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抗けいれん薬（抗てんかん薬、抗発作薬、または抗けいれん薬（ASM ）とも呼ばれる）は、てんかん発作の治療に使用される多様な薬理学的薬剤群である。[ 1 ]抗けいれん薬は、気分安定剤として作用するものが多いことから、双極性障害[ 2 ] [ 3 ]や境界性パーソナリティ障害[ 4 ]の治療、および神経因性疼痛の治療にも使用される。[ 5 ]抗けいれん薬は、発作中のニューロンの制御不能で過剰な発火を抑制し、それによって脳内での発作の広がりを防ぐこともできる。[ 6 ] [ 7 ]
従来の抗てんかん薬は多様な作用機序を持つが、多くはナトリウムチャネルを遮断するか、γ-アミノ酪酸（GABA）の機能を増強する。いくつかの抗てんかん薬は複数の作用機序または不明な作用機序を持つ。[ 8 ]電位依存性ナトリウムチャネルおよびGABAシステムの構成要素に加えて、 GABA A受容体、GABAトランスポータータイプ1、およびGABAトランスアミナーゼが標的となる。[ 5 ]追加の標的には、電位依存性カルシウムチャネル、SV2A、およびα2δが含まれる。[ 9 ] [ 10 ]抗てんかん薬はナトリウムチャネルまたはカルシウムチャネルを遮断することにより、てんかんで放出が増加すると考えられている興奮性神経伝達物質グルタミン酸の放出だけでなく、GABAの放出も減少させる。[ 11 ] GABA自体が直接的または間接的に痙攣誘発作用を示す可能性があるため、これはおそらく一部の抗てんかん薬の副作用、あるいは実際の作用機序であると考えられる。[ 11 ]抗てんかん薬のもう1つの潜在的な標的はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αである。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
抗けいれん薬の中には、てんかんの動物モデルで抗てんかん作用を示すものがある。[ 19 ]つまり、てんかんの発症を予防するか、てんかんの進行を止めたり逆転させたりすることができる。しかし、ヒトの臨床試験でてんかん発症（頭部外傷後など、リスクのある個人におけるてんかんの発症）を予防することが示された薬はない。[ 20 ]
抗けいれん薬は、より正確には抗てんかん薬（AED）と呼ばれる。なぜなら、すべてのてんかん発作がけいれんを伴うわけではなく、逆に、すべてのけいれんがてんかん発作によって引き起こされるわけではないからである。[ 22 ]また、抗けいれん薬は、症状の治療のみを提供し、てんかんの経過を変えることが証明されていないため、抗けいれん薬と呼ばれることも多い。[ 23 ]
医薬品の承認を得る一般的な方法は、プラセボと比較して有効であることを示すか、既存の医薬品よりも有効であることを示すことです。単剤療法（1種類の薬のみを服用する場合）では、有効性が不確かな新薬に対してプラセボを用いた試験を実施することは、ほとんどの人にとって非倫理的であると考えられています。これは、未治療のてんかんは患者に重大な死亡リスクをもたらすためです。したがって、ほとんどすべての新しいてんかん薬は、最初は補助療法（追加療法）としてのみ承認されます。薬でてんかんがコントロールされていない患者（つまり、治療抵抗性である患者）が選ばれ、薬に新しい薬を追加することで発作のコントロールが改善されるかどうかを確認します。発作頻度の減少はプラセボと比較されます。[ 20 ]既存の治療法に対する優位性の欠如とプラセボ対照試験の欠如により、 FDAの初期単剤療法としての承認を得た現代の薬はほとんどありません。対照的に、ヨーロッパでは既存の治療法との同等性のみを要求し、より多くの薬を承認しています。 FDAの承認を受けていないにもかかわらず、米国神経学会と米国てんかん学会は、これらの新薬のいくつかを初期単剤療法として推奨している。[ 20 ]
以下のリストにおいて、括弧内の日付は、当該薬剤が承認された最初の使用日を示しています。
バルビツール酸系薬剤は中枢神経系抑制剤として作用し、その結果、軽度の鎮静から麻酔まで幅広い効果を発揮します。以下は抗けいれん薬に分類されます。 [ 30 ]
ベンゾジアゼピン系薬剤は、催眠作用、抗不安作用、抗けいれん作用、健忘作用、筋弛緩作用を有する薬剤群です。ベンゾジアゼピン系薬剤は中枢神経抑制剤として作用します。個々のベンゾジアゼピン系薬剤におけるこれらの作用の相対的な強さは大きく異なり、処方される適応症に影響を与えます。抗けいれん作用に対する耐性や依存性が生じるため、長期使用は問題となる可能性があります。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]このクラスの多くの薬剤のうち、てんかんの治療に使用されるのはごくわずかです。
てんかん重積状態の治療には、以下のベンゾジアゼピン系薬剤が使用されます。
ニトラゼパム、テマゼパム、特にニメタゼパムは強力な抗けいれん薬であるが、副作用の発生率が高く、強い鎮静作用や運動機能障害作用があるため、使用はまれである。
以下はカルボキサミド類である。
以下は脂肪酸です。
ビガバトリンとプロガビドもGABAの類似体である。
ガバペンチノイドは、てんかん、神経因性疼痛、線維筋痛症、むずむず脚症候群、オピオイド離脱症状、および全般性不安障害（GAD）の治療に用いられます。ガバペンチノイドは、電位依存性カルシウムチャネル（主にN型）およびP/Q型カルシウムチャネルを遮断します。ガバペンチノイドには以下のものがあります。
ガバペンチノイドはGABAの類似体であるが、GABA受容体には作用しない。鎮痛作用、抗けいれん作用、抗不安作用を有する。
以下はヒダントイン類である。
以下はオキサゾリジンジオン類である。
以下はスクシンイミド類である。
ケトジェニックダイエットと迷走神経刺激は、薬物療法を用いないてんかんの代替治療法です。ケトジェニックダイエットは高脂肪・低炭水化物食であり、薬物療法に反応せず手術も受けられないてんかん患者に良好な結果を示しています。迷走神経刺激装置は、特に脳の特定部位に由来するてんかん患者に埋め込むことができる装置です。しかし、これらの治療法はいずれも重篤な副作用を引き起こす可能性があります。さらに、発作頻度は通常減少しますが、完全に停止することはあまりありません。[ 39 ] [ 40 ]
米国神経学会および米国てんかん学会のガイドライン[ 41 ]によると、主に2004年の主要論文レビュー[ 42 ]に基づき、新たにてんかんと診断され治療を必要とする患者には、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸/バルプロ酸セミナトリウム、フェノバルビタールなどの標準的な抗てんかん薬、またはガバペンチン、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、トピラマートなどの新しい抗てんかん薬を投与することができる。抗てんかん薬の選択は、個々の患者の特性によって異なる[ 41 ] 。新しい薬と古い薬は、一般的に新規発症てんかんに対して同等の効果を示す[ 41 ]。新しい薬は副作用が少ない傾向がある。[ 41 ]新たに診断された部分発作または混合発作に対しては、ガバペンチン、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、またはトピラマートを単剤療法として使用するエビデンスがある。[ 41 ]ラモトリギンは、新たに診断された欠神発作の小児の選択肢に含めることができる。[ 41 ]
最初の抗けいれん薬は臭化物で、1857年にイギリスの婦人科医チャールズ・ロコックが「ヒステリー性てんかん」（おそらく月経関連てんかん）の女性の治療に用いることを提案した。臭化物はてんかんに効果があるが、抗てんかん作用とは関係のないインポテンスも引き起こす。臭化物は行動への影響も問題で、「てんかん性人格」という概念を生み出したが、これは実際には投薬の結果であった。フェノバルビタールは、鎮静作用と抗てんかん作用の両方を持つ薬として1912年に初めて使用された。1930年代までに、てんかん研究における動物モデルの開発により、トレーシー・パットナムとH・ヒューストン・メリットによってフェニトインが開発された。フェニトインは、鎮静作用が少なくててんかん発作を治療できるという明確な利点があった。[ 43 ] 1970年代までに、 J. キフィン・ペンリーが率いる国立衛生研究所のイニシアチブである抗けいれん薬スクリーニングプログラムは、製薬会社が新しい抗けいれん薬の開発に関心と能力を向けるためのメカニズムとして機能した。
以下の表は、抗てんかん薬とその米国、英国、フランスにおける販売承認日を一覧にしたものです。英国とフランスのデータは不完全です。欧州医薬品庁は、欧州連合（EU）全域で医薬品の承認を行っています。一部の医薬品は既に販売されていません。
バルプロ酸、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、ガバペンチンなどの一般的に使用されている抗けいれん薬/抗発作薬（ASM）の多くは、神経管欠損などの重大な先天性奇形を含む出生異常のリスク増加を引き起こすことが報告されています。[ 92 ]妊娠中にこれらの薬を服用することに関連する出生異常のリスクは、薬の投与量と妊娠の時期（胎児の発育状況）に依存する可能性があります。[ 92 ]妊娠を試みている間および妊娠中は、てんかん発作から本人と胎児を守り、抗けいれん薬の胎内曝露による出生異常のリスクを可能な限り低くするために、てんかんの管理を最適化するための医学的アドバイスに従う必要があります。[ 93 ]抗けいれん薬は、妊娠中の使用中は注意深く監視する必要があります。[ 93 ] [ 94 ]例えば、妊娠初期は胎児の発育にとって最も感受性の高い時期であるため、妊娠初期に安全な抗てんかん薬の定期投与を計画することは、妊娠合併症の予防に役立つ可能性がある。
バルプロ酸、およびバルプロ酸ナトリウムやジバルプロ酸ナトリウムなどの誘導体は、小児の認知機能障害を引き起こし、用量の増加は知能指数の低下を引き起こし、使用は小児の神経発達上の有害な結果（認知および行動）と関連している。[ 95 ] [ 96 ]一方、カルバマゼピンについては、子宮内曝露による先天性身体異常または神経発達障害のリスク増加に関する証拠は矛盾している。[ 95 ]同様に、子宮内でラモトリギンまたはフェニトインに曝露された子供は、カルバマゼピンに曝露された子供と比較して、能力に違いはないようだ。[ 95 ]
抗てんかん薬を服用しているてんかんの女性の新生児が新生児出血性疾患のリスクが大幅に増加するかどうかを判断するには、証拠が不十分である。[ 93 ]
母乳を介した抗てんかん薬/抗てんかん薬への曝露が新生児に臨床的影響を与えることを示唆する証拠はほとんどありません。抗てんかん薬の母体転帰と神経発達への影響（MONEAD）研究では、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム、トピラマートを服用している母親から授乳された乳児の血中濃度は、特に母親の血中濃度や妊娠中の胎児の血中濃度と比較して、非常に低いことが示されました。（注：バルプロ酸は、子供を産むことを考えているてんかん患者には推奨される抗てんかん薬ではありません。）[ 97 ]
母乳を介して乳児が新しい抗精神病薬（セノバメート、ペランパネル、ブリバラセタム、エスリカルバゼピン、ルフィナミド、レベチラセタム、トピラマート、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、ビガバトリン）に曝露しても、36か月時点での神経発達障害（IQの低下や自閉症スペクトラム障害など）とは関連がなかった。[ 98 ]
妊娠中に抗てんかん薬に曝露された子供を追跡したいくつかの研究では、広く使用されている抗てんかん薬（ラモトリギンやレベチラセタムなど）の多くは、てんかんのない母親から生まれた子供や他の抗てんかん薬を服用している母親から生まれた子供と比較して、子供の神経発達障害（認知および行動）のリスクが低いことが示されました。いくつかの妊娠登録データによると、妊娠中にレベチラセタムまたはラモトリギンに曝露された子供は、他の抗てんかん薬に曝露された子供と比較して、主要な先天性奇形を発症するリスクが最も低いことが示されました。これらの抗てんかん薬に曝露された子供の主要な先天性奇形のリスクは、妊娠中に抗てんかん薬に曝露されなかった子供の範囲内でした。[ 99 ]
てんかん患者でも健康な妊娠と健康な赤ちゃんを産むことができます。しかし、てんかんのある妊婦の発作をコントロールしつつ、胎児の先天性奇形や神経認知障害のリスクを最小限に抑えるためには、適切な計画とケアが不可欠です。可能であれば、妊娠を計画する際には、てんかんのある人は、主要な先天性奇形に対する催奇形性リスクが最も低く、神経発達障害（IQの低下や自閉症スペクトラム障害など）のリスクが最も低い抗てんかん薬（ASM）に切り替えるべきです。また、妊娠期間を通して定期的に薬物濃度をチェックしながら、発作をコントロールできる最小有効量のASMを特定するために、医療従事者と協力する必要があります。[ 100 ]
うつ病や双極性障害など、てんかん以外の理由で抗てんかん薬を服用している女性を対象とした研究データによると、妊娠初期に高用量の抗てんかん薬を服用すると、先天性奇形のリスクが高まる可能性があることが示されています。[ 101 ]
抗てんかん薬が先天異常を引き起こすメカニズムは完全には解明されていません。妊娠中は、多くの抗てんかん薬の代謝が影響を受けます。ラモトリギン、フェニトイン、そして程度は低いもののカルバマゼピンのクリアランスが増加し、その結果血中濃度が低下する可能性があり、レベチラセタムと活性代謝物であるオキサカルバゼピンのモノヒドロキシ誘導体のレベルが低下する可能性があります。[ 93 ]動物モデルでは、いくつかの抗てんかん薬が発達中の脳で神経細胞のアポトーシスを誘導することが実証されています。[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]
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