に近接している様子を示しています。ループはコネクタータンパク質の二量体（例えばCTCFまたはYY1の二量体）によって安定化され、二量体の一方はエンハンサー上の結合モチーフに、もう一方はプロモーター上の結合モチーフに固定されています（図中の赤いジグザグで表されています）。^{[ 31 ]} いくつかの細胞機能特異的な転写因子（ヒト細胞には約1,600の転写因子があります^{[ 32 ]}）は、一般的にエンハンサー上の特定のモチーフに結合し^{[ 33 ]}、これらのエンハンサーに結合した転写因子の小さな組み合わせが、DNAループによってプロモーターに近づくと、標的遺伝子の転写レベルを制御します。 メディエーター（コアクチベーター）（通常、相互作用構造にある約26個のタンパク質からなる複合体）は、エンハンサーDNAに結合した転写因子からの調節シグナルを、プロモーターに結合したRNAポリメラーゼII（pol II）酵素に直接伝達します。^{[ 34 ]}

エンハンサーは、活性化されると、一般的にDNAの両鎖から転写され、RNAポリメラーゼが2つの異なる方向に作用して、図に示すように2つのeRNAを生成します。^{[ 35 ]} 不活性エンハンサーには、不活性転写因子が結合している場合があります。転写因子のリン酸化により転写因子が活性化され、活性化された転写因子が結合しているエンハンサーを活性化する可能性があります（図中のエンハンサーに結合した転写因子のリン酸化を表す小さな赤い星を参照）。^{[ 36 ]} 活性化されたエンハンサーは、プロモーターを活性化して標的遺伝子からのメッセンジャーRNAの転写を開始する前に、自身のRNAの転写を開始します。^{[ 37 ]}

双方向プロモーターは、双方向遺伝子ペアの遺伝子の 5' 末端間の短い (<1 kbp) 遺伝子間DNA領域です。 ^{[ 38 ]}「双方向遺伝子ペア」とは、互いに 5' 末端が向き合うように反対の鎖にコードされた 2 つの隣接する遺伝子を指します。^{[ 39 ]} 2 つの遺伝子は機能的に関連していることが多く、共有プロモーター領域の改変により、共調節され、共発現されます。^{[ 40 ]}双方向プロモーターは、哺乳類のゲノムによく見られる特徴です。^{[ 41 ]}ヒト遺伝子の約 11% は双方向にペアになっています。^{[ 38 ]}

Gene Ontologyデータベース内の双方向ペア遺伝子は、少なくとも 1 つのデータベース割り当て機能カテゴリをパートナーと共有している割合が 47% であった。^{[ 42 ]}マイクロアレイ解析では、双方向ペア遺伝子はランダム遺伝子や隣接する一方向遺伝子よりも高いレベルで共発現していることが示されている。^{[ 38 ]}共発現は必ずしも共調節を示すものではないが、双方向プロモーター領域のメチル化は両方の遺伝子の発現を抑制し、脱メチル化は両方の遺伝子の発現を促進することが示されている。^{[ 43 ]}ただし、これには例外がある。場合によっては (約 11%)、双方向ペアの遺伝子のうち一方のみが発現している。^{[ 38 ]}これらの場合、プロモーターは発現していない遺伝子の抑制に関与している。そのメカニズムは、同じポリメラーゼの競合、またはクロマチン修飾である可能性がある。異なる転写は、ヌクレオソームを移動させて一方の遺伝子の転写を上方制御したり、結合した転写因子を除去して一方の遺伝子の転写を下方制御したりする可能性がある。^{[ 44 ]}

遺伝子の機能クラスによっては、双方向的にペアになる可能性が高いものとそうでないものがある。DNA修復に関与する遺伝子は、一方向プロモーターよりも双方向プロモーターによって制御される可能性が5倍高い。シャペロンタンパク質は3倍、ミトコンドリア遺伝子は2倍以上高い。多くの基本的なハウスキーピング遺伝子や細胞代謝遺伝子は双方向プロモーターによって制御されている。^{[ 38 ]}

双方向にペアになったDNA修復遺伝子の過剰発現は、これらのプロモーターと癌との関連を示している。ヒト体細胞癌遺伝子の45%は双方向プロモーターによって制御されているようで、非癌性遺伝子よりも有意に多い。遺伝子ペアWNT9A /CD558500、CTDSPL /BC040563、およびKCNK15 /BF195580間のプロモーターの過剰メチル化は腫瘍と関連付けられている。^{[ 43 ]}

双方向プロモーターでは、 TATA ボックスの欠如、 CpG アイランドの豊富さ、および片側に優勢な C と A、もう片側に G と T がある中点を中心とした対称性など、特定の配列特性が観察されている。 TCTCGCGAGA のコンセンサス配列を持つモチーフ（CGCG エレメントとも呼ばれる）は、最近、CpG アイランドで PolII 駆動型の双方向転写を促進することが示された。^{[ 45 ]} CCAAT ボックスは、TATA ボックスを欠く多くのプロモーターと同様に一般的である。さらに、NRF-1、GABPA、YY1 、および ACTACAnnTCCCモチーフは、双方向プロモーターでは一方向プロモーターよりも有意に高い割合で存在する。双方向プロモーターに TATA ボックスがないことは、TATA ボックスがプロモーターの方向性を決定する役割を担っていることを示唆しているが、TATA ボックスを持つ双方向プロモーターや、TATA ボックスを持たない一方向プロモーターの反例は、TATA ボックスが唯一の要因ではないことを示している。^{[ 46 ]}

「双方向プロモーター」という用語は、 mRNAをコードする遺伝子のプロモーター領域を特に指すが、ルシフェラーゼアッセイでは、ヒト遺伝子の半数以上が強い方向性バイアスを持たないことが示されている。研究によると、非コードRNAはmRNAをコードする遺伝子のプロモーター領域と頻繁に関連している。RNAポリメラーゼIIのリクルートと開始は通常双方向的に始まるが、伸長中にチェックポイントで分岐転写が停止するという仮説が立てられている。この制御の背後にある可能性のあるメカニズムには、プロモーター領域の配列、クロマチン修飾、およびDNAの空間的配向が含まれる。^{[ 44 ]}