延髄腹内側部前部

延髄腹内側部前部
RVMは下部に赤字で5と表示されている
詳細
識別子
ラテン	腹内側核
ニューロネーム	2000
神経解剖学の解剖用語 [Wikidataで編集]

脊髄の前部腹内側延髄（RVM）または腹内側核[ 1 ] [ 2 ^]は、延髄底の正中線近くに位置するニューロンのグループです。前部腹内側延髄は、下行性の抑制性および興奮性線維を脊髄後角ニューロンに送ります。^[3] RVMには、オン細胞、オフ細胞、中立細胞の3つのカテゴリのニューロンがあります。これらは、侵害受容入力に対する反応によって特徴付けられます。オフ細胞は、侵害受容反射の直前に発火率が一時的に低下し、抑制性であると理論付けられています。^[3] モルヒネまたはその他の手段によるオフ細胞の活性化は、抗侵害受容をもたらします。^[4]オン細胞は、痛覚入力の直前に活動のバーストを示し、興奮性駆動に寄与していると理論づけられている。中性細胞は、痛覚入力に対して反応を示さない。^[3]

延髄腹内側部は動脈圧の調節にも不可欠である。^[5]

研究により、RVM は神経障害性疼痛の維持に重要であることが示されています。RVMのμ-オピオイド発現ニューロンをデルモルフィン-サポリン複合体で除去すると、神経損傷によって引き起こされる異痛症と痛覚過敏の持続期間が短縮しました。デルモルフィン-サポリン複合体による治療では、ベースラインの疼痛閾値は変化せず、神経損傷後の最初の 5～10 日間の感受性にも影響がありませんでした。これは、RVM が神経損傷によって引き起こされる持続的な病理に寄与していることを示唆しています。^[6]

さらに研究を進めると、μ-オピオイドを発現するニューロンの大部分がCCK ₂受容体も発現していることが判明した。CCK-サポリンまたはデルモルフィン-サポリン複合体のいずれかを RVM にマイクロインジェクションすると、いずれかの受容体を発現するニューロンが除去された。CCK-サポリン複合体の注入は、神経損傷モデルにおける異痛症および痛覚過敏を逆転させ、デルモルフィン-サポリン複合体と同じ結果を生み出した。このニューロンの破壊は比較的特異的で、RVM のニューロンの 10% 未満が破壊された。これは、標的ニューロンが慢性神経障害性疼痛状態を維持する原因であり、観察された効果は RVM ニューロンの拡散破壊によるものではないことを示唆している。^[7]

研究によると、RVM には「モルヒネ アンサンブル」が存在することが示唆されています。^[8]この「アンサンブル」のニューロンには、脊髄に投射するグルタミン酸作動性 RVM ^{BDNFニューロンが含まれます。これらのニューロンは、SC Gal}ニューロンと呼ばれる抑制性ニューロンに接続し、神経伝達物質 GABA と神経ペプチドガラニンを放出します。SC ^Galニューロンの活性化は、モルヒネの鎮痛効果に不可欠です。さらに、RVM ^{BDNFニューロン内で生成される神経栄養因子}BDNFは、モルヒネの作用に必要です。BDNF レベルが上昇すると、低用量でもモルヒネの鎮痛効果が高まります。^{[9] [8]}

さらに、右脳静脈にリドカインを微量注入すると、神経損傷によって引き起こされる異痛症と痛覚過敏が一時的に改善した。 ^[6]

持続性疼痛状態が中枢性か末梢性かを判断するために、神経損傷肢に非侵害性刺激を与えた。RVMに賦形剤を注射した動物では、脊髄の浅部および深部背角におけるc-Fos発現が増加し、疼痛受容ニューロンの活性化が示された。RVMにデルモルフィン-サポリン複合体を注射した動物では、c-Fos発現が有意に減少した。これは、持続性神経障害性疼痛状態が中枢性であることを示している。^[6]

セロトニン受容体は、痛みの調節において双方向の役割を果たすと仮定されている。これまでの実験に基づいて、5-HT3 拮抗薬オンダンセトロンと5 -HT7拮抗薬SB-269,970が研究対象として選択された。^[10]

モルヒネの全身または右心室内注射は、用量依存的な鎮痛効果をもたらした。SB -269970の脊髄投与はモルヒネ誘発性鎮痛効果を減少させたが、オンダンセトロンの脊髄投与は効果を示さなかった。次に、SB-269970とオンダンセトロンの鎮痛反応減少効果を試験した。異痛症と痛覚過敏は、CCKを右心室内に投与することで実験的に誘発された。SB-269970の脊髄投与は鎮痛効果に影響を与えなかったが、オンダンセトロンはCCK注射の効果を完全に逆転させた。脊髄オンダンセトロンは、末梢神経損傷によって引き起こされる異痛症と痛覚過敏も逆転させた。総合すると、これらの知見は、オピオイド誘発性鎮痛における5-HT7受容体の役割と、鎮痛促進における5-HT3の役割を示している。^[10]

制限要因の 1 つは、SB-269970 が強力なα ₂アドレナリン拮抗薬でもあることが判明したことです。SB-269970 を使用した研究では、対照として α ₂アドレナリン拮抗薬を使用しなかったため、SB-269970 の効果の一部はアドレナリン作用によるものである可能性があります。

RVMには、ニューロキニン 1 受容体とその内因性リガンドであるサブスタンス P (SP) の両方が高レベルで含まれています。RVM への SP のマイクロインジェクションにより、有害な熱刺激に対する一時的な鎮痛効果が得られましたが、機械的刺激に対する鎮痛効果は得られませんでした。ニューロキニン 1 (NK1)拮抗薬による前処理により、SP 注入によって誘発される鎮痛効果は防止されましたが、NK1 拮抗薬自体には疼痛閾値に対する効果はありませんでした。損傷状態における NK1 拮抗薬の効果を試験するため、炎症モデルに使用される化学物質であるフロイント完全アジュバント(CFA) を塗布した後、RVM に NK1 拮抗薬をマイクロインジェクションしました。NK1 拮抗薬の投与により、CFA によって引き起こされる熱痛覚過敏が回復しました。対照的に、NK1 拮抗薬の投与により、CFA によって引き起こされる触覚痛覚過敏がさらに増加し​​ました。しかし、NK1拮抗薬は別の化合物であるカプサイシンによって誘発される触覚過敏をある程度予防した。マスタードオイル（TRPA1作動薬）を使用したさらに別の誘発損傷モデルでは、NK1拮抗薬は熱または触覚過敏に影響を与えなかった。^[11]

上記の研究とは対照的に、別の研究グループは、SP を RVM にマイクロインジェクションすると一時的な熱性痛覚過敏が起こり、持続注入ポンプを埋め込んだ場合、この症状が長期間持続することを発見しました。SP-NK1 シグナル伝達をさらに詳しく調べるため、研究者らは RVM スライスのウェスタンブロットを行い、NK1 受容体の発現を調べました。NK1 受容体の発現は、CFA 投与後 2 時間から 3 日にかけて増加しました。^[12]

NK1作動性誘発性過敏症は5-HT3受容体に依存し、GABA _AおよびNMDA受容体によっても調節される。動物は、RVMにSPを注射する前に、脊髄投与された5-HT3拮抗薬Y-25130またはオンダンセトロンで前処理された。Y-25130とオンダンセトロンは両方ともSP誘発性温熱性痛覚過敏を阻害した。GABA _A受容体の関与は、 RVMにSPを持続注入された動物にGABA _A拮抗薬ガバジンを脊髄内投与することによって実証された。ガバジン治療は温熱性痛覚過敏を完全に回復させた。GABA関与の背後にあるメカニズムは、RVMにSPまたは生理食塩水を持続注入して治療した動物のin vitro記録を使用して調査された。SP治療したニューロンでは、GABAは脱分極を誘発したが、生理食塩水治療したニューロンでは過分極を引き起こした。 「これらの結果は、RVM SP 投与によって誘発される下降促進が、GABA A 受容体誘発脱分極と背角ニューロンの興奮の増加を引き起こすことを示唆している_。」[ ^12]次に、GABA _A作動薬ムシモールをSP と組み合わせてテストしました。髄腔内ムシモールは SP 誘発性過敏症を著しく増強しましたが、これは髄腔内ガバジンによって阻害されました。次に、研究者は Na-K-Cl 共輸送体のアイソフォームである NKCC1 タンパク質のトレオニンリン酸化を調べました。これらのタンパク質のリン酸化は、共輸送体の活性の増加につながります。RVM SP の慢性投与または髄腔内ムシモールと組み合わせた急性 SP は、リン酸化 NKCC1 のレベルを著しく高めました。^[12]

非炎症性有害刺激におけるNMDA受容体の役割を調べた。損傷モデルは酸性生理食塩水（pH = 4.0）の2回の注射で構成され、非炎症性筋肉痛をモデル化するように設計された。NMDA受容体拮抗薬であるAP5またはMK-801のRVM内投与により、酸性生理食塩水によって誘発される機械的感受性が逆転した。^[13]

炎症性疼痛状態における行動性痛覚過敏は、脊髄NMDA受容体のリン酸化と密接に関連している。RVM疼痛促進におけるNMDA受容体の役割をさらに調べるために、 RVM SP注射の前に髄腔内MK-801を投与した。MK-801の前処理により、SP誘発性痛覚過敏が大幅に減少した。髄腔内MK-801は、持続的なSP注入による痛覚過敏も阻害した。SPはNMDA受容体のNR1サブユニットのリン酸化も増加させた。^[12]

GABA 、NMDA、SPの関係を調べるために、MK-801を脊髄内に投与し、ムシモールによるSP痛覚過敏の増強に対する効果を調べた。MK-801はムシモール誘発性SP痛覚過敏の増強を軽減した。また、低用量のSPと脊髄内ムシモールは、NMDA受容体のリン酸化NR1サブユニットの発現を増加させた。ムシモール投与前の脊髄内ガバジン投与は、リン酸化NR1発現の増加を阻害した。^[12]

オン細胞とオフ細胞は両方ともP1とP2アゴニストであるATPの局所投与によって活性化されたが、中性細胞は阻害された。しかし、オン細胞とオフ細胞はP2XとP2Yアゴニストに対する反応が異なっていた。^[14]

オン細胞はP2Y作動薬よりもP2X作動薬に対してより大きな反応を示した。例えば、P2X作動薬であるα,β-メチレンATPはすべてのオン細胞を活性化したが、P2Y作動薬である2-メチルチオ-ATPは試験したオン細胞の60%しか活性化しなかった。すべてのオン細胞は非特異的P2作動薬であるウリジン三リン酸（UTP）に対して反応を示した。ATPによるオン細胞の活性化はP2拮抗薬スラミンおよびピリドキサールリン酸-6-アゾフェニル-2′,4′ジスルホン酸（PPADS ）の使用によって逆転したが、P2Y拮抗薬MRS2179では逆転しなかった。^[14]

対照的に、オフセルはP2Yアゴニストに対してより反応性があった。2-メチルチオATPはすべてのオフセルを活性化したが、P2Xアゴニストであるα,β-メチレンATPはオフセルの3分の1しか活性化しなかった。オフセルはUTPによっても活性化されたが、P1アゴニストであるアデノシンには全く反応しなかった。ATPによるオフセルの活性化は、スラミン、PPADS、およびMRS2179によって阻害された。^[14]

中性細胞はP1アゴニストであるアデノシンによって阻害されるが、オン細胞とオフ細胞はアデノシンに反応しない。^[14]

別の研究グループによる組織学的染色では、RVM全体のプリン受容体サブタイプの分布を調べた。P1、P2X1、およびP2X3はすべて中程度の標識密度を示し、縫線核大と淡蒼球縫線核ではわずかに高い密度が観察された。対照的に、P2Y1はより低いレベルの標識を示した。P1とP2Y1は共局在することが示され、P2X1とP2Y1も同様であった。RVMに縫線核が存在するため、セロトニン（5-HT）陽性ニューロンのマーカーであるトリプトファン水酸化酵素（TPH）の染色も行われ、5-HTニューロンとプリン受容体の共局在が調べられた。RVMニューロンの約10％のみがTPH陽性であったが、TPHで標識されたものの大部分はプリン抗体と共標識されていた。 TPH+ニューロンの55%がP1で染色され、63%がP2X1で、64%がP2X3で、70%がP2Y1で染色された。^[15]