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ヒストン H4は、真核細胞のクロマチンの構造に関与する5 つの主要なヒストンタンパク質の 1 つです。球状のメイン ドメインと長いN 末端テールを持つ H4 は、「ビーズ オン ア ストリング」構造のヌクレオソームの構造に関与しています。ヒストン タンパク質は高度に翻訳後修飾されます。共有結合による修飾には、N 末端テールのacetylationとmethylationが含まれます。これらの修飾は、親ヒストン オクタマーに関連する DNA 上に存在する遺伝子の発現を変化させる可能性があります。 [ 1 ] [ 2 ]ヒストン H4 は、クロマチンの構造と機能において重要なタンパク質であり、その配列バリアントと可変修飾状態は、遺伝子の動的かつ長期的な制御に役割を果たしていると考えられています。
ヒストン H4 は、次のような異なる遺伝子座の複数の遺伝子でコードされています: HIST1H4A、HIST1H4B、HIST1H4C、HIST1H4D、HIST1H4E、HIST1H4F、HIST1H4G、HIST1H4H、HIST1H4I、HIST1H4J、HIST1H4K、HIST1H4L、HIST2H4A、HIST2H4B、HIST4H4。
ヒストンタンパク質は、真核生物タンパク質の中でも最も高度に保存されているタンパク質の一つです。例えば、エンドウ豆とウシのヒストンH4のアミノ酸配列は、102箇所のうちわずか2箇所しか違いません。このような進化的な保存性は、ヒストンタンパク質の機能にはほぼすべてのアミノ酸が関与しており、いかなる変化も細胞にとって有害であることを示唆しています。ヒストン配列の変化のほとんどは致命的であり、致命的ではないごく少数の変化も、遺伝子発現パターンの変化やその他の異常を引き起こします。[ 3 ]
ヒストンH4は102～135個のアミノ酸からなるタンパク質で、2つのループで連結された3つのαヘリックスから形成されるヒストンフォールドと呼ばれる構造モチーフを共有しています。ヒストンタンパク質H3とH4は結合してH3-H4二量体を形成し、このH3-H4二量体が2つ結合して四量体を形成します。この四量体はさらに2つのH2a-H2b二量体と結合してコンパクトなヒストン八量体コアを形成します。[ 3 ]
ヒストンH4は、最も進化の遅いタンパク質の1つです。細胞周期全体を通して恒常的に発現するH4遺伝子があり、それらは主要なH4と配列が同一のタンパク質をコードしています。 [ 4 ]ヒトヒストンH4の変異体はごく最近発見されたばかりで、非常にまれです。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
病原性のde novoミスセンス変異が、合計33人の患者において6つのH4遺伝子（ HIST1H4C、HIST1H4D、HIST1H4E、HIST1H4F、HIST1H4I、HIST1H4J ）で同定された。これらの患者は全員、知的障害および運動発達遅延や粗大発達遅延といった神経発達上の特徴を示したが、非神経学的特徴は様々であった。10個のアミノ酸が影響を受け、そのうち6個は繰り返し見られた。これらの変異は、H4コア球状ドメイン（タンパク質間相互作用に関与）またはC末端テール（翻訳後修飾に関与）のいずれかに位置していた。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
骨形成成長ペプチド（OGP）は、ヒストンH4 mRNAの代替翻訳によって生成される14アミノ酸ペプチドであり、ヒストンH4のC末端配列を共有していますALKRQGRTLYGFGG。翻訳はヒストンH4 mRNAの85番目のアミノ酸から開始され、19アミノ酸ペプチド（preOGP）が生成されます。これは、アミノ末端の5つの残基の切断によってOGPに変換されます。[ 8 ]ヒトおよびラットの循環系、ならびに再生中の骨髄に存在します。血清中では、α2Mに結合し、明確には特定されていない他の2つの結合タンパク質と結合しています。特定の受容体は特定されていませんが、骨再生機能に関与するいくつかのシグナル伝達経路が解明されています。[ 9 ]
真核生物は、主要なコアヒストンとはアミノ酸配列が異なる特殊なバリアントコアヒストンを少量生成することができる。N末端に様々な共有結合修飾を持つこれらのバリアントはヒストンに付加され、高等真核生物のDNA機能に必要な様々なクロマチン構造を可能にする。修飾としては、メチル化（モノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化）やテールのアセチル化などが挙げられる。[ 3 ]
ヒストンメチル化は、アルギニン、リジン、ヒスチジンのアミノ酸残基で起こります。モノメチル化、ジメチル化、トリメチル化は、ヒストンH2A、H3、H4で発見されています。[ 10 ]ヒストンメチル化は、転写、DNA複製、DNA損傷応答（修復を含む）、ヘテロクロマチン形成、体細胞リプログラミングなど、さまざまな細胞機能と関連付けられています。これらの生物学的機能の中で、転写抑制と活性化が最もよく研究されています。[ 10 ]研究により、PRMT1（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）によるH4R3メチル化は、広範囲の「活性」クロマチン修飾の確立または維持に生体内で不可欠であることが示されています。また、PRMT1によるヒストンH4のメチル化は、N末端テールのその後のアセチル化を可能にするのに十分でした。しかし、H4のアセチル化はPRMT1によるメチル化を阻害します。[ 11 ]
ヒストンのアセチル化は、アセチル基の負電荷がDNAリン酸骨格の電荷を反発し、DNAに対するヒストンの結合親和性を低下させるため、凝縮したヘテロクロマチンを緩和すると考えられています。この仮説は、いくつかの転写活性化複合体のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）活性の発見によって検証されました。[ 10 ]ヒストンのアセチル化は、いくつかの方法でクロマチン構造に影響を与えます。まず、アセチル化された尾部を認識する領域を含むタンパク質の結合のためのタグを提供できます。次に、クロマチンリモデリング因子の機能をブロックできます。[ 12 ]第三に、リジンの正電荷を中和します。[ 12 ]ヒストンH4のリジン16（H4K16ac）のアセチル化は、さまざまな真核生物のクロマチン構造と機能にとって特に重要であり、特定のヒストンリジンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）によって触媒されます。 H4K16は、コンパクトな高次クロマチン構造の形成に影響を与える可能性がある。[ 12 ] H4K16の低アセチル化は、早老症候群ハッチンソン・ギルフォード症候群のマウスモデルにおいて、 DNA損傷部位へのDNA修復タンパク質の動員を遅らせるようである。[ 13 ] H4K16Acは、転写活性化とユークロマチン の維持にも役割を果たしている。[ 14 ]その他のアセチル化には、K31acとK79acがある。[ 15 ]