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| マクロファージ | |
|---|---|
 典型的な特徴を持つマクロファージの細胞診。ライト染色。 | |
| 詳細 | |
| 発音 | /ˈmakrə(ʊ)feɪdʒ/ |
| システム | 免疫系 |
| 関数 | 貪食作用 |
| 識別子 | |
| ラテン | マクロファゴサイトス |
| 頭字語 | Mφ 、MΦ |
| メッシュ | D008264 |
| TH | H2.00.03.0.01007 |
| ＦＭＡ | 63261 |
| 微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集] | |
マクロファージ（/ ˈ m æ k r oʊ f eɪ dʒ /、略称はM φ、MΦまたはMP ）は、自然免疫系の白血球の一種で、表面に健康な体細胞に特有のタンパク質を持たない癌細胞、微生物、細胞破片、異物などの病原体を貪食して消化します。 [1] [2]このプロセスは貪食と呼ばれ、宿主を感染や傷害から守る働きをします。[3]
マクロファージは基本的にすべての組織に存在し、[4]アメーバ状の動きで潜在的な病原体を探します。体中でさまざまな形（さまざまな名前）をとりますが（組織球、クッパー細胞、肺胞マクロファージ、ミクログリアなど）、いずれも単核食作用細胞系の一部です。食作用の他に、マクロファージは非特異的防御（自然免疫）に重要な役割を果たし、リンパ球などの他の免疫細胞を動員することで特異的防御機構（獲得免疫）の起動にも役立ちます。たとえば、 T細胞への抗原提示剤として重要です。ヒトでは、機能不全のマクロファージが慢性肉芽腫症などの重篤な疾患を引き起こし、頻繁な感染症につながります。
マクロファージは炎症を増強し免疫系を刺激するだけでなく、抗炎症作用も果たし、サイトカインの放出を通じて免疫反応を減少させることができる。炎症を促進するマクロファージはM1マクロファージと呼ばれ、炎症を減少させ組織修復を促進するマクロファージはM2マクロファージと呼ばれる。[5]この違いは代謝に反映されており、M1マクロファージはアルギニンを「キラー」分子の一酸化窒素に代謝する独自の能力を持ち、M2マクロファージはアルギニンを「修復」分子のオルニチンに代謝する独自の能力を持つ。[6]しかし、この二分法は最近、さらなる複雑さが発見されたため疑問視されている。[7]
ヒトマクロファージは直径約21マイクロメートル（0.00083インチ）[8]で、組織中の単球の分化によって生成されます。フローサイトメトリーや免疫組織化学染色を用いて、 CD14、CD40、CD11b、CD64、F4/80（マウス）/ EMR1（ヒト）、リゾチームM、MAC-1 /MAC-3、CD68などのタンパク質の特異的発現によって同定できます。[9]
マクロファージは1884年にロシア帝国の動物学者エリ・メチニコフによって初めて発見され命名されました。 [10] [11]
構造
種類
マクロファージの大部分は、微生物の侵入や異物の蓄積が起こりやすい重要な地点に配置されています。これらの細胞は、ひとまとまりとして単核食細胞系として知られており、以前は細網内皮系と呼ばれていました。マクロファージの種類ごとに、その位置によって特定の名前が付けられています。
クッパー細胞に関する研究は、ヒトの場合、生検または剖検からのみ免疫組織化学分析にアクセスできるという理由で妨げられています。ラットやマウスの場合、クッパー細胞を分離することは難しく、精製後、マウス 1 匹から約 500 万個の細胞しか得られません。
マクロファージは、その臓器の機能に特有のパラクリン機能を臓器内で発現することができる。例えば、精巣では、マクロファージは25-ヒドロキシコレステロールを分泌することでライディッヒ細胞と相互作用できることが示されており、これは隣接するライディッヒ細胞によってテストステロンに変換されるオキシステロールである。 [15]また、精巣マクロファージは、精巣内の免疫特権環境の作成や、精巣の炎症時の不妊症の媒介に関与している可能性がある。
心臓常在マクロファージは、心筋細胞とのギャップ結合を介して電気伝導に関与している。[16]
マクロファージは、基本的な機能と活性化に基づいて分類することができます。このグループ分けによれば、古典的活性化マクロファージ（M1）、創傷治癒マクロファージ（代替活性化マクロファージ（M2）とも呼ばれる）、および制御性マクロファージ（Mregs）があります。[17]
発達
成人の健康な組織に存在するマクロファージは、循環している単球に由来するか、出生前に確立されて成人期を通じて単球とは独立して維持される。[18] [19]対照的に、病変部位に蓄積するマクロファージのほとんどは、通常、循環している単球に由来する。[20] 白血球の血管外漏出とは、単球がマクロファージになるときに血管の内皮を通って損傷組織に入ることを指す。単球は、損傷した細胞、病原体、およびすでにその部位に存在するマクロファージによって放出されるサイトカインなどのさまざまな刺激によって引き起こされる化学走性を介して化学物質によって損傷部位に引き寄せられる。精巣などの一部の部位では、マクロファージが増殖して臓器に生息することが示されている。[21]寿命の短い好中球とは異なり、マクロファージは体内で最長数ヶ月までより長く生存する。
関数
a.貪食作用による摂取で、ファゴソームが形成される
b.リソソームとファゴソームの融合によりファゴリソソームが形成される。病原体は酵素によって分解される
c.老廃物は排出または同化される(後者は図示されていない)
部位:
1. 病原体
2. ファゴソーム
3. リソソーム
4.老廃物
5. 細胞質
6. 細胞膜
貪食作用
マクロファージは専門的な食細胞であり、死滅細胞や細胞残骸の除去に特化しています。この役割は慢性炎症において重要です。炎症の初期段階では好中球が優勢であり、成熟するとマクロファージに取り込まれるからです（このプロセスの説明についてはCD31を参照）。 [22]
好中球はまずある部位に引き寄せられ、そこで機能を果たして死滅し、その後好中球またはその好中球細胞外トラップがマクロファージに貪食される。[22] [23]好中球がその部位に到着すると、老化の過程を経て最初の48時間後に好中球の最初の波がマクロファージの出現を刺激し、それによってこれらのマクロファージが老化した好中球を摂取する。[22]
死滅した細胞の除去は、主に固定マクロファージによって行われ、肺、肝臓、神経組織、骨、脾臓、結合組織などの戦略的な場所に留まり、病原体などの異物を摂取し、必要に応じて追加のマクロファージを動員します。[24]
マクロファージが病原体を摂取すると、病原体はファゴソームに閉じ込められ、その後ファゴソームはリソソームと融合する。ファゴリソソーム内では、酵素と有毒な過酸化物が病原体を消化する。しかし、結核菌などの一部の細菌は、これらの消化方法に耐性を持っている。チフス性サルモネラ菌は、体内で宿主マクロファージによる自身の貪食を誘導し、リソソームの作用によって消化を阻害し、それによってマクロファージを自身の複製に利用し、マクロファージのアポトーシスを引き起こす。[25]マクロファージは、最終的に自身の消化化合物によって死滅する前に、100個以上の細菌を消化することができる。
自然免疫応答における役割
病原体が侵入すると、組織常在マクロファージは最初に反応する細胞の一つです。[26]組織常在マクロファージの主な役割は、侵入した抗原を貪食することと、炎症を誘発してその部位に他の免疫細胞を呼び寄せる炎症性サイトカインを分泌することです。[27]
病原体の貪食
マクロファージは、受容体を介した貪食作用によって抗原を内部化することができる。[28]マクロファージには、病原体からの微生物関連分子パターン（MAMP）を認識できるさまざまなパターン認識受容体（PRR）がある。トール様受容体（TLR）、スカベンジャー受容体（SR）、C型レクチン受容体など、多くのPRRは、貪食のために病原体を認識する。[28]マクロファージは、病原体に付着して貪食のためにマークする分子であるオプソニンを介して、間接的に病原体を貪食のために認識することもできる。[29]オプソニンは、貪食中にマクロファージと病原体との間の接着を強めることができるため、マクロファージの貪食活性を高める傾向がある。[30]補体タンパク質と抗体はどちらも抗原に結合してオプソニン化することができる。マクロファージには、病原体に結合した補体タンパク質 C3b と iC3b を認識する補体受容体 1 (CR1) と 3 (CR3)、および抗原に結合した免疫グロブリン G (IgG) 抗体のフラグメント結晶化 (Fc) 領域を認識するフラグメント結晶化 γ 受容体 (FcγR) があります。[29] [31]マクロファージは病原体を貪食して消化する際に呼吸バーストを起こし、消費した病原体を消化する活性酸素種 (ROS) やその他の抗菌分子を生成するために必要なエネルギーを供給するために、より多くの酸素を消費します。[27] [32]
化学物質の分泌
PRRによるMAMPの認識は、組織常在マクロファージを活性化し、他の免疫細胞を動員する炎症性サイトカインを分泌する。PRRのうち、TLRはサイトカイン産生につながるシグナル伝達において主要な役割を果たす。[28] MAMPがTLRに結合すると、一連の下流イベントが引き起こされ、最終的に転写因子NF-κBが活性化され、 IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-12B、およびIFN-αやIFN-βなどのI型インターフェロンを含むいくつかの炎症性サイトカインの遺伝子の転写につながる。 [33]全身的には、IL-1β、IL-6、およびTNF-αは発熱を誘発し、肝臓が急性期タンパク質を分泌する急性期反応を開始させる。[26] [27] [34]局所的には、IL-1βとTNF-αは血管拡張を引き起こし、血管上皮細胞間の隙間が広がり、上皮細胞上の細胞表面接着分子の上方制御により白血球の血管外漏出が誘発される。[26] [27]さらに、活性化マクロファージは、炎症や痛みの重要なメディエーターであるプロスタグランジン（PG）の合成を遅らせることがわかっている。PGのうち、抗炎症性のPGE2と炎症誘発性のPGD2は活性化後に最も増加し、PGE2はIL-10の発現を増加させ、 COX-2経路を介してTNFの産生を阻害する。[35] [36]
好中球は、マクロファージによって最初に動員され、血管外に排出されて感染部位に到達する免疫細胞の一つである。[34]マクロファージは、CXCL1、CXCL2、CXCL8（IL-8）などの多くのケモカインを分泌し、好中球を感染部位に引き寄せる。[26] [34]免疫応答の最後に好中球が貪食と抗原の除去を終えると、好中球はアポトーシスを起こし、マクロファージが血液単球から動員されてアポトーシス破片の除去を助ける。[37]
マクロファージはまた、 CCL2、CCL4、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11などのケモカインを介して、単球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、好塩基球、好酸球、T細胞などの他の免疫細胞をリクルートします。[26] [34]マクロファージは、樹状細胞とともに、I型インターフェロン（IFN-αとIFN-β）とIL-12の分泌を介してナチュラルキラー（NK）細胞の活性化を助けます。IL-12はIL-18と作用して、NK細胞による炎症性サイトカインインターフェロンガンマ（IFN-γ）の産生を刺激し、適応免疫系が活性化される前にIFN-γの重要な供給源として機能します。[34] [38] IFN-γはマクロファージのより攻撃的な表現型を誘導することで自然免疫応答を強化し、マクロファージがより効率的に病原体を殺傷することを可能にします。[34]
マクロファージから分泌されるT細胞走化性物質にはCCL5、CXCL9、CXCL10、CXCL11などがある。[26]
適応免疫における役割
CD4との相互作用+Tヘルパー細胞
マクロファージは専門的な抗原提示細胞（APC）であり、貪食された抗原からのペプチドを、細胞表面の主要組織適合性複合体（MHC）II分子上にTヘルパー細胞に提示することができる。[40]マクロファージは、これまで活性化されたことのないナイーブTヘルパー細胞の主な活性化因子ではない。なぜなら、組織常在マクロファージはナイーブTヘルパー細胞が存在するリンパ節には移動しないからである。[41] [42]マクロファージはリンパ節などの二次リンパ器官にも存在するが、T細胞領域には存在せず、ナイーブTヘルパー細胞の活性化には効果的ではない。[41]リンパ組織のマクロファージは、抗原を摂取して血液に入るのを防ぐことや、アポトーシスを起こしたリンパ球の残骸を拾い上げることに大きく関与している。[41] [43]そのため、マクロファージは主に、リンパ節を離れて感染部位に到達した活性化Tヘルパー細胞、または組織常在メモリーT細胞と相互作用します。[42]
マクロファージは、Tヘルパー細胞の活性化に必要な2つのシグナルを供給します。1) マクロファージは、対応するT細胞受容体（TCR）によって認識される抗原ペプチド結合MHCクラスII分子を提示し、2) PRRによる病原体の認識がマクロファージを誘導し、共刺激分子CD80およびCD86 （ B7としても知られる）を上方制御して、Tヘルパー細胞上のCD28に結合し、共刺激シグナルを供給します。[34] [40]これらの相互作用により、Tヘルパー細胞は完全なエフェクター機能を達成し、Tヘルパー細胞に継続的な生存および分化シグナルを提供して、TCRシグナル伝達の欠如によるアポトーシスを防ぐことができます。[40]たとえば、 T細胞でのIL-2シグナル伝達は、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の発現を上方制御しますが、T細胞のIL-2産生と高親和性IL-2受容体IL-2RAはどちらも、MHC結合抗原のTCR認識からの継続的なシグナルを必要とします。[34] [44]
アクティベーション
マクロファージは、T H 1やT H 2などのTヘルパー細胞の異なるサブセットとの相互作用を通じて、異なる活性化表現型を達成することができます。 [17]マクロファージ活性化表現型には幅広いスペクトルがありますが、一般的に認識されている2つの主要な表現型があります。[17]これらは、古典的活性化マクロファージ、またはM1マクロファージと、代替活性化マクロファージ、またはM2マクロファージです。M1マクロファージは炎症誘発性であり、M2マクロファージは主に抗炎症性です。[17]
クラシック
T H 1細胞は、宿主細胞内で生存・増殖できる細胞内病原体（細胞内細菌など）、特にマクロファージに貪食された後も増殖する病原体に対する1型免疫応答の一部として、古典的なマクロファージ活性化において重要な役割を果たしている。 [45] T H 1細胞のTCRがマクロファージ上の特異的抗原ペプチド結合MHCクラスII分子を認識すると、T H 1細胞は1) IFN-γを分泌し、2)マクロファージ上のCD40に結合するCD40リガンド（CD40L）の発現をアップレギュレーションする。[46] [34]これら2つのシグナルはマクロファージを活性化し、一酸化窒素（NO）やスーパーオキシド（O 2- ）などの抗菌分子の産生増加を通じて、細胞内病原体を殺す能力を高める。[26] [34] T H 1細胞によるマクロファージの抗菌能力のこの強化は古典的マクロファージ活性化として知られており、活性化されたマクロファージは古典的活性化マクロファージ、またはM1マクロファージとして知られています。M1マクロファージは、MHCクラスII分子を介してB7分子と抗原提示をアップレギュレーションし、T細胞の助けを維持するシグナルを提供します。[46] T H 1とM1マクロファージの活性化は正のフィードバックループであり、T H 1細胞からのIFN-γはマクロファージ上のCD40発現をアップレギュレーションします。マクロファージ上のCD40とT細胞上のCD40Lとの相互作用はマクロファージを活性化してIL-12を分泌します。そしてIL-12はT H 1細胞からのIFN-γ分泌を促進します。[34] [46]マクロファージ抗原結合MHC IIとTCRとの最初の接触は、2つの細胞間の接触点として機能し、T細胞上のIFN-γ分泌とCD-40Lのほとんどが集中するため、T H 1細胞と直接相互作用するマクロファージのみが活性化される可能性が高い。[34]
M1マクロファージを活性化することに加えて、T H 1細胞はFasリガンド（FasL）とリンホトキシンベータ（LT-β）を発現し、もはや病原体を殺せなくなった慢性感染マクロファージを殺すのを助けます。[34]慢性感染マクロファージを殺すと、病原体が細胞外空間に放出され、その後、他の活性化マクロファージによって殺すことができます。[34] T H 1細胞はまた、マクロファージの前駆体である単球を感染部位に集めるのを助けます。 T H 1はTNF-αとLT-αを分泌し、単球が血管に結合して出やすくします。[34] T H 1は単球の化学誘引物質としてCCL2を分泌します。 T H 1細胞によって放出されたIL-3とGM-CSFは、骨髄での単球の産生をさらに刺激します。[34]
細胞内病原体が排除できない場合、例えば結核菌の場合、病原体は活性化T細胞に囲まれた感染したマクロファージの集合体である肉芽腫の形成によって封じ込められる。 [47]活性化リンパ球に隣接するマクロファージは融合して多核巨細胞を形成することが多く、T H 1細胞に近いため抗菌力が高まっているように見えるが、時間が経つにつれて中心の細胞が死に始め、壊死組織を形成する。[42] [47]
代替
T H 2細胞は、蠕虫などの大型細胞外病原体に対する2型免疫応答の一部として、代替マクロファージ活性化において重要な役割を果たしている。[34] [48] T H 2細胞はIL-4とIL-13を分泌し、マクロファージを活性化してM2マクロファージ（代替活性化マクロファージとも呼ばれる）にする。[48] [49] M2マクロファージは、アルギニンをオルニチンと尿素に変換する酵素であるアルギナーゼ-1を発現する。[48]オルニチンは、平滑筋の収縮を促進して虫を追い出すのを助け、組織や傷の修復にも関与する。オルニチンはさらにプロリンに代謝され、コラーゲンの合成に不可欠である。[48] M2マクロファージは、IL-1受容体拮抗薬（IL-1RA）と下流の炎症性シグナル伝達につながらないIL-1受容体（IL-1RII）を産生することで、炎症を軽減することもできる。[34] [50]
CD8との相互作用+細胞傷害性T細胞
適応免疫活性化のもう一つの部分は、MHCクラスI分子上の抗原ペプチドの交差提示を介してCD8 +を刺激することです。研究では、炎症誘発性マクロファージはMHCクラスI分子上の抗原の交差提示が可能であることが示されていますが、マクロファージの交差提示がナイーブまたはメモリーCD8 + T細胞の活性化に役割を果たしているかどうかはまだ不明です。[27] [51] [43]
B細胞との相互作用
マクロファージは、形質細胞のアイソタイプスイッチに重要なサイトカインBAFFとAPRILを分泌することが示されています。骨髄中のマクロファージ前駆細胞から分泌されるAPRILとIL-6は、骨髄に定着した形質細胞の生存を維持するのに役立ちます。[52]
サブタイプ
マクロファージにはいくつかの活性化形態がある。[17]マクロファージを活性化する方法は多岐にわたるが、主にM1とM2 の2 つのグループに分けられる。M1 マクロファージ：前述のとおり（以前は古典的活性化マクロファージと呼ばれていた）、[54] M1「キラー」マクロファージはLPSとIFN-γによって活性化され、高レベルのIL-12と低レベルのIL-10を分泌する。M1 マクロファージには、炎症誘発性、殺菌性、貪食性の機能がある。[55]対照的に、M2「修復」マクロファージ（代替活性化マクロファージとも呼ばれる）は、創傷治癒や組織修復などの建設的プロセスで機能するマクロファージや、IL-10などの抗炎症性サイトカインを産生して有害な免疫系の活性化をオフにするマクロファージを広く指す。 M2は常在組織マクロファージの表現型であり、IL-4によってさらに増加する可能性がある。M2マクロファージは高レベルのIL-10、TGF-β、低レベルのIL-12を産生する。腫瘍関連マクロファージは主にM2表現型であり、腫瘍の成長を積極的に促進すると思われる。[56]
マクロファージには、創傷成熟における役割によって決まるさまざまな表現型があります。表現型は主に、M1 と M2 の 2 つの主要なカテゴリに分けられます。M1 マクロファージは炎症の初期段階で観察される主要な表現型で、インターフェロン γ (IFN-γ)、腫瘍壊死因子 (TNF)、損傷関連分子パターン (DAMP) の 4 つの主要なメディエーターによって活性化されます。これらのメディエーター分子は炎症誘発反応を引き起こし、その結果、インターロイキン 6 や TNF などの炎症誘発サイトカインが生成されます。M1 マクロファージとは異なり、M2 マクロファージはインターロイキン 4 またはインターロイキン 13 を追加することで抗炎症反応を分泌します。また、創傷治癒にも役割を果たし、血管再生と上皮再形成に必要です。M2 マクロファージは、その役割に基づいて、M2a、M2b、M2c、M2d の 4 つの主要なタイプに分けられます。 M2表現型がどのように決定されるかはまだ議論の余地がありますが、研究では、環境によってM2は傷を効率的に治癒するために最も適切な表現型に適応できることが示されています。[55]
M2マクロファージは血管の安定に必要である。これらは血管内皮増殖因子AおよびTGF-β1を産生する。[55]急性創傷ではM1マクロファージからM2マクロファージへの表現型シフトがみられるが、慢性創傷ではこのシフトは障害されている。この調節不全により、創傷修復を助けるM2マクロファージおよび対応する増殖因子が不足する。これらの増殖因子/抗炎症性サイトカインが不足し、M1マクロファージからの炎症性サイトカインが過剰になると、慢性創傷は適時に治癒することができない。通常、好中球は破片/病原体を食べた後、アポトーシスを起こして除去される。この時点では炎症は必要なく、M1はM2（抗炎症性）に切り替わる。しかし、M1マクロファージはアポトーシスを起こした好中球を貪食することができず、マクロファージの移動と炎症の増加につながるため、調節不全が起こります。[55]
M1マクロファージとM2マクロファージはどちらも動脈硬化の促進に関与している。M1マクロファージは炎症によって動脈硬化を促進する。M2マクロファージは血管からコレステロールを除去することができるが、コレステロールが酸化されると、M2マクロファージはアポトーシスを起こして 泡沫細胞となり、動脈硬化のアテローム性プラークの形成に寄与する。[57] [58]
筋肉再生における役割
筋肉の修復、成長、再生におけるマクロファージの重要性を理解するための第一歩は、損傷した筋肉の使用開始とともにマクロファージの 2 つの「波」、つまり筋肉の修復に直接影響を与えるサブポピュレーションとそうでないサブポピュレーションがあることです。最初の波は貪食性の集団で、筋肉の使用が増加する期間に現れ、筋肉膜の溶解と膜の炎症を引き起こし、損傷した筋繊維の内容物に入り込んで分解する可能性があります。[59] [60] [61]これらの早期侵入性の貪食性マクロファージは、何らかの形の筋細胞損傷または再負荷の開始後約 24 時間で最高濃度に達します。[62]その濃度は 48 時間後に急速に低下します。[60] 2 番目のグループは、再生繊維の近くに分布する非貪食性タイプです。これらは 2 日から 4 日の間にピークに達し、筋肉組織が再構築されている間数日間高いままです。[60]最初のサブポピュレーションは筋肉の修復に直接的な利益をもたらさないが、2番目の非貪食性グループは利益をもたらす。
マクロファージは筋肉の増殖、分化、成長、修復、再生に影響を及ぼす可溶性物質を放出すると考えられているが、現時点ではこれらの効果を媒介するために生成される因子は不明である。[62]マクロファージが組織修復を促進する役割は筋肉に限ったものではなく、傷害後の治癒過程の段階で多くの組織に蓄積することが知られている。[63]
創傷治癒における役割
マクロファージは創傷治癒に不可欠である。[64]マクロファージは、受傷後2日目までに、創傷内の優勢な細胞として多形核好中球に取って代わる。 [65]血小板や他の細胞から放出される成長因子によって創傷部位に引き寄せられ、血流中の単球は血管壁を通って創傷部位に入る。[66]創傷内の単球の数は、受傷後1日から1日半でピークに達する。創傷部位に入ると、単球は成熟してマクロファージになる。脾臓には、損傷した組織に配備される準備ができている、体内の単球の半分が予備として含まれている。[67] [68]
マクロファージの主な役割は、細菌や損傷した組織を貪食することであり、[64]また、プロテアーゼを放出して損傷した組織を除去する。 [69]マクロファージはまた、特に創傷後3日目と4日目に、成長因子やその他のサイトカインなどの多くの因子を分泌する。これらの因子は、治癒の増殖段階に関与する細胞をその領域に引き寄せる。[70]マクロファージは収縮期を抑制することもできる。[71]マクロファージは周囲の低酸素含有量によって刺激され、血管新生を誘発して促進する因子を生成する[72]また、創傷を再上皮化し、肉芽組織を作り、新しい細胞外マトリックスを形成する細胞を刺激する。[73] [より良い情報源が必要]これらの因子を分泌することにより、マクロファージは創傷治癒プロセスを次の段階に進めるのに貢献する。
四肢再生における役割
科学者たちは、物質の破片を食べるだけでなく、マクロファージがサンショウウオの典型的な四肢再生にも関与していることを明らかにしました。[ 74] [ 75]彼らは、サンショウウオからマクロファージを除去すると、四肢再生が失敗し、瘢痕反応が起こることを発見しました。 [74] [75]
鉄の恒常性維持における役割
上で述べたように、マクロファージは死にかけている細胞や死んだ細胞、細胞残骸を除去する上で重要な役割を果たします。赤血球の寿命は平均 120 日であるため、脾臓と肝臓のマクロファージによって絶えず破壊されています。マクロファージは高分子も取り込むため、非経口鉄剤の薬物動態において重要な役割を果たします。[引用が必要]
ヘモグロビンから放出された鉄は、フェリチンに体内で貯蔵されるか、フェロポーチンを介して循環系に放出されます。全身の鉄レベルが上昇している場合、または炎症がある場合、ヘプシジンレベルの上昇がマクロファージのフェロポーチンチャネルに作用し、鉄がマクロファージ内に留まります。[引用が必要]
色素保持における役割
メラノファージは組織常在マクロファージのサブセットであり、生物本来の色素または外因性色素（タトゥーなど）を細胞外空間から吸収することができます。メラノソームを合成し、その発達のさまざまな段階を含む樹状接合メラノサイトとは対照的に、メラノファージは貪食したメラニンをリソソームのような貪食小胞に蓄積するだけです。[76] [77]これは、死んだ真皮マクロファージからの色素が後継者によって貪食されるため、繰り返し発生し、タトゥーは同じ場所に保持されます。[78]
組織の恒常性維持における役割
すべての組織には、間質や機能組織と相互に関係する、独自の特殊な常在マクロファージ集団が存在する。[79] [80]これらの常在マクロファージは定着性（非移動性）であり、組織の生理機能（腸内のマクロファージと神経細胞の相互作用など）をサポートするために必須の成長因子を提供し、[81]炎症による損傷から組織を積極的に保護することができる。[82]
神経関連マクロファージ
神経関連マクロファージ（NAM）は、神経に関連する組織常在マクロファージである。その一部は最大200μmの細長い形態を持つことが知られている[83]
臨床的意義
マクロファージは貪食作用の役割があるため、免疫系の多くの疾患に関与している。例えば、マクロファージは多くの疾患によって引き起こされる炎症性病変である肉芽腫の形成に関与している。例えば、貪食作用とマクロファージ機能の不全によるいくつかの疾患（ほとんどはまれ）が報告されている。[84]
細胞内病原体の宿主として
貪食免疫細胞としてのマクロファージの役割は、病原体を飲み込んで破壊することです。病原体の中にはこのプロセスを阻害し、マクロファージ内に生息するものもあります。これにより、病原体が免疫システムから隠れ、複製できる環境が生まれます。[要出典]
この種の行動を伴う病気には、結核（ Mycobacterium tuberculosisが原因）やリーシュマニア症（ Leishmania属が原因）などがある。[出典が必要]
細胞内細菌の宿主となる可能性を最小限に抑えるために、マクロファージは微生物に対して有毒な一酸化窒素や活性酸素中間体の誘導などの防御機構を進化させてきました。 [85]また、マクロファージは微生物の栄養供給を制限し、オートファジーを誘導する能力も進化させてきました。[86]
結核
結核の原因菌であるMycobacterium tuberculosis [87]は、マクロファージに取り込まれると、細胞防御を回避し、その細胞を利用して複製します。最近の証拠によると、Mycobacterium tuberculosisの肺感染に反応して、末梢マクロファージはM1表現型に成熟することが示唆されています。マクロファージM1表現型は、炎症誘発性サイトカイン（IL-1β、TNF-α、IL-6）の分泌増加と、感染の排除に不可欠な解糖活性の増加を特徴とします。[1]
リーシュマニア症
マクロファージによる貪食により、リーシュマニア原虫は貪食小胞に収まる。通常であれば、この貪食小胞はリソソームに成長し、その内容物は消化される。リーシュマニア原虫はこのプロセスを変更して破壊されることを回避し、代わりに小胞内に住み着く。[引用が必要]
チクングニア熱
関節におけるマクロファージの感染は、チクングニア熱（CHIKVまたはチクングニアウイルスによって引き起こされる）の急性期中および急性期後の局所的な炎症と関連している。[88]
その他
アデノウイルス（結膜炎の最も一般的な原因）は宿主のマクロファージ内に潜伏し、最初の感染後 6 ～ 18 か月にわたってウイルスを排出し続けます。[引用が必要]
ブルセラ属菌は、ファゴソームとリソソームの融合を阻害することでマクロファージ内に潜伏し、ブルセラ症（波状熱）を引き起こす。[要出典]
レジオネラ症の原因菌であるレジオネラ・ニューモフィラもマクロファージ内に生息する。 [要出典]
心臓病
マクロファージは、動脈硬化の進行性プラーク病変の形成に関与する主要な細胞である。[89]
急性心筋梗塞の発症後、マクロファージが局所的に集積する。これらのマクロファージは、破片やアポトーシス細胞を除去し、組織再生の準備をするために機能する。[90]マクロファージは、低カリウム血症マウスの虚血誘発性心室頻拍から保護する。[91]
HIV感染
マクロファージはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染にも関与している。T細胞と同様に、マクロファージもHIVに感染し、体中でウイルスが複製される際のリザーバーとなる。HIVはgp120がCD4と第二の膜受容体であるCCR5（ケモカイン受容体）に結合することでマクロファージに侵入する。循環する単球とマクロファージはどちらもウイルスのリザーバーとして機能する。[92]マクロファージはCD4+ T細胞よりもHIV-1感染に抵抗する能力が高いが、マクロファージのサブタイプによってHIV感染に対する感受性が異なる。[93]
癌
マクロファージは、腫瘍細胞の増殖と浸潤を促進し、腫瘍血管新生を促進し、抗腫瘍免疫細胞を抑制することで、腫瘍の成長と進行に寄与する可能性があります。[94] [95]マクロファージによって放出された腫瘍壊死因子（TNF）-αなどの炎症性化合物は、遺伝子スイッチ核因子κBを活性化します。次に、NF-κBは腫瘍細胞の核に入り、アポトーシスを停止し、細胞増殖と炎症を促進するタンパク質の産生を開始します。[96]さらに、マクロファージは、血管内皮因子（VEGF）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF / CSF1）、IL-1、IL-6などの多くの血管新生促進因子の供給源として機能し、[97]腫瘍の成長にさらに寄与します。
マクロファージは多くの腫瘍に浸潤することが分かっています。その数は、乳がん、子宮頸がん、膀胱がん、脳がん、前立腺がんなど、特定のがんの予後不良と相関しています。[98] [99]一部の腫瘍は、M-CSF/CSF1、MCP-1/CCL2、アンジオテンシンIIなどの因子を産生し、腫瘍内でのマクロファージの増殖と動員を引き起こします。[100] [101] [102]さらに、腫瘍排出リンパ節の被膜下洞マクロファージは、腫瘍由来物質の拡散を封じ込めることで、がんの進行を抑制することができます。[103]
がん治療
実験的研究によると、マクロファージは手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、標的療法など、あらゆる治療法に影響を及ぼす可能性があります。[95] [104] [105]マクロファージは治療結果にプラスにもマイナスにも影響を及ぼす可能性があります。マクロファージはさまざまな方法で保護することができます。マクロファージは、これらの細胞を殺す治療後に死んだ腫瘍細胞を除去することができます（貪食と呼ばれるプロセスで）。一部の抗がん剤の薬剤貯蔵庫として機能することができます。 [106]また、一部の治療法によって活性化され、抗腫瘍免疫を促進することもできます。[107]マクロファージはいくつかの方法で有害になることもあります。たとえば、さまざまな化学療法、 [108] [109]放射線療法[110] [111]および免疫療法を抑制する可能性があります。[112] [113]マクロファージは腫瘍の進行を制御できるため、これらの細胞の数を減らすか、またはその表現型を操作する治療戦略が現在、癌患者でテストされています。[114] [115]しかし、マクロファージは抗体介在性細胞傷害（ADCC）にも関与しており、このメカニズムは特定の癌免疫療法抗体にとって重要であることが提案されています。 [116]同様に、研究では、キメラ抗原受容体を発現するように遺伝子操作されたマクロファージが、腫瘍負荷を軽減する有望な治療法であることが確認されています。 [ 117 ]
肥満
肥満脂肪組織内の炎症誘発性マクロファージの増加は、インスリン抵抗性や2型糖尿病などの肥満合併症に寄与することが観察されている。[118]
そのため、脂肪組織マクロファージの炎症状態の調節は、肥満関連疾患の治療における治療標的となる可能性があると考えられてきた。[119]脂肪組織マクロファージは交感神経支配による抗炎症恒常性制御を受けているが、ADRB2遺伝子ノックアウトマウスを用いた実験では、この効果は直接的なβ2アドレナリン受容体活性化ではなく、脂肪細胞機能の調節を通じて間接的に発揮されることが示されており、マクロファージのアドレナリン刺激は肥満における脂肪組織の炎症や機能に影響を与えるのに不十分である可能性があることを示唆している。[120]
CCR2欠損マウスの脂肪組織では、好酸球数の増加、代替マクロファージの活性化の増加、および2型サイトカイン発現の傾向が見られます。さらに、この効果は、マウスが高脂肪食で肥満になったときに強調されました。 [121]これは、脂肪細胞（脂肪細胞）の壊死によって引き起こされるマクロファージの表現型の切り替えによって部分的に引き起こされます。肥満の個人では、一部の脂肪細胞が破裂して壊死し、その結果、常在するM2マクロファージがM1表現型に切り替わります。これが、肥満に関連する低度の全身性慢性炎症状態の原因の1つです。[122] [123]
腸管マクロファージ
組織マクロファージと構造的に非常に似ているが、腸マクロファージは消化管という自然環境を考慮して、特定の特性と機能を発達させてきた。マクロファージと腸マクロファージは可塑性が高く、その表現型は環境によって変化する。[124]マクロファージと同様に、腸マクロファージは分化した単球であるが、腸マクロファージは腸内の微生物叢と共存する必要がある。腸内に見られる細菌は「自己」として認識されず、マクロファージによる貪食の潜在的な標的となる可能性があることを考えると、これは課題である。[125]
腸内細菌の破壊を防ぐために、腸内マクロファージは他のマクロファージと比べて重要な違いを発達させてきました。第一に、腸内マクロファージは炎症反応を誘発しません。組織マクロファージはIL-1、IL-6、TNF-αなどのさまざまな炎症性サイトカインを放出しますが、腸内マクロファージは炎症性サイトカインを産生または分泌しません。この変化は腸内マクロファージの環境によって直接引き起こされます。周囲の腸上皮細胞はTGF-βを放出し、炎症性マクロファージから非炎症性マクロファージへの変化を誘発します。[125]
腸管マクロファージでは炎症反応が抑制されているにもかかわらず、貪食は依然として行われている。腸管マクロファージは細菌、S. typhimurium、E. coliを効果的に貪食することができるため、貪食効率の低下はないが、貪食後も腸管マクロファージはサイトカインを放出しない。また、腸管マクロファージはリポ多糖（LPS）、IgA、IgG受容体を発現しない。[126] LPS受容体の欠如は腸にとって重要であり、腸管マクロファージは腸内微生物叢の微生物関連分子パターン（MAMPS/PAMPS）を検出しない。また、IL-2およびIL-3成長因子受容体も発現しない。[125]
病気における役割
腸管マクロファージは、クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）などの炎症性腸疾患（IBD）において役割を果たしていることが示されています。健康な腸では、腸管マクロファージが腸内の炎症反応を制限しますが、病気の状態では、腸管マクロファージの数と多様性が変化します。これが腸の炎症とIBDの病気の症状につながります。腸管マクロファージは、腸の恒常性を維持する上で非常に重要です。炎症や病原体の存在はこの恒常性を変化させ、同時に腸管マクロファージを変化させます。[127]新しい単球の動員または既存の腸管マクロファージの変化による腸管マクロファージの変化のメカニズムはまだ特定されていません。[126]
さらに、新たな研究では、マクロファージが細胞外小胞を放出することで細菌への鉄のアクセスを制限し、敗血症の結果を改善することが明らかになりました。[128]
メディア
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活動的な J774 マクロファージが 4 つの分生子を協力的に取り込んでいる様子が見られます。分生子を撮影する 1 日前に、J774 細胞を 5 ng/mlインターフェロン γで処理しました。観察は 2.5 時間にわたって 30 秒ごとに行われました。
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非常に活発な肺胞マクロファージ2 つが分生子を摂取している様子が見られます。タイム ラプスは 2.5 時間にわたって 1 フレームあたり 30 秒です。
歴史
マクロファージは、19世紀後半にエリー・メチニコフによって初めて発見されました。[129]エリー・メチニコフは、哲学的洞察と生命の進化研究を組み合わせることで、マクロファージの分野に革命をもたらしました。[130]その後、1960年代にヴァン・ファースは、成人の血液を循環する単球がすべての組織マクロファージの起源であるという考えを提唱しました。[131]近年、マクロファージに関する出版物により、複数の常在組織マクロファージは、胎児期に形成される血液単球とは独立していると人々は信じるようになりました。[132] 21世紀には、マクロファージ（組織内に存在する）の起源に関するすべてのアイデアがまとめられ、生理学的に複雑な生物は、血液単球に依存する必要のないメカニズムによって独立してマクロファージを形成することが示唆されています。[133]
参照
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