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レトロマーは、膜貫通受容体をエンドソームからトランスゴルジネットワーク（TGN）へ、そして直接細胞膜へ戻す際に重要な役割を果たすことが示されているタンパク質複合体である。レトロマーとその関連タンパク質の変異は、アルツハイマー病やパーキンソン病と関連している。[1] [2] [3] [4]
レトロマーはヘテロ五量体複合体で、ヒトでは、あまり明確でない膜関連選別ネキシン二量体（SNX1、SNX2、SNX5、SNX6）と、Vps26、Vps29、およびVps35を含む液胞タンパク質選別（Vps）ヘテロ三量体で構成されています。SNX二量体はレトロマーをエンドソーム膜にリクルートするために必要ですが、この複合体のカーゴ結合機能は、コアヘテロ三量体がVps26およびVps35サブユニットをさまざまなカーゴ分子[5] （ M6PR、[6] wntless、[7] SORL1 （ APPなどの他のカーゴタンパク質の受容体でもある）、およびソルチリン）に 結合することによって寄与しています。[8] S. cerevisiae変異体におけるカルボキシペプチダーゼY（CPY）などの酸性加水分解酵素の選別に関する初期の研究により、エンドソームからTGNへのプロCPY受容体（Vps10）の逆行性輸送を媒介するレトロマーが同定されました。[9] OXR1の加齢による喪失はレトロマーの減少を引き起こします。[10]
構造
レトロマー複合体は高度に保存されており、相同遺伝子がC. elegans、マウス、ヒトで見つかっている。酵母では、レトロマー複合体は Vps35p、Vps26p、Vps29p、Vps17p、Vps5p の 5 つのタンパク質から構成される。哺乳類のレトロマーは 、 Vps26、Vps29、Vps35、SNX1およびSNX2から構成され、おそらくSNX5およびSNX6も含まれる。[12] 2 つのサブ複合体で作用することが提案されている：(1) Vps35、Vps29、Vps26 からなるカーゴ認識ヘテロ三量体複合体、および (2) SNX1 または SNX2 と SNX5 または SNX6 からなる SNX-BAR 二量体。これはエンドソーム膜の再調節と湾曲を促進し、その結果、カーゴ分子をトランスゴルジ網 (TGN) に輸送する管/小胞の形成をもたらす。ヒトにはVPS26の2つの相同遺伝子が存在する。普遍的なVPS26Aと中枢神経系に見られるVPS26Bである。中枢神経系では、貨物受容体SORL1の助けを借りて、APPなどの神経細胞表面タンパク質を細胞膜に直接リサイクルすることに特化したユニークなレトロマーを形成する。[13]
関数
レトロマー複合体は、カチオン非依存性マンノース6リン酸受容体、 SORL1などのVps10の機能的哺乳類対応物、Wnt受容体Wntlessなど、さまざまな膜貫通受容体の回収を媒介することが示されている。[14]レトロマーは、酵母のトランスゴルジネットワークと前液胞（酵母エンドソーム相当）区画の間を循環するKex2pとDPAP-A のリサイクルに必要である。また、アポトーシス細胞の貪食に必要な細胞表面受容体CED-1のリサイクルにも必要である。[15]
レトロマーは、エンドソームからトランスゴルジネットワークへのさまざまな貨物タンパク質の回収、または細胞表面への直接リサイクルにおいて中心的な役割を果たします。ただし、この回収プロセスで作用する他の複合体やタンパク質があることは明らかです。これまでのところ、回収経路で特定されている他のコンポーネントのいくつかがレトロマーと同じ経路で作用するのか、または代替経路に関与しているのかは明らかではありません。最近の研究では、アルツハイマー病[16] [17]および晩発性パーキンソン病[18]におけるレトロマー選別障害が示唆されています。
レトロマーはC型肝炎ウイルスの複製にも役割を果たしているようだ。[19]
逆行的人身売買と直接リサイクル
トランスゴルジ体ネットワークへの逆行性輸送
Vps35-Vps29-Vps26複合体がエンドソーム膜上の貨物分子の細胞質ドメインと結合すると、逆行性輸送と貨物捕捉の活性化が開始されます。[20]核形成複合体は、VPS複合体とGTP活性化Rab7 [21] 、クラスリン、クラスリンアダプター、およびさまざまな結合タンパク質との相互作用によって形成されます。[22]
SNX-BAR二量体は、エンドソーム表面への直接結合または横方向の移動を介して核形成複合体に入ります。レトロマーSNX-BARのレベルが上昇すると、曲率誘導モードへの構造スイッチが起こり、膜管の形成が開始されます。[23] [24]カーゴキャリアが成熟すると、ダイナミンIIまたはEHD1によってキャリア切断が触媒され、[25]アクチン重合とモーター活動によって生成される機械的力が加わります。
貨物キャリアは、ダイニンなどのモータータンパク質によってTGNに輸送されます。貨物キャリアが受容体コンパートメントに繋がれることで、ATP 加水分解と Rab7-GTP 加水分解によってキャリアの脱殻が起こると考えられています。キャリアから放出されると、Vps35-Vps29-Vps26 複合体と SNX-BAR 二量体はエンドソーム膜上にリサイクルされます。
細胞表面への直接リサイクル
レトロマーのもう一つの機能は、タンパク質カーゴを直接細胞膜に戻すリサイクルです。[4]レトロマーリサイクル経路のこの分岐の機能不全は、エンドソームタンパク質の交通渋滞を引き起こします[26]これはアルツハイマー病に関連しています。[27] [28]リサイクル機能不全は、一般的なアルツハイマー病を引き起こす「火」であり、アミロイドとタウの絡み合いの「煙」の生成につながることが示唆されています。[29]
参照
参考文献
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