尾状核

尾状核は、黒質緻密部（SNc）に由来するドーパミン作動性ニューロンによって高度に神経支配されている。SNcは中脳にあり、神経伝達物質ドーパミンを用いて尾状核と被殻への細胞投射を含んでいる。^{[ 8 ]}また、様々な連合皮質からの入力もある。

尾状核は、空間情報と運動行動の形成を統合します。パーキンソン病患者における空間ワーキングメモリの選択的障害と、この疾患が線条体へのドーパミン供給量に及ぼす影響に関する知識から、尾状核は空間的および非空間的な記憶処理と関連付けられています。空間依存的な運動準備は、イベント関連fMRI解析技術によって尾状核と関連付けられています。尾状核の活動は、空間的および運動的記憶要求を伴うタスク中の方が、非空間的タスクを伴うタスク中よりも大きいことが実証されています。^{[ 9 ]} 具体的には、遅延認識のfMRI研究により、運動反応の直前に活動があった場合、尾状核における空間ワーキングメモリ活動が大きくなることが観察されています。これらの結果は、尾状核が運動反応の符号化に関与している可能性を示唆しています。このことを踏まえると、尾状核は感覚運動変換を介してワーキングメモリのパフォーマンスをサポートするために運動系を動員することに関与している可能性がある。^{[ 10 ]}

尾状核は、体と四肢の姿勢、および方向付けられた動きの速度と正確さに重要な役割を果たします。ネコで尾状核を除去すると、足の使用タスク中の姿勢と正確さに欠陥が見られました。尾状核を部分的に除去したネコでは、動作開始の遅延と、体の位置を絶えず変える必要性の両方が観察されました。^{[ 11 ]}

サルでは、尾状核にコカインを投与して病変を生じさせた後、「跳躍または前進運動」が見られた。この運動は尾状核の損傷と関連しているため、尾状核の抑制的な性質を示している。この処置によって生じる「運動解放」は、尾状核が動物が抵抗なく前進する傾向を抑制していることを示している。^{[ 12 ]}

神経画像（ PETやfMRIを含む）と解剖学的研究の2つのアプローチにより、尾状核と実行機能に関連する皮質領域との間に強い関係があることが明らかになった。「ヒトにおける解剖学的および機能的接続性の非侵襲的測定により、尾状核と実行機能を持つ前頭葉領域との間に明確なつながりがあることが示されている。」^{[ 13 ]}

一方、行動研究は議論に別の側面を加えている。最近の研究では、尾状核が目標指向行動、すなわち「目標の変化する価値と、どの行動がどのような結果につながるかの知識に基づいて行動を選択すること」に不可欠であることが示唆されている。^{[ 13 ]}ある研究では、ラットにシナモン風味の溶液の放出を誘発するレバーを提示した。ラットがレバーを押すことを学習した後、研究者は結果の価値を変更し（ラットに風味を過剰に与えるか、溶液を飲んだ後にラットを病気にさせることで、ラットにその風味を嫌うように教えた）、その影響を観察した。正常なラットはレバーを押す頻度が減ったが、尾状核に病変のあるラットは行動を効果的に抑制できなかった。このようにして、この研究は尾状核と目標指向行動との関連性を示している。尾状核が損傷したラットは、結果の変化する価値を評価するのが困難であった。^{[ 13 ]} 2003年の人間の行動研究では、同様のプロセスが繰り返されましたが、今回は金銭がかかっているときに他人を信頼するかどうかが決定事項でした。^{[ 14 ]}ここでは選択ははるかに複雑で、被験者は単にレバーを押すように求められたのではなく、さまざまな要素を比較検討する必要がありましたが、研究の核心は依然として結果の価値の変化に基づく行動選択でした。

尾状核を含む背側前頭前皮質皮質下ループは、特に統合失調症患者における作業記憶の障害と関連付けられています。機能画像では、霊長類および健常なヒト被験者の作業記憶課題中にこの皮質下ループが活性化することが示されています。尾状核は、病気の発症前から作業記憶の障害に関係している可能性もあります。尾状核の体積は、空間作業記憶課題における固執性エラーと逆相関することがわかっています。^{[ 15 ] [ 16 ]}

扁桃体は尾状核に直接投射を送る。扁桃体と尾状核の両方が海馬に直接および間接投射を送る。尾状核における記憶処理に対する扁桃体の影響は、これら2つの構造間の接続に関わる病変が「尾状核に注入されたオキソトレモリンの記憶増強効果を阻害する」という発見によって実証されている。水迷路訓練を受けたラットを用いた研究では、訓練後に尾状核にアンフェタミンを注入すると、尾状核が視覚的手がかりによる訓練の記憶を増強することが発見された。^{[ 17 ]}

2005年の研究では、被験者は画像を分類し、その反応に対するフィードバックを受けることで、視覚刺激を分類することを学習するように求められた。分類学習の成功（正しい分類）に関連する活動は尾状核の体部と尾部に集中し、フィードバック処理（誤った分類の結果）に関連する活動は尾状核の頭部に集中した。^{[ 18 ]}

ネコの尾状核頭部の両側性病変は、睡眠覚醒サイクル中の深い徐波睡眠の持続時間の減少と相関していた。深い徐波睡眠の総量が減少すると、短期記憶から長期記憶への移行も悪影響を受ける可能性がある。^{[ 19 ]}

しかし、尾状核除去がネコの睡眠覚醒パターンに及ぼす影響は永続的ではない。尾状核除去後3ヶ月で正常化する。この発見は、中枢神経系の活性化レベルの制御における尾状核と前頭皮質の役割の相互関連性によるものかもしれない。尾状核を除去したネコは、永続的に過活動状態であったが、急速眼球運動睡眠（REMS）時間が有意に減少し、その状態は約2ヶ月間続いた。しかし、前頭葉を除去したネコは、REMS時間が永続的に減少し、過活動状態は一時的なものであった。^{[ 20 ]}

「深い」REM睡眠と尾状核との関連性とは対照的に、ヒトの睡眠サイクル中のEEGおよびfMRI測定を含む研究では、尾状核はすべての睡眠段階のノンレム睡眠中に活動が低下することが示されている。^{[ 21 ]}さらに、先天性中枢性低換気症候群（CCHS）被験者のヒト尾状核の体積の研究では、CCHSと左右の尾状核の体積の有意な減少との相関関係が確立された。CCHSは、呼吸の駆動の低下により睡眠サイクルに影響を与える遺伝性疾患である。したがって、尾状核はヒトの睡眠サイクルにおいて役割を果たしていると考えられている。^{[ 22 ]}

尾状核は視覚的な美しさへの反応に関与しており、「ロマンチックな愛の神経相関」の1つとして示唆されている。^{[ 23 ] [ 24 ]}

接近愛着行動と情動も尾状核によって制御されている。尾状核を両側切除したネコは、対象物に執拗に接近して追いかけ、対象物に接触しようとし、前肢を踏みつけたり喉を鳴らしたりして友好的な態度を示した。行動反応の大きさは、核の切除範囲と相関していた。尾状核を選択的に損傷したヒト患者の報告では、尾状核の片側損傷により、意欲の喪失、強迫性障害、刺激依存的な固執行動、および多動性が生じることが示されている。これらの欠陥のほとんどは、対象物への接近から恋愛感情に至るまで、接近愛着行動に関連するものとして分類できる。^{[ 11 ]}

神経画像研究によると、複数の言語でコミュニケーションできる人は、言語に関係なくまったく同じ脳領域を活性化することが明らかになっています。2006年の論文ではこの現象を研究し、尾状核が言語制御の中心であると特定しています。おそらく最も分かりやすい例として、尾状核に病変のある3言語話者の被験者が観察されました。患者は3つの言語の理解力は維持していましたが、言語を発話するように求められると、無意識のうちに3つの言語を切り替えていました。要するに、「これらの研究結果や2言語話者の患者に関するその他の研究結果は、左尾状核が発話課題における語彙や言語の選択肢を監視および制御するために必要であることを示唆している」のです。^{[ 25 ] [ 26 ]}

尾状核内側面の局所的な形状変形は、女性の言語学習能力および男性の空間的・言語的流暢性ワーキングメモリ課題における持続的エラーの数と相関関係にある。具体的には、尾状核の体積が大きいほど、言語的流暢性のパフォーマンスが優れていることが示されている。^{[ 15 ]}

異言に関する神経学的研究では、英語で歌う場合と比較して、異言中は左尾状核の活動が著しく低下することが示された。^{[ 27 ]}

脳には興奮性シナプスによって相互に接続された多数のニューロンが含まれており、正のフィードバックを持つ要素の大きなネットワークを形成している。このようなシステムが爆発的な活性化を防ぐ何らかのメカニズムなしに機能できるとは考えにくい。尾状核が大脳皮質の一般的な活動を測定し、閾値電位を制御することによって、この調節的役割を果たしている可能性^があるという間接的な証拠がある[ ^{28 ]}。

脳卒中は尾状核で発生する可能性があり、このような脳卒中患者の研究は、1970年代から1980年代初頭にかけてのコンピュータ断層撮影（CT）スキャンの導入と普及に伴って行われた。 ^{[ 29 ] [ 30 ]尾状核脳卒中に関する}主要な研究には、Stein et al. (1984)、^{[ 31 ] Weisberg} et al. (1984)、^{[ 32 ]} Mendez et al. (1989)、^{[ 33 ] Caplan et al. (1990)、 [ 34} ] Caplan & Helgason (1995)、^{[ 35 ]} Bokura & Robinson (1997)、^{[ 36 ]} Kumral et al. (1999)、^{[ 37 ]} Gnanashanmugam (2011)、^{[ 38 ]}および Kumral et al. (2023) が含まれる。^{[ 39 ] [ 29 ] [ 30 ]}尾状核梗塞に関する文献レビューが多数発表されており、^{[ 29 ] [ 30 ] [ 35 ] [ 40 ] [ 38 ]}尾状核病変の分析を含む基底核病変の 1994 年のメタ分析(Bhatia & Marsden、1994)も発表されている。 ^{[ 41 ]}尾状核梗塞はまれで、約 3,000 人の脳卒中患者の集団では全脳卒中の 1% にすぎない。^{[ 42 ] [ 37 ]}尾状核出血は全脳内出血の約 7% を占める。^{[ 29 ]}尾状核梗塞に関する研究は、少数の患者の臨床シリーズと症例報告で構成されている。^{[ 30 ] [ 29 ]} 2002年のレビューでは、特徴づけられた119の尾状核梗塞を有する108人の患者について記述されており、最大規模の3つのシリーズには合計64人の患者が含まれていました。^{[ 30 ]} 1994年のメタ分析では、尾状核に限局​​した病変を有する患者が43人、尾状核と他の構造の両方に病変がある患者が129人おり、合計172人の患者がいました。^{[ 41 ]}

尾状核梗塞は、CT または磁気共鳴画像法(MRI) スキャンで診断できます。^{[ 30 ] [ 35 ]}これらは皮質下梗塞の一種であり、虚血性(梗塞) または出血性に分類されます。^{[ 29 ] [ 40 ]}ある一連の患者では、80% が虚血性で、20% が出血性でした。^{[ 38 ] [ 37 ]}尾状核梗塞は、単一の穿通動脈閉塞による小さなラクナ梗塞、または複数の穿通動脈閉塞によるより大きな線条体被殻 (尾状核-被殻-内包) 梗塞のいずれかです。^{[ 43 ] [ 44 ]}尾状核梗塞は尾状核のみに影響することはまれで、通常は被殻前部、隣接する内包前脚、隣接する放線冠白質、淡蒼球などの隣接領域にも影響を及ぼします。^{[ 29 ] [ 41 ]}病変の約 25 ～ 30% は尾状核のみに限定されます。^{[ 41 ] [ 30 ] [ 29 ] [ 35 ]}尾状核梗塞は通常片側性ですが、左右の尾状核両方に影響を及ぼし、両側性になることもあります。^{[ 30 ] [ 29 ]} 1994 年のメタ分析では、孤立性尾状核梗塞の 90% が片側性で、10% が両側性でした。^{[ 41 ]}小血管疾患または穿通枝疾患は、尾状核梗塞の主要なメカニズムである。^{[ 29 ] [ 40 ]}尾状核梗塞の主な危険因子および原因には、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、過去の心筋梗塞、喫煙、大動脈病変、内頸動脈瘤の破裂、動静脈奇形の破裂、心臓塞栓症、および頸動脈狭窄および閉塞。^{[ 29 ] [ 40 ]}あまり一般的ではない危険因子としては、非弁膜性心房細動、心筋ジスキネジア、壁在血栓を伴う心臓動脈瘤、梅毒、ホジキンリンパ腫、もやもや病などが挙げられる。^{[ 29 ] [ 40 ]}さらに、高用量の経口メチルフェニデート使用による尾状核および隣接構造のラクナ梗塞の症例報告が発表されている。^{[ 45 ] [ 46 ]}

尾状核梗塞は、さまざまな臨床症状と関連付けられています。^{[ 11 ] [ 30 ] [ 29 ]}尾状核梗塞患者の研究では、頻繁に発生する症状には、構音障害または発声障害（61～86％）、運動麻痺（40～100％）、認知/行動異常（39～78％）（無気力（26～48％）、興奮（29％）、落ち着きのなさ、多動、脱抑制（9～11％）、実行機能障害または前頭系異常（26％）、記憶障害、軽度の言語障害または言語的欠陥（左側病変の23～50％）、注意困難、気分の変化または抑うつ（14～33％）などが含まれます。^{[ 29 ] [ 35 ] [ 41 ] [ 38 ]}運動麻痺はしばしば欠如しているか、軽微または一過性であり、尾状核のみに限定された病変では発生しないと報告されている。^{[ 29 ] [ 30 ]}無気力は、自発的な言語活動と運動活動の低下と動作の緩慢と定義され、無関心、無関心、感情の平板化、無気力、通常の日常活動に対する意欲の欠如などの症状を伴う。^{[ 35 ]}認知および記憶障害には、エピソード的および意味的項目の自由想起の不良、言語性健忘（左側病変の 33%）、視覚性健忘（右側病変）などの欠損が含まれる。^{[ 29 ] [ 40 ] [ 39 ]}まれに、舞踏病（6～7 % ）、バリスム、振戦、パーキンソン症候群（2～3%）、ジストニア（9～16% ）などの運動障害（20～23%）や、精神無動症（精神的自己活性化の喪失）（12%）、半側空間無視（右側病変の10 %）、失語症（2～5%） 、全般性認知症（9%、または両側病変の11例中1例）などのより重篤な認知および行動上の問題がみられる。^{[ 29 ] [ 35 ][ 40 ] [ 38 ]}脳卒中全般、および/または基底核脳卒中の中でも、無気力、無気力、疲労、うつ病などの特定の後遺症は、他の領域で発生する脳卒中と比較して、尾状核脳卒中と特に関連している。 ^{[ 41 ] [ 38 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]}尾状核の脳卒中は、脳卒中後のむずむず脚症候群（RLS）とも強く関連している。 ^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]}強迫性障害、固執、躁病などの他の行動状態も、脳卒中患者ではまれに報告されている。 ^{[ 11 ] [ 30 ] [ 29 ] [ 53 ] [ 54 ]}両側尾状核頭部損傷の症例報告では、他の欠損とともに展望記憶^{障害が測定された。 [ 11 ] [ 55 ]}

尾状核病変の症状は、その大きさ、位置、および隣接構造の関与によって決まります。^{[ 40 ]}尾状核の損傷は、通常、神経学的徴候よりも認知および行動症状として現れます。^{[ 11 ] [ 29 ]}認知および行動症状は、運動障害よりも一般的です（例えば、1994年のメタ分析では、それぞれの割合が39%対20%でした）。^{[ 41 ] [ 11 ] [ 29 ] [ 38 ]}神経学的症状よりも認知および行動症状が優勢であり、古典的な脳卒中徴候がしばしば欠如しているため、尾状核脳卒中の患者は、主に心因性疾患と誤診される可能性があります。^{[ 33 ]}これにより、重大な機能制限につながる可能性のある、持続的な認知および行動障害が見過ごされる可能性があります。^{[ 33 ]}尾状核脳卒中の症状は、通常、片側性よりも両側性の場合に、より重度で持続的です。^{[ 30 ] [ 29 ]}さらに、他の隣接構造も関与している場合は、症状がより重篤になります。^{[ 30 ] [ 29 ]} Mendez ら (1989) は、脳卒中の部位と臨床症状のパターンに基づいて、尾状核脳卒中患者を 3 つのグループに分類しました。(1) 無気力または無気力で、作業に固執することが困難 (背外側尾状核)、(2) 落ち着きがなく、興奮し、活動過多で、抑制がなく、不適切で、衝動的で、注意散漫で、および/または不注意 (腹内側尾状核)、(3) 精神病症状(幻覚、妄想) を伴う情動障害 (不安、うつ病、双極性障害) (背外側尾状核、より大きな病変があり、隣接領域にまで及ぶことが多い)。^{[ 30 ] [ 29 ] [ 33 ]}尾状核梗塞患者では、無気力と脱抑制および興奮の期間が交互に現れることがある。^{[ 41 ] [ 29 ] [ 30 ]}尾状核梗塞の症状は、皮質-線条体-視床-皮質ループなどの神経回路の遮断によるものと考えられている。 ^{[ 30 ] [ 29 ] [ 35]]}

尾状核出血はくも膜下出血の症状に似ており、頭痛、吐き気、嘔吐、首の硬直、意識レベルの低下、片麻痺、失語症、神経心理学的障害、見当識障害、失語症、精神錯乱、眼球運動異常などが含まれる。^{[ 29 ] [ 40 ] [ 41 ]}尾状核出血は穿通動脈の破裂によるものである。^{[ 29 ]}急性くも膜下出血に似た症状に加えて、尾状核出血の症状は、行動異常、構音障害、運動障害、言語障害、記憶障害などの特徴を含め、尾状核梗塞の症状と類似している。^{[ 40 ]}

尾状核梗塞の予後は良好で良性と考えられており、大多数の患者は回復して自立する。^{[ 40 ] [ 29 ]}しかし、尾状核梗塞の患者は後遺症や依存状態が残る場合があり、時間の経過とともに臨床的に悪化したり、施設入所が必要になる場合がある。^{[ 29 ]} Bokura & Robinson (1997) は、尾状核梗塞の患者の一部は、1～2年間の追跡調査中に、基本的な認知機能と障害の短い臨床検査であるミニメンタルステート検査 (MMSE) で悪化したが、他の皮質下病変の患者は2 年間で改善する傾向があったことを発見した。^{[ 30 ] [ 36 ]}尾状核梗塞の患者が死亡することはまれであり、一般的には脳卒中自体ではなく、基礎疾患である心臓病やその他の問題が原因である。^{[ 29 ]}しかし、ラクナ梗塞は短期的には予後が良好で、以前は比較的良性と考えられていましたが、一般的には中長期的に脳卒中の再発、認知障害、認知症、早期死亡のリスクが大幅に増加します。^{[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]}尾状核梗塞の治療は、抗血小板薬または抗凝固薬の使用と、高血圧や糖尿病などの脳卒中リスク因子の管理によって、追加の脳卒中のリスクを軽減することから構成されます。^{[ 29 ]}症例報告や小規模症例シリーズに基づくと、脳卒中やその他の原因による無気力、無気力、無動性無言症などの意欲低下障害は、精神刺激薬、ブプロピオン、アトモキセチン、モダフィニル、ドーパミンアゴニスト、レボドパ、セレギリン、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬などのドーパミン作動薬やその他の意欲促進薬で治療できる可能性がある。^{[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]}

尾状核は、構造に浸潤した神経膠腫を治療するために外科的に切除されることがある。 ^{[ 64 ]}この分野では、尾状核の切除に関する意見は分かれており、尾状核の除去による障害は比較的少ないと報告する著者もいれば、認知機能や行動面での結果が悪く、例えば無気力症などのため、除去に反対する著者もいる。^{[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]}

2013年の研究では、アルツハイマー病患者と尾状核との関連性が示唆されている。MRI画像を用いて、アルツハイマー病患者と健常ボランティアの尾状核の体積を推定した。この研究では、健常ボランティアと比較して、アルツハイマー病患者では「尾状核の体積が有意に減少している」ことがわかった。相関関係は因果関係を示すものではないが、この発見は早期診断に示唆を与える可能性がある。^{[ 67 ]}

パーキンソン病は、おそらく最も研究されている基底核疾患です。この進行性の神経変性疾患の患者は、多くの場合、最初に運動関連の症状（最も一般的な3つは、安静時の振戦、筋硬直、アカシジア）を経験し、その後、認知症を含むさまざまな認知障害が併発します。^{[ 68 ]}パーキンソン病は、尾状核頭部につながるドーパミン経路である黒質線条体路のドーパミン作動性ニューロンを枯渇させます。そのため、多くの研究で、尾状核に軸索を送るドーパミン作動性ニューロンの喪失とパーキンソン病患者の認知症の程度との相関関係が示されています。^{[ 13 ]}また、尾状核とパーキンソン病の運動障害の間には関係が指摘されていますが、尾状核はパーキンソン病に伴う認知障害とも関連付けられています。あるレビューでは、パーキンソン病患者と前頭葉のみに損傷がある患者のロンドン塔テストでの成績を比較している。この2種類の患者の成績の違い（簡単に言えば、被験者がより大きな目標を念頭に置いて適切な中間目標を選択する必要があるテスト）は、尾状核と目標指向行動との関連性を示している。しかし、研究は決定的ではない。尾状核は実行機能と関連付けられているが（「目標指向行動」を参照）、パーキンソン病患者の実行機能障害が主に皮質損傷を反映しているのか、それとも皮質下損傷を反映しているのかは全く不明である。^{[ 13 ]}

ハンチントン病では、Httタンパク質をコードするHTT遺伝子に遺伝子変異が生じます。Httタンパク質は100以上の他のタンパク質と相互作用し、複数の生物学的機能を持つと考えられています。^{[ 69 ]}この変異タンパク質の挙動は完全には解明されていませんが、特定の細胞型、特に脳に対して毒性があります。初期の損傷は線条体で最も顕著ですが、病気が進行するにつれて、脳の他の領域もより顕著に影響を受けます。初期の症状は、線条体とその皮質接続の機能、すなわち運動、気分、および高次認知機能の制御に起因します。^{[ 70 ]}

2002年の研究では、尾状核の非対称性とADHDに関連する症状との関連性が指摘されています。著者らは、尾状核の相対的な体積を比較するためにMRI画像を使用し（尾状核は両側性の構造であるため）、非対称性とADHDの症状との関連性を指摘しました。「尾状核の非対称性の程度は、不注意行動の累積的な重症度評価を有意に予測した」。この相関関係は、尾状核と注意機能とのこれまでの関連性と一致しています。^{[ 71 ]} 2018年のより最近の研究では、これらの知見が再現され、ADHDに関連する尾状核の非対称性は、尾状核の背側内側領域でより顕著であることが示されました。^{[ 72 ]}

尾状核の白質の体積は、統合失調症と診断された患者と関連付けられています。2004年の研究では、磁気共鳴画像法を用いて、統合失調症患者の尾状核の白質の相対的な体積を比較しました。この疾患を持つ患者は、「健常者よりも尾状核の白質の絶対的および相対的な体積が小さい」ことがわかりました。^{[ 73 ]}

2014年の研究では、双極性障害I型患者は、対照群および双極性障害II型患者と比較して、尾状核および報酬処理と意思決定に関連する他の領域の灰白質と白質の体積が相対的に大きいことがわかりました。全体的に、双極性障害患者の灰白質と白質の量は対照群よりも少なかったです。^{[ 74 ] [ 75 ]}

強迫性障害（OCD）の患者では、尾状核が機能不全に陥っている可能性があるという説が提唱されている。これは、尾状核が、不安な出来事や考えに関する情報を視床と眼窩前頭皮質の間で適切に伝達できないためかもしれないというものである。

陽電子放出断層撮影法を用いた神経画像研究では、患者がパロキセチンで治療された後、右尾状核のグルコース代謝に最も大きな変化が見られたことがわかった。^{[ 76 ]}強迫性障害患者と健常対照群を比較したボクセルベース形態計測研究の最近のSDMメタ分析では、強迫性障害患者は両側レンズ核から尾状核にかけて灰白質体積が増加している一方、両側背側内側前頭回/前帯状回では灰白質体積が減少していることがわかった。^{[ 77 ] [ 78 ]}これらの所見は、他の不安障害患者では両側レンズ核/尾状核の灰白質体積が（増加ではなく）減少し、両側背側内側前頭回/前帯状回でも灰白質体積が減少していることが示されているのとは対照的である。^{[ 78 ]}