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生物学において、エピジェネティクスとは、DNA配列の変化なしに起こる遺伝形質、または細胞機能の安定した変化を研究する学問である。[1]エピジェネティクスにおけるギリシャ語の接頭辞epi- （ἐπι-「上、外側、周囲」）は、伝統的な（DNA配列に基づく）遺伝のメカニズムの「上」または「追加」の特徴を意味する。[2]エピジェネティクスは通常、細胞分裂によって消去されない変化を伴い、遺伝子発現の調節に影響を与える。[3]細胞および生理学的表現型特性に対するこのような影響は、環境要因に起因する場合もあれば、正常な発達の一部である場合もある。エピジェネティック要因は癌を引き起こすこともある。[4]
この用語は、変化のメカニズム、つまりヌクレオチド配列の変異を伴わない、ゲノムの機能的に関連する変化を指すこともあります。このような変化を生み出すメカニズムの例としては、DNAメチル化やヒストン修飾などがあり、いずれも基礎となるDNA配列を変更することなく遺伝子の発現方法を変更します。[5]さらに、非コードRNA配列は、遺伝子発現の調節において重要な役割を果たすことが示されています。[6]遺伝子発現は、DNAのサイレンサー領域に結合するリプレッサータンパク質の作用によって制御できます。これらのエピジェネティックな変化は、細胞の寿命の間、細胞分裂を通じて持続する可能性があり、生物の基礎となるDNA配列の変化を伴わない場合でも、複数の世代にわたって持続することもあります。[7]代わりに、非遺伝的要因が生物の遺伝子を異なる方法で動作（または「発現」）させます。[8]
真核生物学におけるエピジェネティックな変化の一例は、細胞分化のプロセスである。形態形成の過程で、全能性 幹細胞は胚のさまざまな多能性 細胞株になり、胚は完全に分化した細胞になる。言い換えれば、単一の受精卵細胞（接合子）が分裂を続けると、結果として生じた娘細胞は、一部の遺伝子を活性化し、他の遺伝子の発現を抑制することで、ニューロン、筋細胞、上皮、血管の内皮など、生物のさまざまな細胞タイプに変化する。[9]
定義
エピジェネシスという用語は、17世紀から英語で使用されている「余分な成長」という一般的な意味を持っています。[10]科学出版物では、エピジェネティクスという用語は1930年代に登場し始めました（右の図を参照）。しかし、その現代的な意味は1990年代になって初めて現れました。[11]
エピジェネティック形質の概念は、「DNA配列の変化を伴わない染色体の変化から生じる、安定的に遺伝する表現型」と2008年のコールドスプリングハーバー会議で定義されましたが、[12]非遺伝性形質を含む代替定義も現在でも広く使用されています。[13]
ワディントンの運河化、1940 年代
染色体の発現に影響を与えるエピジェネティックな変化の仮説は、ロシアの生物学者ニコライ・コルツォフによって提唱された。[14]一般的な意味と関連する形容詞エピジェネティックから、イギリスの発生学者CHワディントンは、ヴァレンティン・ヘッカーの「フェノジェネティクス」（Phänogenetik ）と並行して、エピジェネシスに関連する用語として1942年にエピジェネティクスを造語した。[15]当時の生物学の文脈におけるエピジェネシスは、胚発生中の細胞の初期全能性状態からの分化を指していた。[16]
ワディントンがこの用語を作ったとき、遺伝子の物理的性質と遺伝における役割は知られていなかった。彼は代わりに、遺伝子の構成要素が周囲と相互作用して表現型を生み出す方法の概念モデルとしてそれを使用した。彼は「エピジェネティック ランドスケープ」というフレーズを生物学的発達の比喩として使用した。ワディントンは、細胞の運命は発達中に、ビー玉が最低標高点まで転がるのと同じように、彼が「運河化」と呼ぶプロセスで確立されると主張した。[17]ワディントンは、ビー玉（細胞に類似）が移動する谷の間に隆起する尾根として、細胞タイプの分化の不可逆性の増大を視覚化することを提案した。[ 18 ]
近年、ワディントンのエピジェネティックランドスケープの概念は、細胞運命の研究に対するシステムダイナミクス状態アプローチの文脈で厳密に形式化されている。 [19] [20]細胞運命の決定は、アトラクター収束（アトラクターは平衡点、リミットサイクル、またはストレンジアトラクターである可能性がある）や振動などの特定のダイナミクスを示すと予測されている。[20]
コンテンポラリー
ロビン・ホリデイは1990年にエピジェネティクスを「複雑な生物の発達における遺伝子活動の時間的・空間的制御のメカニズムの研究」と定義した。[21]
生物学におけるこの言葉の最近の用法は、より厳密な定義に従っている。アーサー・リッグスとその同僚の定義によれば、それは「 DNA配列の変化では説明できない、有糸分裂および/または減数分裂による遺伝子機能の遺伝的変化の研究」である。[22]
しかし、この用語は、ヒストン修飾のいくつかの形態など、遺伝性が実証されていないプロセスを説明するためにも使用されています。その結果、「エピジェネティクス」を、遺伝性を要求するという制約を回避するより広い用語で再定義する試みがあります。たとえば、エイドリアン・バードは、エピジェネティクスを「変化した活動状態を記録し、知らせ、または永続させるための染色体領域の構造的適応」と定義しました。[7]この定義には、 DNA修復または細胞周期の段階に関連する一時的な変更と、複数の細胞世代にわたって維持される安定した変化が含まれますが、膜構造のテンプレート化やプリオンなど、染色体機能に影響を与えない限りは除外されます。ただし、このような再定義は普遍的に受け入れられているわけではなく、まだ議論の対象となっています。[23] 2008年から2017年まで実施されたNIHの「ロードマップエピゲノミクスプロジェクト」では、次のような定義が用いられている。「このプログラムでは、エピジェネティクスとは、遺伝子の活動と発現（細胞または個体の子孫における）の遺伝性変化と、必ずしも遺伝性ではない細胞の転写能の安定した長期的変化の両方を指す。」[24] 2008年、コールドスプリングハーバー会議で、エピジェネティック形質のコンセンサス定義が「DNA配列の変化を伴わない染色体の変化から生じる、安定的に遺伝する表現型」とされた。[12]
この言葉は「遺伝学」と似ているため、多くの類似した用法が生まれています。「エピゲノム」は「ゲノム」という言葉と類似しており、細胞の全体的なエピジェネティックな状態を指し、エピゲノミクスはゲノム全体にわたるエピジェネティックな変化のグローバルな分析を指します。[13] 「遺伝コード」というフレーズも適応されています。「エピジェネティックコード」は、同じ基礎DNA配列から異なる細胞に異なる表現型を作成するエピジェネティックな特徴のセットを説明するために使用されています。極端に言えば、「エピジェネティックコード」は、各分子の位置がエピゲノムマップで説明され、特定のゲノム領域の遺伝子発現、DNAメチル化、ヒストン修飾の状態を図式的に表現した、細胞の全体的な状態を表すことができます。より一般的には、この用語は、ヒストンコードやDNAメチル化パターンなどの特定の関連する形式のエピジェネティック情報を測定する体系的な取り組みに関連して使用されます。[要出典]
メカニズム
DNA（シトシンメチル化やヒドロキシメチル化など）またはヒストンタンパク質（リジンアセチル化、リジンとアルギニンのメチル化、セリンとスレオニンのリン酸化、リジンのユビキチン化とSUMO化など）の共有結合修飾は、多くのタイプのエピジェネティック遺伝において中心的な役割を果たしている。そのため、「エピジェネティクス」という言葉は、これらのプロセスの同義語として使用されることがある。しかし、これは誤解を招く可能性がある。クロマチンリモデリングは常に遺伝するわけではなく、すべてのエピジェネティック遺伝にクロマチンリモデリングが関与しているわけではない。[ 25] 2019年には、エピジェネティクス修飾と細胞代謝、すなわちラクチル化を関連付けるさらなるリジン修飾が科学文献に掲載された[26]。
細胞または個体の表現型は、どの遺伝子が転写されるかによって影響を受けるため、遺伝性の転写状態はエピジェネティック効果を引き起こす可能性があります。遺伝子発現の調節にはいくつかの層があります。遺伝子が調節される方法の 1 つは、クロマチンのリモデリングです。クロマチンは、DNA とそれが結合するヒストンタンパク質の複合体です。DNA がヒストンに巻き付く方法が変わると、遺伝子発現も変化する可能性があります。クロマチンのリモデリングは、主に 2 つのメカニズムによって実現されます。
- 最初の方法は、ヒストンタンパク質を構成するアミノ酸の翻訳後修飾です。ヒストンタンパク質は、アミノ酸の長い鎖で構成されています。鎖内のアミノ酸が変化すると、ヒストンの形状が変化する可能性があります。DNA は複製中に完全にほどけるわけではありません。そのため、修飾されたヒストンが DNA の新しいコピーに持ち込まれる可能性があります。そこに持ち込まれると、これらのヒストンはテンプレートとして機能し、周囲の新しいヒストンが新しい方法で形成されるようになります。周囲のヒストンの形状を変更することで、これらの修飾されたヒストンは、細胞分裂後も系統固有の転写プログラムが維持されるようにします。
- 2つ目の方法は、主にCpG部位でDNAにメチル基を付加してシトシンを5-メチルシトシンに変換するものである。5-メチルシトシンは、通常のシトシンと同様に機能し、二本鎖DNAでグアニンと対になる。しかし、メチル化シトシンが遺伝子のプロモーター領域とエンハンサー領域のCpG部位に存在する場合、遺伝子は抑制されることが多い。 [27] [28]メチル化シトシンが遺伝子本体（転写開始部位を除くコード領域）のCpG部位に存在する場合、遺伝子の発現が促進されることが多い。遺伝子の転写は通常、その遺伝子のプロモーター領域と相互作用するエンハンサーの（10塩基以下の）認識配列に結合する転写因子に依存する（遺伝子発現#哺乳類の転写におけるエンハンサー、転写因子、メディエーター複合体、およびDNAループ）。[29]転写因子の約22%は、認識配列にメチル化シトシンがある場合に結合が阻害されます。さらに、プロモーター領域にメチル化シトシンが存在すると、メチルCpG結合ドメイン（MBD）タンパク質が引き寄せられます。すべてのMBDはヌクレオソームリモデリングおよびヒストン脱アセチル化酵素複合体と相互作用し、遺伝子サイレンシングにつながります。さらに、メチル化シトシンに関係する別の共有結合修飾は、TET酵素による脱メチル化です。このような脱メチル化は、例えば、ニューロンでの学習および記憶形成イベント中に何百回も発生します。[30] [31]
DNA メチル化とヒストンのリジンメチル化の間にはしばしば相互関係がある。[32]例えば、DNA CpG 部位のメチル化シトシンに引き寄せられて会合するメチル結合ドメインタンパク質 MBD1 は、H3K9メチルトランスフェラーゼ活性と会合して、リジン 9 でヒストン 3 をメチル化することもできる。一方、DNMT1による DNA 維持メチル化は、DNA 部位に存在するヌクレオソーム上のヒストンメチル化の認識に部分的に依存して、新しく合成された DNA のシトシンメチル化を実行するようである。[32] DNMT3AとDNMT3Bによって実行される DNA メチル化とヒストンメチル化の間にはさらにクロストークがあり、DNA メチル化とヒストンメチル化のゲノム全体の分布には相関関係がある。[33]
ヒストン状態の遺伝性のメカニズムは十分に理解されていないが、細胞分裂および分化中の DNA メチル化状態の遺伝性のメカニズムについては多くのことがわかっている。メチル化状態の遺伝性は、シトシンよりも 5-メチルシトシンに対する親和性が高い特定の酵素 ( DNMT1など) に依存する。この酵素が DNA の「ヘミメチル化」部分 (5-メチルシトシンが 2 つの DNA 鎖の 1 つにのみ存在する部分) に到達すると、酵素は残りの半分をメチル化する。しかし、DNMT1 がタンパク質UHRF1と物理的に相互作用することが現在ではわかっている。UHRF1 は最近、DNMT1 を介した DNA メチル化の維持に不可欠であることが認識された。UHRF1 はヘミメチル化 DNA を特異的に認識するタンパク質であり、したがって DNMT1 をその基質に運び、DNA メチル化を維持する。[33]
ヒストンの修飾は配列全体にわたって起こりますが、ヒストンの構造化されていないN末端（ヒストンテールと呼ばれる）は特に高度に修飾されています。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、ユビキチン化、リン酸化、SUMO化、リボシル化、シトルリン化が含まれます。アセチル化はこれらの修飾の中で最もよく研究されています。たとえば、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ酵素（HAT）によるヒストンH3テールのK14およびK9リジンのアセチル化は、一般的に転写能力に関連しています[35]（図を参照）。
一つの考え方は、アセチル化が「活発な」転写と関連しているというこの傾向は、生物物理学的な性質であるというものである。リジンは通常、末端に正電荷の窒素を持っているため、DNA バックボーンの負電荷のリン酸と結合することができる。アセチル化イベントは、側鎖の正電荷のアミン基を中性のアミド結合に変換する。これにより正電荷が除去され、DNA がヒストンから緩む。これが起こると、SWI/SNFなどの複合体やその他の転写因子が DNA に結合し、転写を行うことができる。これがエピジェネティック機能の「シス」モデルである。言い換えれば、ヒストンの尾部の変化は DNA 自体に直接影響する。[36]
エピジェネティック機能のもう 1 つのモデルは、「トランス」モデルです。このモデルでは、ヒストン テールへの変更が DNA に間接的に作用します。たとえば、リジンのアセチル化により、クロマチン修飾酵素 (または転写機構) の結合部位が作成されます。このクロマチン リモデラーは、その後クロマチンの状態の変化を引き起こします。実際、ブロモドメイン (アセチルリジンに特異的に結合するタンパク質ドメイン) は、SWI/SNF複合体を含む転写の活性化を助ける多くの酵素に見られます。アセチル化は、この方法と以前の方法で作用して転写の活性化を助ける可能性があります。
修飾が関連因子のドッキング モジュールとして機能するという考えは、ヒストンのメチル化によっても裏付けられています。ヒストン H3 のリジン 9 のメチル化は、恒常的に転写が抑制されているクロマチン (恒常的ヘテロクロマチン) と長い間関連付けられてきました (下の図を参照)。転写抑制タンパク質HP1のクロモドメイン (メチルリジンに特異的に結合するドメイン) が、HP1 を K9 メチル化領域にリクルートすることが判明しています。メチル化に関するこの生物物理学的モデルに反証すると思われる 1 つの例は、ヒストン H3 のリジン 4 でのトリメチル化が、転写の完全な活性化と強く関連している (そして、完全な活性化に必要である) ことです (上の図を参照)。この場合、トリメチル化により、尾部に固定された正電荷が導入されます。
ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ（KMT）がヒストンH3とH4のパターンにおけるこのメチル化活性に関与していることが示されています。この酵素は、SETドメイン（Suppressor of variegation、Enhancer of Zeste、Trithorax）と呼ばれる触媒活性部位を利用します。SETドメインは、遺伝子活性の調節に関与する130アミノ酸配列です。このドメインはヒストンテールに結合し、ヒストンのメチル化を引き起こすことが実証されています。[37]
異なるヒストン修飾は異なる方法で機能する可能性があります。つまり、1 つの位置でのアセチル化は、別の位置でのアセチル化とは異なる方法で機能する可能性があります。また、複数の修飾が同時に発生する可能性があり、これらの修飾が連携してヌクレオソームの挙動を変更する可能性があります。複数の動的修飾が系統的かつ再現可能な方法で遺伝子転写を制御するという考え方はヒストン コードと呼ばれていますが、ヒストンの状態をデジタル情報キャリアとして線形に読み取ることができるという考え方は、ほとんど誤りであることが証明されています。クロマチン ベースのサイレンシングを調整する最もよく理解されているシステムの 1 つは、酵母の隠れた交配型遺伝子座 HML および HMR のSIR タンパク質ベースのサイレンシングです。
DNAメチル化
DNAのメチル化は、頻繁に反復配列で発生し、「転移因子」の発現と移動性を抑制するのに役立ちます。 [38] 5-メチルシトシンは自発的に脱アミノ化（窒素を酸素に置き換える）されてチミジンになるため、CpGサイトは頻繁に変異し、 CpGアイランドを除いてゲノム内で稀になります。CpGアイランドではメチル化されません。したがって、このタイプのエピジェネティックな変化は、永久的な遺伝子変異の頻度の増加を指示する可能性があります。DNAメチル化パターンは、少なくとも3つの独立したDNAメチルトランスフェラーゼ、DNMT1、DNMT3A、およびDNMT3Bの複雑な相互作用によって環境要因に応じて確立および変更されることが知られており、マウスではいずれか1つが失われると致命的です。[39] DNMT1は体細胞で最も豊富なメチルトランスフェラーゼであり、[40]複製焦点に局在し、[41]ヘミメチル化DNAに対して10～40倍の優先性を持ち、増殖細胞核抗原（PCNA）と相互作用する。[42]
DNMT1は、ヘミメチル化されたDNAを優先的に修飾することにより、DNA複製後に新しく合成された鎖にメチル化パターンを転送するため、「維持」メチルトランスフェラーゼと呼ばれることが多い。[43] DNMT1は、適切な胚発生、インプリンティング、X染色体不活性化に不可欠である。[39] [44]この分子遺伝機構と、遺伝情報の伝達の標準的なワトソン-クリック塩基対形成機構との違いを強調するために、「エピジェネティックテンプレート」という用語が導入された。[45]さらに、メチル化されたDNA状態の維持と伝達に加えて、同じ原理がヒストン修飾や細胞質（構造）遺伝状態の維持と伝達にも機能する可能性がある。[46]
RNAメチル化
最も豊富な真核生物RNA修飾であるN6-メチルアデノシン（m6A）のRNAメチル化は、最近、重要な遺伝子制御機構として認識されている。[47]
ヒストンの修飾
ヒストンH3とH4は、ヒストンリジン脱メチル化酵素（KDM）を用いた脱メチル化によっても操作できる。最近発見されたこの酵素は、十文字ドメイン（JmjC）と呼ばれる触媒活性部位を有する。脱メチル化は、JmjCが複数の補因子を利用してメチル基を水酸化して除去するときに起こる。JmjCは、モノメチル化、ジメチル化、トリメチル化基質を脱メチル化することができる。[48]
染色体領域は、DNA配列に変化を及ぼすことなく、安定かつ遺伝性の代替状態をとることができ、その結果、双安定遺伝子発現が生じる。エピジェネティック制御は、ヒストンの代替共有結合修飾と関連することが多い。 [49]より大きな染色体領域の状態の安定性と遺伝性は、修飾されたヌクレオソームが近くのヌクレオソームを同様に修飾する酵素をリクルートする正のフィードバックを伴うことが示唆されている。[50]このタイプのエピジェネティクスの簡略化された確率モデルは、ここに記載されている。[51] [52]
クロマチンベースの転写制御は小さなRNAの影響によって媒介される可能性があることが示唆されている。小さな干渉RNAは標的プロモーターのエピジェネティックな調節を介して転写遺伝子発現を調節することができる。[53]
RNA転写産物
遺伝子は、活性化された後、（直接的または間接的に）その遺伝子の活性を維持する産物を転写することがある。例えば、Hnf4とMyoDは、コードするタンパク質の転写因子活性を介して、それぞれ肝臓特異的遺伝子と筋肉特異的遺伝子（自身の遺伝子を含む）の転写を促進する。RNAシグナル伝達には、分化と発達の過程で、RNAによって一般的なクロマチン修飾複合体とDNAメチルトランスフェラーゼの階層が特定の遺伝子座に差別的にリクルートされることが含まれる。[54]その他のエピジェネティックな変化は、異なるスプライスフォームのRNAの生成、または二本鎖RNA（RNAi）の形成によって媒介される。遺伝子が活性化された細胞の子孫は、遺伝子活性化の元の刺激がもはや存在しなくても、この活性を継承する。これらの遺伝子はシグナル伝達によってオンまたはオフになることが多いが、シンシチウムやギャップジャンクションが重要なシステムでは、RNAが拡散によって他の細胞や核に直接広がることもある。卵形成中またはナース細胞を介して母親から大量のRNAとタンパク質が受精卵に供給され、母性効果表現型が生じる。父親から伝達される精子RNAは少量だが、このエピジェネティックな情報が数世代の子孫に目に見える変化をもたらす可能性があるという最近の証拠がある。[55]
マイクロRNA
マイクロRNA（miRNA）は、サイズが17〜25ヌクレオチドの非コードRNAのメンバーです。 miRNAは、植物や動物のさまざまな生物学的機能を制御します。 [56]現在までに、2013年には約2000のmiRNAがヒトで発見されており、これらはmiRNAデータベースでオンラインで見つけることができます。 [ 57]細胞で発現する各miRNAは、ダウンレギュレーションする約100〜200のメッセンジャーRNA（mRNA）をターゲットにする可能性があります。[58] mRNAのダウンレギュレーションのほとんどは、ターゲットmRNAの分解を引き起こすことによって発生しますが、一部のダウンレギュレーションはタンパク質への翻訳レベルで発生します。[59]
ヒトのタンパク質コード遺伝子の約60％はmiRNAによって制御されているようです。[60]多くのmiRNAはエピジェネティックに制御されています。 miRNA遺伝子の約50％はCpGアイランドに関連しており、[56]エピジェネティックメチル化によって抑制されている可能性があります。メチル化されたCpGアイランドからの転写は強く遺伝的に抑制されています。[61]その他のmiRNAは、ヒストン修飾またはDNAメチル化とヒストン修飾の組み合わせによってエピジェネティックに制御されています。[56]
mRNA
2011年には、 mRNAのメチル化が人間のエネルギー恒常性維持に重要な役割を果たしていることが実証されました。肥満に関連するFTO遺伝子は、RNA中のN6-メチルアデノシンを脱メチル化できることが示されています。[62] [63]
sRNA
sRNAは細菌に見られる小型（50～250ヌクレオチド）で高度に構造化された非コードRNA断片である。病原体の毒性遺伝子を含む遺伝子発現を制御し、薬剤耐性菌との戦いにおける新たな標的とみなされている。[64] sRNAは原核生物のmRNAやタンパク質標的に結合し、多くの生物学的プロセスで重要な役割を果たしている。例えばsRNAとmRNAの標的相互作用やタンパク質結合特性を介したsRNAの系統解析は、包括的なデータベースの構築に使用されている。[65]微生物ゲノム内の標的に基づくsRNA遺伝子マップも構築されている。 [66]
長い非コードRNA
多数の研究により、長鎖非コードRNA（lncRNA）が遺伝子発現と染色体修飾の調節に重要な役割を果たし、それによって細胞分化に大きな制御を及ぼすことが実証されている。これらの長鎖非コードRNAは、ゲノム刷り込みとX染色体の不活性化にも寄与している。[67] ミツバチなどの社会性昆虫などの無脊椎動物では、長鎖非コードRNAは、相互交配による攻撃の基礎となる対立遺伝子特異的遺伝子を介して、エピジェネティックメカニズムの可能性として検出されている。[68]
プリオン
プリオンは、感染性のタンパク質である。一般的に、タンパク質は個別のユニットに折り畳まれ、異なる細胞機能を果たすが、一部のタンパク質はプリオンと呼ばれる感染性構造状態を形成することもできる。プリオンは感染症の文脈で見られることが多いが、より緩やかに定義されるのは、同じタンパク質の他のネイティブ状態バージョンを感染性構造状態に触媒的に変換する能力である。この後者の意味で、プリオンはゲノムの改変なしに表現型の変化を誘発することができるエピジェネティック因子と見なすことができる。[69]
真菌プリオンは、プリオンによって引き起こされる感染性表現型がゲノムの改変なしに遺伝することから、エピジェネティックであると考える人もいる。 1965年と1971年に酵母で発見されたPSI+とURE3は、このタイプのプリオンの中で最も研究が進んでいる2つである。[70] [71]プリオンは、凝集体中のタンパク質を隔離することで表現型に影響を与え、そのタンパク質の活性を低下させる。PSI+細胞では、Sup35タンパク質（翻訳の終結に関与する）が失われると、リボソームの終止コドンのリードスルー率が高くなり、その結果、他の遺伝子のナンセンス変異が抑制される。 [72] Sup35のプリオン形成能力は、保存された形質である可能性がある。これは、細胞にPSI+状態に切り替えて、通常は終止コドン変異によって終結する休眠中の遺伝的特徴を表現する能力を与えることで、適応上の利点をもたらす可能性がある。[73] [74] [75] [76]
プリオンに基づくエピジェネティクスはサッカロミセス・セレビシエでも観察されている。[77]
分子基盤
エピジェネティックな変化は特定の遺伝子の活性化を変化させるが、DNAの遺伝コード配列は変化させない。[78] DNA自体の微細構造（コードではない）または関連するクロマチンタンパク質が変化し、活性化またはサイレンシングを引き起こす可能性がある。このメカニズムにより、多細胞生物の分化した細胞は、自身の活動に必要な遺伝子のみを発現することができる。エピジェネティックな変化は、細胞分裂時に保存される。ほとんどのエピジェネティックな変化は、1つの個体の生物の生涯の間にのみ発生するが、これらのエピジェネティックな変化は、世代間エピジェネティック遺伝と呼ばれるプロセスを通じて、生物の子孫に伝達される可能性がある。さらに、精子または卵子で遺伝子不活性化が発生して受精すると、このエピジェネティックな変更も次の世代に伝達される可能性がある。[79]
具体的なエピジェネティックプロセスには、パラミューテーション、ブックマーク、インプリンティング、遺伝子サイレンシング、X染色体の不活性化、位置効果、DNAメチル化リプログラミング、トランスベクション、母性効果、発癌の進行、催奇形性物質の多くの影響、ヒストン修飾とヘテロクロマチンの調節、単為生殖とクローニングに影響を与える技術的制限などがある。[80] [81] [82]
DNA損傷
DNA損傷もエピジェネティックな変化を引き起こす可能性がある。[83] [84] [85] DNA損傷は非常に頻繁に発生し、人体の細胞1つあたり1日平均約60,000回発生している（DNA損傷（自然発生）を参照）。これらの損傷は大部分が修復されるが、DNA修復部位にエピジェネティックな変化が残る可能性がある。[86]特に、DNAの二重鎖切断は、DNAメチル化を引き起こすだけでなく、サイレンシングタイプのヒストン修飾を促進することによって（クロマチンリモデリング - 次のセクションを参照）、プログラムされていないエピジェネティックな遺伝子サイレンシングを開始する可能性がある。[87]さらに、酵素Parp1（ポリ（ADP）リボースポリメラーゼ）とその生成物ポリ（ADP）リボース（PAR）は、修復プロセスの一環としてDNA損傷部位に蓄積する。[88]この蓄積は、次に、ヌクレオソームリモデリングを引き起こす可能性があるクロマチンリモデリングタンパク質ALC1のリクルートメントと活性化を指示する。[89]ヌクレオソームリモデリングは、例えばDNA修復遺伝子MLH1のエピジェネティックサイレンシングを引き起こすことがわかっています。[22] [90]ベンゼン、ハイドロキノン、スチレン、四塩化炭素、トリクロロエチレンなどのDNA損傷化学物質は、酸化ストレス経路の活性化を介して、DNAのかなりの低メチル化を引き起こします。[91]
食物は、異なる食事を摂取したラットのエピジェネティクスを変化させることが知られています。[92]一部の食品成分は、 MGMTやMLH1 [93]、p53などのDNA修復酵素のレベルをエピジェネティックに増加させます。[94] [95]大豆イソフラボンなどの他の食品成分はDNA損傷を軽減することができます。ある研究では、DNA損傷によって生じる可能性のある修飾ヌクレオチドなどの酸化ストレスのマーカーが、大豆を補給した3週間の食事によって減少しました。[96]アントシアニンが豊富なビルベリー（Vaccinium myrtillius L.）の搾りかす抽出物を摂取してから2時間後にも酸化DNA損傷の減少が観察されました。[97]
DNA修復
DNA の損傷は非常に一般的であり、常に修復されています。酸化損傷や二重鎖切断の DNA 修復には、エピジェネティックな変化が伴うことがあります。人間の細胞では、酸化 DNA 損傷は 1 日に約 10,000 回発生し、体細胞複製細胞では DNA 二重鎖切断が 1 細胞周期あたり約 10 ～ 50 回発生します ( DNA 損傷 (自然発生)を参照)。DNA 修復の選択的利点は、DNA 損傷に直面しても細胞が生き残れるようにすることです。DNA 修復で発生するエピジェネティックな変化の選択的利点は明らかではありません。[引用が必要]
酸化DNA損傷の修復はエピジェネティックマーカーを変化させる可能性がある
定常状態（内因性損傷が発生し修復されている状態）では、平均的な哺乳類細胞 DNA 中に約 2,400 個の酸化損傷を受けたグアニンが存在し、 8-オキソ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）を形成します。 [98] 8-OHdG は、DNA に一般的に存在する酸化損傷の約 5% を占めます。[99]酸化されたグアニンは、DNA 中のすべてのグアニンの中でランダムに発生するわけではありません。メチル化された CpG サイト（ 5' → 3' 方向に沿ってシトシンの後にグアニンが続き、シトシンがメチル化されている（5-mCpG））のグアニンの配列には優先順位があります。[100] 5-mCpG サイトは、グアニンの酸化に対して最も低いイオン化ポテンシャルを持っています。[要出典]
酸化グアニンはミスペアリングの可能性があり、変異原性がある。[102] オキソグアニングリコシラーゼ（OGG1）は、DNA修復中に酸化グアニンの除去を担う主要な酵素である。OGG1は数秒以内に8-OHdGを見つけて結合する。[103]しかし、OGG1はすぐには8-OHdGを除去しない。HeLa細胞では、8-OHdGの除去は30分で半分になり、[104]放射線照射を受けたマウスでは、マウスの肝臓で誘導された8-OHdGは半減期11分で除去される。[99]
OGG1 がメチル化されたCpG 部位内の酸化グアニンに存在する場合、TET1 を8-OHdG 損傷にリクルートします(図を参照)。これにより、TET1 は隣接するメチル化されたシトシンを脱メチル化できます。シトシンの脱メチル化はエピジェネティックな変化です。[引用が必要]
一例として、ヒト乳腺上皮細胞を H 2 O 2で6 時間処理すると、DNA 中の 8-OHdG が約 3.5 倍に増加し、ゲノム中の 5-メチルシトシンの約 80% が脱メチル化されました。 [101] TET 酵素活性による遺伝子プロモーター中の CpG の脱メチル化により、遺伝子のメッセンジャー RNA への転写が増加します。[105] H 2 O 2処理した細胞では、特定の遺伝子であるBACE1 が調べられました。[101] BACE1 CpG アイランドのメチル化レベルが低下し (エピジェネティックな変化)、これによりBACE1メッセンジャー RNAの発現が約 6.5 倍に増加しました。 [要出典]
H 2 O 2で6時間インキュベートすると5-mCpG部位の脱メチル化が著しく起こりますが、H 2 O 2インキュベーション時間を短くすると他のエピジェネティックな変化が促進されるようです。細胞をH 2 O 2で30分間処理すると、ミスマッチ修復タンパク質ヘテロダイマーMSH2-MSH6がDNAメチルトランスフェラーゼ1（ DNMT1）をある種の酸化DNA損傷部位にリクルートします。 [106]これにより、これらの部位でシトシンのメチル化（エピジェネティックな変化）が増加する可能性があります。
Jiang ら[107] は、 HEK 293 細胞を酸化 DNA 損傷を引き起こす薬剤 (臭素酸カリウム(KBrO3) またはクロム酸カリウム(K2CrO4)) で処理しました。酸化損傷の塩基除去修復(BER) は、酸化グアニンに局在する DNA 修復酵素ポリメラーゼ βによって起こりました。ポリメラーゼ β は、酸化 DNA 損傷の短期パッチ BER における主要なヒトポリメラーゼです。Jiang ら[107] はまた、ポリメラーゼ β がDNA メチルトランスフェラーゼタンパク質 DNMT3b を BER 修復部位にリクルートすることを発見しました。次に、 BRCA1遺伝子のプロモーター領域と初期転写領域を含む DNA の小さな領域で、1 ヌクレオチド レベルでメチル化パターンを評価しました。臭素酸による酸化 DNA 損傷は、研究対象となった DNA 領域内の CpG 部位で DNA メチル化パターン (エピジェネティックな変化を引き起こす) を変調しました。未処理細胞では、BRCA1 遺伝子の -189、-134、-29、-19、+16、および +19 に位置する CpG にメチル化されたシトシンがありました (番号はメッセンジャー RNA転写開始部位からのもので、負の数は上流プロモーター領域のヌクレオチドを示します)。臭素酸処理による酸化によって、-189、-134、+16、および +19 のシトシンのメチル化が失われ、DNA 修復が可能になった後、-80、-55、-21、および +8 に位置する CpG に新しいメチル化が形成されました。
相同組換え修復はエピジェネティックマーカーを変化させる
少なくとも 4 つの論文で、DNA メチルトランスフェラーゼ 1 (DNMT1) が DNA 二重鎖切断部位にリクルートされることが報告されています。[108] [109] [110] [111] 二重鎖切断の相同組み換え修復 (HR) 中に、 DNMT1の関与により、修復された 2 本の DNA 鎖のメチル化シトシンのレベルが異なります。一方の鎖は、修復された二重鎖切断の下流にある約 21 個のCpG サイトで頻繁にメチル化されます。もう一方の DNA 鎖は、二重鎖切断の下流で以前にメチル化されていた約 6 個の CpG サイトでメチル化が失われ、二重鎖切断の上流で以前にメチル化されていた約 5 個の CpG サイトでメチル化が失われます。染色体が複製されると、以前の切断部位の下流で高度にメチル化された娘染色体が 1 つ生成され、以前の切断部位の上流と下流の両方の領域でメチル化されていない娘染色体が 1 つ生成されます。二本鎖切断によって切断された遺伝子に関しては、子孫細胞の半分がその遺伝子を高レベルで発現し、子孫細胞のもう半分ではその遺伝子の発現が抑制されます。これらの細胞のクローンを 3 年間維持したところ、新しいメチル化パターンはその期間にわたって維持されました。[112]
ゲノム中にCRISPRを介した相同組換え挿入を持つマウスでは、二本鎖切断関連挿入内のCpG部位のメチル化が多数増加していた。[113]
非相同末端結合はエピジェネティックマーカーの変化を引き起こす可能性がある
二本鎖切断の非相同末端結合（NHEJ）修復は、修復された二本鎖切断の下流にある既存のシトシンDNAメチル化の少数の脱メチル化を引き起こす可能性がある。 [109] Allenらによるさらなる研究[114]は、細胞内のDNA二本鎖切断のNHEJにより、最初の二本鎖切断を含む遺伝子の発現が抑制された子孫細胞と、NHEJ修復に関連するエピジェネティックな変化によりその遺伝子の発現が高い子孫細胞が生じる可能性があることを示した。その遺伝子のDNA二本鎖切断のNHEJ修復後に遺伝子の抑制を引き起こすエピジェネティックな変化の頻度は約0.9％である可能性がある。[110]
エピジェネティクスの研究に使用される技術
エピジェネティック研究では、エピジェネティック現象の理解を深めるために、幅広い分子生物学的手法が用いられている。これらの手法には、クロマチン免疫沈降法（その大規模変種であるChIP-on-chipおよびChIP-Seq）、蛍光in situハイブリダイゼーション、メチル化感受性制限酵素、DNAアデニンメチルトランスフェラーゼ同定（DamID）、亜硫酸水素塩シーケンシングなどがある。[115]さらに、バイオインフォマティクス手法の使用は、計算エピジェネティクスにおいて役割を果たしている。[115]
クロマチン免疫沈降
クロマチン免疫沈降法（ChIP）は、DNAとエピジェネティックな相互作用の間のギャップを埋めるのに役立っています。[116] ChIPを使用することで、研究者は遺伝子制御、転写メカニズム、クロマチン構造に関する発見をすることができます。[116]
蛍光現地で交配
蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）は、エピジェネティックメカニズムを理解する上で非常に重要です。[117] FISHは、染色体上の遺伝子の位置を見つけるだけでなく、非コードRNAを見つけるためにも使用できます。[117] [118] FISHは主にヒトの染色体異常を検出するために使用されます。[118]
メチル化感受性制限酵素
PCRと組み合わせたメチル化感受性制限酵素は、DNAのメチル化、特にCpG部位を評価する方法です。[119] DNAがメチル化されている場合、制限酵素は鎖を切断しません。[119]逆に、DNAがメチル化されていない場合、酵素は鎖を切断し、PCRによって増幅されます。[119]
亜硫酸水素塩シーケンシング
亜硫酸水素塩シーケンシングはDNAメチル化を評価するもう一つの方法です。亜硫酸水素ナトリウムで処理するとシトシンはウラシルに変化しますが、メチル化されたシトシンは影響を受けません。[119] [120] [121]
ナノポアシーケンシング
ナノポアシーケンシングなどの特定のシーケンシング法では、ネイティブDNAのシーケンシングが可能です。ネイティブ（増幅されていない）DNAは、増幅段階で失われるはずのエピジェネティックな修飾を保持しています。ナノポアベースコーラーモデルは、エピジェネティックに修飾された塩基と変更されていない塩基から得られた信号を区別し、シーケンシング結果に加えてエピジェネティックプロファイルを提供します。[122]
構造的継承
テトラヒメナやゾウリムシなどの繊毛虫では、遺伝的に同一の細胞であっても、細胞表面の繊毛列のパターンに遺伝的差異が見られる。実験的に変化させたパターンは娘細胞に伝達される。既存の構造が新しい構造のテンプレートとして機能しているようだ。このような継承のメカニズムは不明だが、多細胞生物も既存の細胞構造を利用して新しい構造を組み立てていると考えられる根拠がある。[123] [124] [125]
ヌクレオソームの配置
真核生物のゲノムには多数のヌクレオソームがある。ヌクレオソームの位置はランダムではなく、DNAの調節タンパク質へのアクセス性を決定する。異なる組織で活性なプロモーターは、異なるヌクレオソーム配置特性を持つことが示されている。[126]これは、遺伝子発現と細胞分化の違いを決定する。少なくとも一部のヌクレオソームは精子細胞に保持されることが示されている（精子細胞では、ヒストンのほとんどがプロタミンに置き換えられている）。したがって、ヌクレオソームの配置はある程度遺伝する。最近の研究では、ヌクレオソームの配置とDNAメチル化やヒドロキシメチル化などの他のエピジェネティック因子との関連が明らかになっている。[127]
ヒストン変異体
異なるヒストン変異体はゲノムの特定の領域にランダムに組み入れられるのではなく、それらの異なる生化学的特性が遺伝子調節や染色体構造の維持における役割を介してゲノム機能に影響を及ぼす可能性がある。 [ 128 ]
ゲノム構造
ゲノムの3次元構成（3Dゲノム）は複雑かつ動的であり、DNA複製、転写、DNA損傷修復などのゲノム機能や核プロセスの調節に極めて重要である。[130]
機能と結果
脳内
メモリ
記憶の形成と維持は、ニューロン内で記憶を生成し更新するために必要な遺伝子転写の動的変化を引き起こすエピジェネティックな変化によるものです。 [31]
ある出来事が一連の反応を引き起こし、ニューロン内の多数の遺伝子のメチル化が変化し、その出来事の表現、つまり記憶が作られる。[31]
記憶の形成に重要な脳の領域には、このセクションの人間の脳の図に示されているように、海馬、内側前頭前皮質（mPFC）、前帯状皮質、扁桃体が含まれます。[131]
文脈恐怖条件付け（CFC）を受けたラットのように、強い記憶が形成されると、最も早く起こる出来事の一つは、海馬と内側前頭前野（mPFC）のニューロンでトポイソメラーゼIIBによって100以上のDNA二重鎖切断が形成されることである。 [132]これらの二重鎖切断は、記憶形成に重要な前初期遺伝子（IEG）の転写を活性化できる特定の場所で発生し、 mRNAでの発現を可能にし、CFCの7～10分後にmRNA転写のピークを迎える。[132] [133]
記憶形成における2つの重要なIEGは、EGR1 [134]とDNMT3Aの代替プロモーター変異体であるDNMT3A2である。[135] EGR1タンパク質は、その結合モチーフ5′-GCGTGGGCG-3′または5′-GCGGGGGCGG-3′でDNAに結合し、EGR1タンパク質が結合できるゲノム上の位置は約12,000箇所ある。[136] EGR1タンパク質は、遺伝子プロモーター領域とエンハンサー領域でDNAに結合します。EGR1は脱メチル化酵素TET1を会合にリクルートし、TET1をゲノム上の約600箇所に誘導し、そこでTET1は関連する遺伝子を脱メチル化して活性化する。[136]
DNAメチルトランスフェラーゼDNMT3A1、DNMT3A2、およびDNMT3Bはいずれも、遺伝子のプロモーター内またはその近くのCpG部位でシトシンをメチル化できる（このセクションの画像を参照）。Manzoら[137]が示したように、これら3つのDNAメチルトランスフェラーゼは、ゲノム結合位置と異なる調節部位でのDNAメチル化活性が異なっている。Manzoらは、DNMT3A1が独占的に濃縮されたゲノム領域3,970個、DNMT3A2が3,838個、DNMT3Bが3,432個あることを突き止めた。DNMT3A2がIEGとして新たに誘導されると（ニューロンが活性化されると）、DNMT3A2の標的領域でと思われる多くの新しいシトシンメチル化が起こる。Olivieraら[140] [135]は、海馬におけるDnmt3a2の神経活動誘導性IEGレベルが長期記憶を形成する能力を決定することを発見した。
ラットは文脈恐怖条件付け（CFC）後に長期連想記憶を形成する。[138] Dukeら[30]は、ラットのCFCの24時間後、海馬ニューロンで2,097個の遺伝子（ラットゲノムの遺伝子の9.17%）のメチル化が変化したことを発見した。遺伝子のプロモーター領域のCpG部位に新しくメチル化されたシトシンが存在する場合、遺伝子は抑制されることが多く、新しく脱メチル化されたシトシンが存在する場合、遺伝子は活性化される可能性がある。[139] CFC後、mRNA発現が減少した遺伝子は1,048個、mRNA発現が上昇した遺伝子は564個あった。同様に、マウスがCFCを受けると、1時間後にマウスの脳の海馬領域に675個の脱メチル化遺伝子と613個の過剰メチル化遺伝子が現れる。[140]しかし、記憶は海馬には残らず、4～5週間後には前帯状皮質に保存されます。[141] CFC後のマウスの研究では、ハルダーら[140]は、 CFCの4週間後に前帯状皮質に少なくとも1,000個のメチル化された遺伝子と1,000個以上の発現が異なる遺伝子が存在し、同時に海馬の変化したメチル化が元に戻ったことを示しました。
新しい記憶が確立された後のメチル化のエピジェネティックな変化により、核 mRNA の異なるプールが作られる。Bernstein がレビューしたように、[31]エピジェネティックに決定された核mRNAの新しい混合物は、ニューロン顆粒、またはメッセンジャー RNPにパッケージ化されることが多く、これは mRNA、小型および大型リボソームサブユニット、翻訳開始因子、および mRNA 機能を制御する RNA 結合タンパク質で構成される。これらのニューロン顆粒はニューロン核から輸送され、顆粒内の mRNA の 3' 非翻訳領域 (「郵便番号」) に従って、ニューロン樹状突起に向けられる。およそ 2,500 の mRNA が海馬錐体ニューロンの樹状突起に局在し、おそらく 450 の転写産物が興奮性シナプス前神経終末 (樹状突起棘) に存在する。転写産物の変化した組み合わせ（ニューロン核のエピジェネティックな変化に依存）は、シグナルに対する感度が異なり、これがシナプス可塑性の変化の基礎となります。シナプス可塑性の変化は、学習と記憶の神経化学的基礎であると考えられています。
エージング
エピジェネティクスは脳の老化と加齢に伴う認知機能の低下に大きな役割を果たしており、寿命の延長にも関連している。[142] [143] [144] [145] [146]
その他一般
成人期には、エピゲノムの変化が様々な高次認知機能に重要である。エピジェネティック機構の調節不全は神経変性疾患や疾患に関係している。ニューロンにおけるエピジェネティックな変化は動的かつ可逆的である。[147]エピジェネティックな調節はニューロンの活動に影響を与え、学習、記憶、その他の認知プロセスに影響を与える。[148]
胚発生中の出来事を含む初期の出来事は、エピジェネティックなメカニズムを通じて発達、認知、健康の結果に影響を与える可能性がある。[149]
エピジェネティックメカニズムは、「発達中の脳回路の組織化に対する内因性ホルモンの影響に関する潜在的な分子メカニズム」として提案されている。 [150]
栄養素はエピゲノムと相互作用して「生涯にわたって認知プロセスを保護または促進する」可能性がある。[151] [152]
あるレビューによると、エピジェネティクスを介した運動の神経生物学的効果は「長期的な脳機能と行動に影響を与える『エピジェネティック記憶』の構築に中心的な役割を果たしている」ようで、遺伝性がある可能性もあるという。[153]
軸索繊毛シナプスでは、セロトニン 軸索とCA1錐体ニューロンのアンテナ状の一次繊毛との間でコミュニケーションが行われ、細胞膜とは異なるシグナル伝達を介して（そしてより長期的に）ニューロンの核内のエピジェネティック状態を変化させます。 [154] [155]
エピジェネティクスはヒトの脳の進化においても重要な役割を果たしている。[156]
発達
発達的エピジェネティクスは、予め定められたエピジェネシスと確率的エピジェネシスに分けられる。予め定められたエピジェネシスは、DNAの構造的発達からタンパク質の機能的成熟までの一方向の動きである。ここでの「予め定められた」とは、発達が計画され予測可能であることを意味する。一方、確率的エピジェネシスは、経験と外部成形発達を伴う双方向の構造機能発達である。[157]
体細胞のエピジェネティックな遺伝は、特に DNA とヒストンの共有結合修飾およびヌクレオソームの再配置を通じて、多細胞真核生物の発達において非常に重要である。[127]ゲノム配列は静的であるが (いくつかの注目すべき例外を除く)、細胞は多くの異なるタイプに分化し、異なる機能を実行し、環境および細胞間シグナル伝達に対して異なる反応を示す。したがって、個体が発達するにつれて、モルフォゲンはエピジェネティックに遺伝する形で遺伝子を活性化または抑制し、細胞に記憶を与える。哺乳類では、ほとんどの細胞が最終的に分化し、幹細胞のみが複数の細胞タイプに分化する能力 (「全能性」および「多分化能」) を保持している。哺乳類では、一部の幹細胞は神経発生など、生涯を通じて新たに分化した細胞を生産し続けるが、哺乳類は、一部の他の動物が可能な四肢の再生不能など、一部の組織の喪失に対応することができない。エピジェネティックな修飾は、神経幹細胞からグリア前駆細胞への移行を制御します（たとえば、オリゴデンドロサイトへの分化は、ヒストンの脱アセチル化とメチル化によって制御されます）。[158]動物とは異なり、植物細胞は最終的に分化せず、新しい個々の植物を生み出す能力を備えた全能性を維持します。植物は、クロマチンリモデリングなど、動物と同じエピジェネティックメカニズムの多くを利用しますが、一部の種類の植物細胞は「細胞記憶」を使用しないか必要とせず、環境と周囲の細胞からの位置情報を使用して遺伝子発現パターンをリセットして運命を決定するという仮説があります。[159]
エピジェネティックな変化は環境への曝露に応じて起こることがあります。例えば、母親の食事にゲニステイン（250 mg/kg）を補給すると、アグーチ遺伝子の発現に影響を与えるエピジェネティックな変化が起こり、毛色、体重、がんを発症する傾向に影響します。[160] [161] [162]進行中の研究では、糖尿病性胎児症などの他の既知の催奇形性物質がメチル化シグネチャーに与える影響の調査に焦点を当てています。[163]
ある研究の議論を呼んだ結果では、トラウマ体験がエピジェネティックなシグナルを生み出し、それが将来の世代に受け継がれる可能性があることが示唆された。足に電気ショックを与えてマウスを訓練し、桜の香りを恐れさせたところ、マウスの子孫はこの特定の香りに対する嫌悪感が増したと研究者らは報告した。[164] [165]彼らは、DNA自体ではなく、桜の香りに特異的に反応する鼻の嗅覚受容体の働きを司る遺伝子M71の遺伝子発現を増加させるエピジェネティックな変化を示唆した。訓練されたマウスとその子孫の脳には、嗅覚（匂い）機能と相関する身体的変化が見られた。研究の統計的検出力の低さは、結果の報告における偏りなどの不規則性の証拠であるなど、いくつかの批判が報告された。[166]サンプルサイズの制限により、効果が存在したとしても、統計的有意性の範囲内で実証されない可能性がある。批判は、主張されている効果が存在すると仮定した場合、報告されたすべての実験が同一のプロトコルに従った場合に肯定的な結果を示す確率はわずか0.4％であると示唆した。著者らはまた、どのマウスが兄弟であるかを示さず、すべてのマウスを統計的に独立したものとして扱った。[167]元の研究者は、批判が計算で省略した論文の付録で否定的な結果を指摘し、将来どのマウスが兄弟であるかを追跡することを約束した。[168]
世代を超えた
エピジェネティックなメカニズムは、細胞分化の進化的起源の不可欠な部分でした。[169] [引用して検証が必要]多細胞生物のエピジェネティクスは、生物が繁殖するときにエピジェネティックなパターンが「リセット」される、分化に関与するメカニズムであると一般的に考えられていますが、世代を超えたエピジェネティックな継承が観察されています（たとえば、トウモロコシで観察されるパラミューテーションの現象）。これらの多世代にわたるエピジェネティックな形質のほとんどは、数世代にわたって徐々に失われますが、多世代にわたるエピジェネティクスが進化と適応の別の側面である可能性は残っています。前述のように、エピジェネティクスを遺伝性と定義する人もいます。
隔離された生殖細胞系列またはワイスマン障壁は動物に特有のものであり、エピジェネティックな遺伝は植物や微生物ではより一般的である。エヴァ・ジャブロンカ、マリオン・J・ラム、エティエンヌ・ダンチンは、これらの効果は現代合成の標準的な概念的枠組みの強化を必要とする可能性があると主張し、拡張進化合成を要求した。[170] [171] [172]ジョン・メイナード・スミスなどの他の進化生物学者は、集団遺伝学モデルにエピジェネティックな遺伝を取り入れたり[173]、拡張進化合成に公然と懐疑的であったりする（マイケル・リンチ）。[174]トーマス・ディキンスとカジ・ラーマンは、DNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティックなメカニズムは自然選択の制御下で遺伝的に受け継がれるため、以前の「現代合成」に当てはまると述べている。[175]
エピジェネティックな継承が従来の遺伝的継承と異なり、進化に重要な影響を及ぼす 2 つの重要な点は次のとおりです。
- エピミューテーションの速度は突然変異の速度よりもはるかに速いことがある[176]
- エピミューテーションはより容易に可逆的である[177]
植物では、遺伝性DNAメチル化変異はDNA変異に比べて10万倍も起こりやすい。[178] PSI+システムのようなエピジェネティックに継承される要素は「つなぎ」として機能し、短期間の適応には十分であり、突然変異や組み換えによって適応表現型の変化が遺伝的に同化されるまで、系統が十分に長く生き残ることができる。 [179]この可能性の存在は種の 進化可能性を高める。
原核生物、植物、動物を含む幅広い生物において、世代を超えたエピジェネティックな遺伝現象が100件以上報告されている。 [180]例えば、ナゲキバタフライは、さまざまな温度の実験に応じてホルモンの変化によって色を変える。[181]
糸状菌類Neurospora crassaは、シトシンメチル化の制御と機能を理解するための代表的なモデルシステムです。この生物では、DNAメチル化はRIP（反復誘導点突然変異）と呼ばれるゲノム防御システムの遺物と関連しており、転写伸長を阻害することで遺伝子発現を抑制します。[182]
酵母プリオンPSIは翻訳終結因子の構造変化によって生成され、それが娘細胞に受け継がれる。これは悪条件下での生存上の利点をもたらす可能性があり、単細胞生物が環境ストレスに迅速に対応できるようにするエピジェネティック制御の例である。プリオンはゲノムの改変なしに表現型の変化を誘発することができるエピジェネティック因子と見なすことができる。[183]
微生物におけるエピジェネティックなマークの直接検出は、単一分子リアルタイムシーケンシングによって可能であり、ポリメラーゼ感度により、DNA分子の配列決定中にメチル化やその他の修飾を測定することができる。[184]いくつかのプロジェクトでは、細菌におけるゲノム全体のエピジェネティックなデータを収集できることが実証されている。[185] [186] [187] [188]
細菌におけるエピジェネティクス
エピジェネティクスは真核生物、特に後生動物において根本的に重要であるが、細菌においては異なる役割を果たしている。[189]最も重要なことは、真核生物はエピジェネティックなメカニズムを主に遺伝子発現の制御に用いるが、細菌ではこれを行わないことである。しかし、細菌は、DNA-タンパク質相互作用のエピジェネティックな制御のために、複製後DNAメチル化を広く利用している。細菌はまた、 DNAシトシンメチル化ではなくDNAアデニンメチル化をエピジェネティックなシグナルとして利用する。DNAアデニンメチル化は、大腸菌、サルモネラ菌、ビブリオ菌、エルシニア菌、ヘモフィルス菌、ブルセラ菌などの生物における細菌の毒性において重要である。アルファプロテオバクテリアでは、アデニンのメチル化が細胞周期を制御し、遺伝子転写をDNA複製に結び付けている。ガンマプロテオバクテリアでは、アデニンのメチル化は、DNA複製、染色体分離、ミスマッチ修復、バクテリオファージのパッケージング、トランスポザーゼ活性、遺伝子発現の調節のためのシグナルを提供します。[183] [190]肺炎球菌を制御する遺伝子スイッチが存在し、細菌がその特性を6つの代替状態にランダムに変更できるようにし、ワクチンの改良への道を開きます。各形態は、相可変メチル化システムによってランダムに生成されます。肺炎球菌が致命的な感染症を引き起こす能力は、これらの6つの状態ごとに異なります。同様のシステムは他の細菌属にも存在します。[191]クロストリディオイデス・ディフィシルなどのバシロタでは、アデニンのメチル化が胞子形成、バイオフィルム形成、宿主適応を制御します。[192]
薬
エピジェネティクスには多種多様な医療応用の可能性がある。[193]
双子
一卵性双生児の直接比較は、環境エピジェネティクスを調べるための最適なモデルを構成する。異なる環境曝露を受けた人間の場合、一卵性双生児は幼少期はエピジェネティックに区別がつかなかったが、年齢を重ねた双生児は5-メチルシトシンDNAとヒストンアセチル化の全体的な含有量とゲノム分布に顕著な違いがあった。[11]生涯を一緒に過ごした期間が短かった、および/または病歴に大きな違いがあった双生児ペアは、5-メチルシトシンDNAのレベルとヒストンH3およびH4のアセチル化に最も大きな違いを示した。[194]
二卵性双生児（二卵性双生児）と一卵性双生児（一卵性双生児）は、ヒトにおいてエピジェネティックな影響の証拠を示している。[194] [195] [196]単子双生児に基づく研究では豊富なDNA配列の違いが分析を妨げない。環境の違いは長期的なエピジェネティックな影響を生み出す可能性があり、異なる発達段階の一卵性双生児のサブタイプは、エピジェネティックな観点から不一致になりやすいという点で異なる可能性がある。[197]
広範囲の遺伝子マーカーを調べる技術を意味するハイスループット研究では、一卵性双生児間のエピジェネティックな違いに焦点を当て、40組の一卵性双生児のサンプルにおけるDNAメチル化とヒストン修飾の全体的および遺伝子座特異的な変化を比較しました。 [194]この場合、健康な双生児のペアのみが研究されましたが、3歳から74歳までの幅広い年齢が対象となりました。この研究から得られた主要な結論の1つは、双生児のペアの2人の兄弟間でエピジェネティックな違いが年齢に依存して蓄積されているというものでした。この蓄積は、エピジェネティックな「ドリフト」の存在を示唆しています。エピジェネティックなドリフトとは、エピジェネティックな修飾が年齢と直接関係して発生することを指す用語です。年齢は多くの疾患の既知のリスク要因ですが、年齢に関連したメチル化はゲノム上の特定の部位で異なる形で発生することがわかっています。時間が経つと、生物学的年齢と実年齢の間に測定可能な違いが生じる可能性があります。エピジェネティックな変化はライフスタイルを反映しており、臨床閾値に達する前に疾患の機能的バイオマーカーとして機能する可能性があることが判明している。 [198]
最近の研究では、114人の一卵性双生児と80人の二卵性双生児を対象に、約6000の固有のゲノム領域のDNAメチル化状態を解析した結果、胚盤胞分裂時のエピジェネティック類似性が一卵性双生児の表現型の類似性にも寄与している可能性があるという結論が出されました。これは、胚発生の初期段階の微小環境がエピジェネティックなマークの確立に非常に重要になる可能性があるという考えを裏付けています。[195]先天性遺伝病は十分に理解されており、例えばアンジェルマン症候群やプラダー・ウィリー症候群の場合、エピジェネティクスが役割を果たせることは明らかです。これらは遺伝子の欠失または不活性化によって引き起こされる通常の遺伝病ですが、ゲノム刷り込みにより個人が本質的にヘミ接合体であるため、異常に一般的であり、そのため、ほとんどの場合、両方のコピーをノックアウトする必要があるのに対し、単一の遺伝子ノックアウトで疾患を引き起こすのに十分です。[199]
ゲノムインプリンティング
ヒトの疾患の中には、父親と母親が生殖細胞の特定のゲノム座位に異なるエピジェネティックパターンを付与する哺乳類の現象であるゲノム刷り込みと関連しているものがある。[200]ヒトの疾患における刷り込みの最もよく知られた例は、アンジェルマン症候群とプラダー・ウィリー症候群である。どちらも同じ遺伝子変異、染色体15q部分欠失によって引き起こされる可能性があり、発症する特定の症候群は、その変異が子供の母親から受け継がれたのか、父親から受け継がれたのかによって異なる。[201]
オーヴェルカリクスの研究では、 19世紀に思春期前に飢餓に見舞われたスウェーデン人男性の父方の孫（母方の孫ではない）[202]は、心血管疾患で死亡する可能性が低かった。食料が豊富だった場合、孫の糖尿病による死亡率は上昇したため、これは世代を超えたエピジェネティックな遺伝であることを示唆している。[203]女性では逆の効果が観察され、子宮内にいる間（つまり卵子が形成されている間）に飢餓を経験した女性の父方の孫（母方の孫ではない）は、平均寿命が短かった。[204]
エピジェネティックイベントから遺伝子発現を変化させる薬剤の例
ベータラクタム系抗生物質の使用は、グルタミン酸受容体の活性とシクロスポリンの複数の転写因子に対する作用を変化させる可能性がある。さらに、リチウムは異常なタンパク質のオートファジーに影響を与える可能性があり、オピオイド薬は慢性的に使用すると依存性表現型に関連する遺伝子の発現を増加させる可能性がある。[205]
親の栄養、子宮内でのストレスや内分泌かく乱化学物質への曝露、[206]男性によって誘発される母体への影響（配偶者の質の違いによる魅力など）、母親と父親の年齢、子孫の性別はすべて、生殖細胞系列のエピミューテーションが最終的に子孫に発現するかどうか、そして世代間の遺伝が子孫を通じてどの程度安定しているかに影響を与える可能性がある。[207]しかし、エピジェネティックな効果が世代を超えて伝達されるかどうか、またどの程度伝達されるかは、特にヒトにおいては不明である。[208] [209]
中毒
依存症は、脳の報酬系の障害であり、転写および神経エピジェネティックなメカニズムを通じて発生し、依存性刺激（モルヒネ、コカイン、性交、ギャンブルなど）への慢性的な高レベルの曝露から時間の経過とともに発生します。 [210] [211] [212]依存性表現型の世代を超えたエピジェネティックな継承は、前臨床研究で発生していることが指摘されています。[213] [214]しかし、複数世代にわたるエピジェネティックな影響の持続を裏付ける強力な証拠は、ヒトではまだ確立されていません。たとえば、喫煙への出生前曝露のエピジェネティックな影響は、曝露を受けていないひ孫で観察されます。[208]
研究
遺伝的情報とエピジェネティック情報の2つの形式は、総称して二重遺伝と呼ばれます。シトシンデアミナーゼのAPOBEC/AIDファミリーのメンバーは、同様の分子メカニズムを使用して遺伝的遺伝とエピジェネティック遺伝に同時に影響を与え、概念的に区分されたこれらのプロセス間のクロストークのポイントになる可能性があります。[215]
フルオロキノロン系抗生物質は、鉄キレート化を介して哺乳類細胞にエピジェネティックな変化を誘導する。これは、鉄を補因子として必要とするα-ケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼの阻害を介してエピジェネティックな効果をもたらす。 [216]
様々な薬理学的薬剤が、人工多能性幹細胞（iPSC）の産生や、エピジェネティックアプローチによる胚性幹細胞（ESC）の表現型の維持に使用されています。骨髄幹細胞などの成体幹細胞も、G9aヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤BIX01294で処理すると、心臓コンピテント細胞に分化する可能性を示しています。[217] [218]
細胞の可塑性、つまり遺伝子コードに変化をもたずに刺激に細胞が適応するには、エピジェネティックな変化が必要です。これは、上皮間葉転換中の癌細胞の細胞可塑性[219]や、マクロファージなどの免疫細胞でも観察されています[220] 。興味深いことに、代謝の変化がこれらの適応の根底にあります。これは、さまざまな代謝物がエピジェネティックなマークの化学において重要な役割を果たしているからです。これには、たとえば、ヒストンの脱メチル化に必要なアルファケトグルタル酸や、ヒストンのアセチル化に必要なアセチルコエンザイム A が含まれます。
エピゲノム編集
エピゲノム編集で変更または使用される可能性のある遺伝子発現のエピジェネティック制御には、 mRNA / lncRNAの修飾、 DNAメチル化の修飾、ヒストンの修飾などがある。[221] [222] [223]
CpG サイト、SNP、生物学的特性
メチル化は、生物学的特性を決定する遺伝子制御の広く特徴づけられたメカニズムである。しかし、強力な実験的証拠は、SNPのメチル化パターンが古典的な活性化/阻害エピジェネティックドグマの重要な追加特徴と相関していることを示す。共局在解析によって裏付けられた分子相互作用データは、配列変異とDNAメチル化の乱れ、および分子および表現型変異を結び付ける複数の核制御経路を同定している。[224]
ユービーエス軌跡
UBASH3Bはチロシンホスファターゼ活性を持つタンパク質をコードしており、これは以前に進行性腫瘍形成と関連付けられていました。[225] SNP rs7115089は、この遺伝子座のDNAメチル化と発現、およびボディマス指数（BMI）に影響を及ぼすことが確認されました。[224]実際、SNP rs7115089はBMIと強く関連しており[226]、GWASにおける他の心血管系および代謝特性に関連する遺伝子変異とも関連しています。[227] [228] [229]新しい研究では、UBASH3Bが肥満および心血管代謝疾患の潜在的なメディエーターであることを示唆しています。[224]さらに、動物モデルでは、UBASH3Bの発現がカロリー制限の指標であり、肥満に対するプログラムされた感受性を促進する可能性があり、ヒトの末梢血における肥満の他の指標と関連していることが実証されました。[230]
NFKBIE軌跡
SNP rs730775はNFKBIEの最初のイントロンに位置し、全血中のNFKBIEのシスeQTLである。 [224]核因子（NF）-κB阻害剤ε（NFKBIE）はNF-κB1活性を直接阻害し、NF-κB1と有意に共発現し、また、関節リウマチに関連している。[231]共局在解析は、SNP rs730775のCpG部位の大部分の変異がNFKBIE遺伝子座で遺伝的変異を引き起こし、それがNF-κBによるDNAメチル化のトランス作用制御を介して関節リウマチに関連していることを示唆していることを支持している。[224]
FADS1軌跡
脂肪酸デサチュラーゼ1（FADS1）は、脂肪酸の代謝における重要な酵素です。[232]さらに、FADS1遺伝子のrs174548は、CD8 + T細胞が豊富にある人々のDNAメチル化との相関が高まっています。[224] SNP rs174548は、脂肪酸代謝におけるアラキドン酸やその他の代謝物の濃度、[233] [234]血中好酸球数と強く関連しています。[235]喘息などの炎症性疾患。[236]相互作用の結果は、rs174548と喘息の間に相関関係があることを示しており、免疫表現型を持つCD8 + T細胞における脂肪酸代謝に関する新たな知見を提供しています。[224]
疑似科学
エピジェネティクスは科学として発展の初期段階にあり、公共メディアではセンセーショナルな報道が飛び交っているため、デイビッド・ゴルスキーと遺伝学者アダム・ラザフォードは、ニューエイジの著者らが、人の遺伝子や健康はマインドコントロールによって操作できるという根拠のない主張をすることで、偽りの疑似科学的な結論が蔓延しないように注意するよう勧告している。インチキな著者らによる科学用語の誤用は、一般大衆に誤った情報を生み出している。[2] [237]
参照
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さらに読む
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外部リンク
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ウィキメディア・コモンズには、エピジェネティクスに関連するメディアがあります。
- 「エピジェネティクスと遺伝」。learn.genetics.utah.edu 。 2019年4月17日閲覧。
- ヒトエピゲノムプロジェクト (HEP)
- エピゲノムネットワークオブエクセレンス（NoE）
- カナダエピジェネティクス、環境、健康研究コンソーシアム (CEEHRC)
- エピゲノムネットワークオブエクセレンス（NoE） – 国際公開サイト
- 「DNAは運命ではない」 –ディスカバー誌の表紙記事
- 「あなたの遺伝子の中の幽霊」ホライゾン（2005年）、BBC
- ホプキンス医学誌のエピジェネティクス記事
- エピジェネティック変異の世界地図に向けて