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内向き整流カリウムチャネル（Kir、IRK）は、カリウムチャネルの特定の脂質ゲート型サブセットです。現在までに、さまざまな哺乳類細胞タイプ[ 1 ] 、植物[ 2 ] 、および細菌[ 3 ]で7つのサブファミリーが同定されています。これらはホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）によって活性化されます。チャネルの機能不全は、いくつかの疾患に関与しています[ 4 ] [ 5 ]。IRKチャネルは、電位依存性イオンチャネルのポアドメインと相同なポアドメインと、その両側の膜貫通セグメント（TMS）を持っています。これらは膜内でホモオリゴマーまたはヘテロオリゴマーとして存在し、各モノマーは2～4個のTMSを持っています。機能的には、これらのタンパク質はカリウム（K +）を輸送し、K +の排出よりもK +の取り込みの傾向が強いです。[ 3 ]内向き整流のプロセスは、1949年にベルナール・カッツによって骨格筋細胞で発見され[ 6 ]、 1960年代にはデニス・ノーブルによって心筋細胞で発見された[ 7 ]。
「内向き整流性」チャネルとは、電流（正電荷）を細胞内方向（細胞外方向）よりも細胞内方向（細胞内）に流しやすいチャネルのことである。この電流は、細胞の静止膜電位を安定させることで、神経活動の調節に重要な役割を果たしていると考えられている。
慣例として、電圧クランプでは、内向き電流（正電荷が細胞内へ移動する）は下向きの偏向として表示され、外向き電流（正電荷が細胞外へ移動する）は上向きの偏向として表示されます。カリウムの反転電位よりも負の膜電位では、内向き整流性K +チャネルが正電荷を持つK +イオンの細胞内への流入をサポートし、膜電位を静止電位に戻します。これは図1で確認できます。膜電位がチャネルの静止電位よりも負にクランプされている場合（例：-60 mV）、内向き電流が流れます（つまり、正電荷が細胞内へ流入します）。しかし、膜電位がチャネルの静止電位よりも正に設定されている場合（例：+60 mV）、これらのチャネルはほとんど電流を流しません。簡単に言うと、このチャネルは動作電圧範囲において、外向きよりも内向きに多くの電流を流します。これらのチャネルは完全な整流器ではなく、静止電位より約30 mV高い電圧範囲ではいくらかの外向き電流を流すことができます 。
これらのチャネルは、遅延整流カリウムチャネルやA型カリウムチャネルなど、活動電位後に細胞を再分極させる役割を担うカリウムチャネルとは異なります。これらのより「典型的な」カリウムチャネルは、脱分極した膜電位において、内向きではなく外向きのカリウム電流を優先的に流し、「外向き整流」すると考えられます。内向き整流は、最初に発見されたとき、外向きカリウム電流と区別するために「異常整流」と名付けられました。[ 8 ]
内向き整流チャネルは、主に「リーク」K +電流の原因となっているタンデムポアドメインカリウムチャネルとも異なります。[ 9 ]「弱い内向き整流チャネル」と呼ばれる一部の内向き整流チャネルは、 K +反転電位よりも正の電圧で測定可能な外向きK +電流を流します（図1の0 nAラインより上の小さな電流に対応しますが、それよりも大きくなります）。これらは、「リーク」チャネルとともに、細胞の静止膜電位を確立します。 「強い内向き整流チャネル」と呼ばれる他の内向き整流チャネルは、外向き電流をほとんど流さず、主にK +反転電位よりも負の電圧で活動し、そこで内向き電流を流します（図1の0 nAラインより下のはるかに大きな電流）。[ 10 ]
K irチャネルの内向き整流現象は、内因性ポリアミン、すなわちスペルミン、およびマグネシウムイオンによる高親和性ブロックの結果であり、これらは正の電位でチャネルの細孔を塞ぎ、外向き電流の減少をもたらします。このポリアミンによる電圧依存性ブロックにより、電流は内向き方向にのみ効率的に伝導されます。ポリアミンブロックの基本的な考え方は理解されていますが、具体的なメカニズムについては依然として議論の余地があります。[ 11 ]
すべての K irチャネルは活性化にホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸(PIP 2 ) を必要とします。[ 12 ] PIP 2は K ir 2.2 に結合し、アゴニスト様特性で直接活性化します。 [ 13 ]この点において、K irチャネルは PIP 2リガンド依存性イオンチャネルです。
K irチャネルは、マクロファージ、心筋細胞、腎細胞、白血球、ニューロン、内皮細胞など、複数の細胞種に存在します。負の膜電位で小さな脱分極K +電流を媒介することで、静止膜電位の確立を助け、 K ir 3グループの場合は抑制性神経伝達物質応答の媒介を助けますが、細胞生理におけるその役割は細胞種によって異なります。
電圧依存性は、外部の K +、内部の Mg 2+、内部のATPおよび/またはG タンパク質によって調節される可能性がある。IRK チャネルの P ドメインは、VIC ファミリーの P ドメインと限られた配列類似性を示す。内向き整流チャネルは細胞膜電位の設定に役割を果たし、脱分極時にこれらのチャネルが閉じることで、プラトー相を伴う長時間の活動電位が発生する。内向き整流チャネルには、多くの VIC ファミリーチャネルに見られる固有の電圧感知ヘリックスがない。いくつかのケース、たとえば Kir1.1a、Kir6.1、Kir6.2 の場合、ABC スーパーファミリーのメンバーとの直接的な相互作用により、ATP に対する感受性を含む、ヘテロマー複合体に独自の機能的および調節的特性が付与されることが提案されている。これらの ATP 感受性チャネルは、多くの体組織に見られる。これらのチャネルは、細胞質の ATP/ADP 比に反応するチャネル活性をもたらす (ATP/ADP 比が増加するとチャネルが閉じる)。ヒトのSUR1およびSUR2スルホニル尿素受容体（それぞれspQ09428およびQ15527）は、ATPに応答してKir6.1およびKir6.2チャネルの両方を調節するABCタンパク質であり、CFTR（TC #3.A.1.208.4）はKir1.1aを調節する可能性がある。[ 16 ]
IRK-Cファミリーに属する細菌メンバーの結晶構造[ 17 ]と機能[ 18 ]が決定されている。Burkholderia pseudomallei由来のKirBac1.1は、333個のアミノ酸残基（aas）からなり、N末端に2つのTMSがあり、Pループ（1～150番目の残基）を挟んでいる。タンパク質のC末端側半分は親水性である。一価陽イオンをK ≈ Rb ≈ Cs ≫ Li ≈ Na ≈ NMGM（プロトン化N-メチル-D-グルカミン）の選択性で輸送する。活性はBa2 +、Ca2 + 、および低pHによって阻害される。[ 18 ]
KirチャネルにはKir1～Kir7と表記される7つのサブファミリーがあります。 [ 1 ]各サブファミリーには、既知の哺乳類種間でほぼ同一のアミノ酸配列を持つ複数のメンバー（Kir2.1、Kir2.2、Kir2.3など）があります。
Kirチャネルは、ホモ四量体膜タンパク質として形成されます。4つの同一のタンパク質サブユニットはそれぞれ、2つの膜貫通αヘリックス（M1とM2）から構成されています。チャネルが過剰発現すると、同じサブファミリーのメンバー間（例えば、Kir2.1とKir2.3 ）でヘテロ四量体が形成されることがあります。