黒質

網様部は、淡蒼球の内側部と構造的にも機能的にも強い類似性がある。両者は、内包の白質によって隔てられた同一構造の一部とみなされることもある。淡蒼球のニューロンと同様に、網様部のニューロンは主にGABA作動性である。^{[ 5 ] [ 6 ]}

黒質の網様部は、基底核における重要な情報処理センターである。網様部のGABA作動性ニューロンは、基底核で最終的に処理された信号を視床と上丘に伝達する。さらに、網様部は軸索側枝を介して緻密部のドーパミン作動性活動を抑制するが、これらの接続の機能的な組織は依然として不明である。

網様部 GABA 作動性ニューロンは自発的に活動電位を発火します。ラットでは、活動電位の頻度は約 25  Hz です。^{[ 11 ]}これらの自発的な活動電位の目的は、基底核の標的を抑制することであり、抑制の減少は運動と関連しています。^{[ 12 ]}視床下核は、これらの自発的な活動電位の発火率を調節する興奮性入力を与えます。しかし、視床下核の損傷は網様部の発火率を 20% しか減少させないため、網様部での活動電位の発生は大部分が自律的であることが示唆されます。^{[ 13 ]}これは、サッケード眼球運動における網様部の役割によって例示されます。網様部からのGABA作動性ニューロン群は上丘に投射し、持続的な抑制活動のレベルが高い。^{[ 14 ]}尾状核から上丘への投射は、サッカード眼球運動も調節する。単一スパイク発火やバースト発火などの網様部発火パターンの変化は、パーキンソン病^{[ 15 ]}やてんかん^{[ 16 ]}で見られる。

緻密部の最も顕著な機能は運動制御であるが、^{[ 17 ]}黒質の運動制御における役割は間接的である。黒質の電気刺激は、運動に対する黒質の影響における線条体の媒介により、運動を引き起こさない。緻密部は、D1経路を介して線条体に興奮性入力を送り、線条体を興奮させて活性化し、その結果、GABAが淡蒼球に放出され、視床核に対する抑制効果を阻害する。これにより、視床皮質経路が興奮し、運動ニューロン信号が大脳皮質に伝達され、運動の開始が可能になるが、これはパーキンソン病では見られない。しかし、パーキンソン病の症状が示すように、緻密部ニューロンの欠如は運動に大きな影響を与える。緻密部の運動機能は、その領域に病変のある動物モデルで確認されているように、微細運動制御に関与している可能性がある。^{[ 18 ]}

黒質緻密部は、刺激に対する学習反応に深く関わっています。霊長類では、新しい刺激が提示されると、黒質線条体路のドーパミン作動性ニューロンの活動が増加します。 ^{[ 19 ]}ドーパミン作動性活動は、刺激の繰り返し提示によって減少します。^{[ 19 ]}しかし、行動的に重要な刺激の提示（つまり報酬）は、黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンを活性化し続けます。腹側被蓋野（「中脳」または中脳の下部）から前頭前皮質（中皮質路）および側坐核（中脳辺縁系路 - 「中脳」は「中脳から」、具体的には腹側被蓋野 を指す）へのドーパミン作動性投射は、報酬、快楽、および依存行動に関与しています。緻密部は、空間学習、つまり自分の環境や空間における位置についての観察においても重要である。緻密部の損傷は、同一の動作を繰り返す際の学習障害につながる^{[ 20 ]} 。また、いくつかの研究では、緻密部が、従来空間記憶やエピソード記憶のような機能を担うと考えられてきた海馬とは比較的独立して機能する、背側線条体依存性の反応に基づく記憶システムに関与していることが示唆されている^{[ 21 ]}。

緻密部は時間処理にも関与しており、時間再現時に活性化される。緻密部の病変は時間的欠損を引き起こす。 ^{[ 22 ]}近年、緻密部は睡眠覚醒サイクルを調節していると考えられており、^{[ 23 ]}これはパーキンソン病患者が報告する不眠症やREM睡眠障害などの症状と一致する。それでも、運動制御に影響を与えない部分的なドーパミン欠乏は、睡眠覚醒サイクルの障害、特に覚醒時のREM様神経活動パターン、特に海馬の障害を引き起こす可能性がある。^{[ 24 ]}

パーキンソン病は、SNpcのドーパミン作動性ニューロンの死を特徴とする神経変性疾患です。パーキンソン病の主な症状には、振戦、無動、運動緩慢、筋硬直などがあります。^{[ 26 ]}その他の症状には、姿勢の乱れ、疲労、睡眠障害、抑うつ気分などがあります。^{[ 27 ]}

SNpc のドーパミン作動性ニューロンの死因は不明である。しかし、緻密部のドーパミン作動性ニューロンの特異な感受性に寄与するいくつかの要因が特定されている。1つは、ドーパミン作動性ニューロンはミトコンドリア複合体 1に異常を示し、α-シヌクレインの凝集を引き起こす。これは、タンパク質の異常な処理とニューロンの死につながる可能性がある。^{[ 28 ]} 2つ目は、緻密部のドーパミン作動性ニューロンは、他のドーパミン作動性ニューロンよりもカルビンジンが少ない。 ^{[ 29 ]}カルビンジンは細胞内のカルシウムイオン輸送に関与するタンパク質であり、細胞内の過剰なカルシウムは毒性がある。カルビンジン理論は、腹側被蓋野と比較して黒質のパーキンソン病の高い細胞毒性を説明するだろう。ニューロンの死因に関係なく、緻密部の可塑性は非常に強固である。パーキンソン病の症状は、一般的に、線条体緻密部のドーパミン作動性ニューロンの少なくとも30%が死滅するまで現れません。^{[ 30 ]}この可塑性の大部分は神経化学レベルで起こります。ドーパミン輸送システムが遅くなり、ドーパミンが線条体の化学シナプスに長時間留まるようになります。^{[ 31 ]}

メンケ、ジャブディ、ミラー、マシューズ、ザリ（2010）は、拡散テンソル画像法とT1マッピングを用いて、パーキンソン病患者と健常者におけるSNpcとSNprの体積差を評価した。これらの研究者らは、パーキンソン病患者では黒質、特にSNprが常に小さいことを発見した。SNprは後部視床、腹側視床、特に運動皮質と接続しており、パーキンソン病患者はSNprが小さいと報告していることから（メンケ、ジャブディ、ミラー、マシューズ、ザリ、2010）、この領域の体積が小さいことがパーキンソン病患者に見られる運動障害の原因となっている可能性がある。この体積が小さいことが、運動の弱化や制御の不十分さにつながり、パーキンソン病患者によく見られる振戦を引き起こす可能性がある。^{[ 32 ]}

SNpcにおける酸化ストレスと酸化損傷は、加齢に伴うパーキンソン病の発症における主要な要因であると考えられる。 ^{[ 33 ]} 酸化ストレスによって引き起こされるDNA損傷は、α-シヌクレインによって調節されるプロセスによって修復される可能性がある。^{[ 34 ]} α-シヌクレインは黒質に発現しているが、レビー小体封入体を有するニューロンではそのDNA修復機能が損なわれているように見える。^{[ 34 ]} この喪失は細胞死を引き起こす可能性がある。^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

ドーパミンの増加は、統合失調症の発症に長年関与していると考えられてきた。^{[ 38 ]}しかし、統合失調症のドーパミン仮説については、今日に至るまで多くの議論が続いている。論争にもかかわらず、ドーパミン拮抗薬は統合失調症の標準的かつ効果的な治療法であり続けている。これらの拮抗薬には、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテンなどの第一世代（定型）抗精神病薬が含まれる。これらの薬剤は、クロザピンやパリペリドンなどの第二世代（非定型）抗精神病薬にほぼ置き換えられている。一般的に、これらの薬剤はドーパミン産生ニューロン自体に作用するのではなく、シナプス後ニューロンの受容体に作用する。

黒質に関連するドーパミン仮説を支持するその他の非薬理学的証拠には、シナプス終末サイズの減少など、緻密部の構造的変化が含まれる。^{[ 39 ]}黒質のその他の変化には、黒質におけるNMDA受容体の発現増加とジスビンジン発現の減少が含まれる。NMDA受容体の増加は、統合失調症におけるグルタミン酸-ドーパミン相互作用の関与を示唆する可能性がある。ジスビンジンは、（議論の余地はあるものの）統合失調症と関連付けられており、ドーパミン放出を調節する可能性があり、黒質におけるジスビンジンの発現低下は、統合失調症の病因において重要である可能性がある。^{[ 40 ]}統合失調症患者の脳の黒質に変化が生じるため、将来的には特定の画像診断技術（ニューロメラニン特異的画像診断など）を用いて黒質における統合失調症の生理学的徴候を検出できるようになる可能性がある。^{[ 41 ]}

フェンタニル胸壁硬直症候群とも呼ばれる木のような胸は、フェンタニル、スルフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニルなどの合成オピオイドのまれな副作用です。これは、全身の骨格筋緊張の増加を引き起こします。そのメカニズムは、黒質/線条体の神経におけるドーパミン放出の増加とGABA放出の減少によるものと考えられています。この影響は胸壁筋に最も顕著に現れ、換気障害につながる可能性があります。この状態は、これらの薬剤が静脈内投与される麻酔で最もよく見られます。^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

線条体および黒質の神経変性を特徴とする多系統萎縮症は、以前は線条体黒質変性症と呼ばれていた。

研究によると、特定の脳領域では、アンフェタミンと微量アミンがシナプス間隙のドーパミン濃度を上昇させ、それによってシナプス後ニューロンの反応を高めることが示されている。^{[ 45 ]}アンフェタミンと微量アミンがドーパミン濃度に影響を与えるさまざまなメカニズムは広範囲に研究されており、DATとVMAT2の両方が関与していることが知られている。^{[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]} アンフェタミンはドーパミンと微量アミンと構造が似ているため、DATを介してシナプス前ニューロンに入ることができ、神経膜を直接拡散して入ることもできる。^{[ 45 ]}シナプス前ニューロンに入ると、アンフェタミンと微量アミンはTAAR1を活性化し、タンパク質キナーゼシグナル伝達を介して、ドーパミンの流出、リン酸化依存性DAT内在化、および非競合的再取り込み阻害を誘導する。^{[ 45 ] [ 48 ]}アンフェタミンと微量アミンの類似性から、アンフェタミンはモノアミントランスポーターの基質でもある。その結果、アンフェタミンはドーパミンや他のモノアミンと競合して、それらの再取り込みを（競合的に）阻害する。^{[ 45 ]}

さらに、アンフェタミンと微量アミンは、神経小胞モノアミントランスポーターである小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）の基質である。^{[ 47 ]}アンフェタミンがVMAT2に取り込まれると、小胞はドーパミン分子を細胞質に放出（流出）し、その交換が行われる。^{[ 47 ]}

コカインのヒト脳内における作用機序には、ドーパミン再取り込みの阻害が含まれる^{[ 49 ]。}ドーパミンは報酬に重要な神経伝達物質であるため、これがコカインの依存性の原因となっている。しかし、コカインは黒質よりも腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンでより活性が高い。コカイン投与は黒質の代謝を増加させ、これがコカイン使用者に見られる運動機能の変化を説明できる^{[ 50 ]} 。コカインによるドーパミン再取り込みの阻害は、緻密部による自発的活動電位の発火も阻害する^{[ 51 ]} 。コカインがドーパミン再取り込みを阻害するメカニズムは、ドーパミントランスポータータンパク質への結合を伴う。しかし、研究によると、コカインはDAT mRNAレベルの低下も引き起こす可能性があり、^{[ 52 ]}これは転写や翻訳経路への直接的な干渉ではなく、コカインがドーパミン受容体を遮断することによる可能性が高い。^{[ 52 ]}

黒質の不活性化は、コカイン中毒の治療法となる可能性がある。コカイン依存ラットの研究では、埋め込みカニューレによる黒質の不活性化により、コカイン中毒の再発が大幅に減少した。^{[ 53 ]}

黒質は、パーキンソン病の治療のための化学療法薬の標的です。ドーパミンの前駆体であるレボドパ（一般にL-DOPAと呼ばれる）は、ドーパミンとL-DOPAの神経毒性に関する議論があるにもかかわらず、パーキンソン病に対して最も一般的に処方される薬です。 ^{[ 54 ]}この薬は、パーキンソン病の初期段階の患者の治療に特に効果的ですが、時間の経過とともに効果が低下します。^{[ 55 ]}レボドパは血液脳関門を通過して黒質のドーパミンレベルを上昇させ、パーキンソン病の症状を緩和します。レボドパ治療の欠点は、パーキンソン病の原因（黒質のドーパミン作動性ニューロンの死）ではなく、パーキンソン病の症状（ドーパミンレベルの低下）を治療することです。

MPTPは、脳内のドーパミン作動性細胞、特に黒質に特異的な神経毒です。MPTPは、1982年にカリフォルニアのヘロイン使用者がMPTPで汚染されたMPPPを使用した後にパーキンソン病のような症状を示したことで注目を集めました。硬直し、ほとんど完全に動けなくなった患者は、レボドパ治療に反応しました。パーキンソン病のような症状の寛解は報告されておらず、ドーパミン作動性ニューロンの不可逆的な死を示唆しています。^{[ 56 ]} MPTPの提案されているメカニズムには、代謝の障害やフリーラジカルの生成を含むミトコンドリア機能の障害が含まれます。^{[ 57 ]}

その後すぐに、MPTPは動物モデルでパーキンソン病を誘発する有効性について試験され（成功した）、霊長類では無動、筋強剛、振戦が誘発され、その神経毒性は黒質緻密部に非常に特異的であることが判明した。^{[ 58 ]}げっ歯類などの他の動物では、MPTPによるパーキンソン病の誘発は不完全であるか、霊長類よりもはるかに高用量かつ頻繁な投与が必要となる。今日でも、MPTPは動物モデルでパーキンソン病を誘発する最も好ましい方法である。^{[ 57 ] [ 59 ]}