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| 臨床データ | |
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| 商号 | トフラニール、トフラニールPM、その他 |
| その他の名前 | メリプラミン; G-22355 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682389 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、筋肉内注射 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 94～96% [3] |
| タンパク質結合 | 86% [4] |
| 代謝 | 肝臓（CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6）[4] |
| 代謝物 | デシプラミン[4] |
| 消失半減期 | 20時間[4] |
| 排泄 | 腎臓（80％）、糞便（20％）[4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.039 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２ |
| モル質量 | 280.415 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
イミプラミンは、トフラニールなどのブランド名で販売されており、主にうつ病の治療に使用される三環系抗うつ薬（TCA）です。また、不安障害やパニック障害の治療にも有効です。イミプラミンは経口摂取します。
イミプラミンの一般的な副作用には、口渇、眠気、めまい、低血圧、心拍数の上昇、尿閉、心電図の変化などがあります。この薬を過剰摂取すると死に至ることもあります。イミプラミンは、セロトニンとノルエピネフリンのレベルを上昇させ、特定のセロトニン、アドレナリン、ヒスタミン、コリン受容体をブロックすることで作用するようです。
イミプラミンは 1951 年に発見され、1957 年に医療用に導入されました。これは市販された最初の TCA でした。イミプラミンとその他の TCA (少なくとも英国では SSRI と同じくらい一般的に処方されているアミトリプチリンを除く) は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI) の導入により、ここ数十年で使用が減少しています。SSRI は、臨床効果自体の点では一般に大幅に効力が低いものの、固有の副作用が少なく、過剰摂取してもはるかに安全です。ただし、これらの注意点にかかわらず、イミプラミンは精神医学やその他の医学分野 (小児夜尿症など) で非常に貴重な位置を占めており、パニック障害の「ゴールド スタンダード」と見なされています。[5] [6]
医療用途
イミプラミンは主にうつ病や、急性心的外傷後ストレス反応を含む特定の不安障害の治療に使用されます。小児および青年の急性心的外傷後ストレスに対する有効性に関する研究の多くは、火傷による外傷に焦点を当てています。[7] [8] [9]慢性心的外傷後ストレス障害 の治療における有効性の証拠はそれほど強力ではないようですが、[10]依然として有効な治療薬です。[11]ここでは、モノアミン酸化酵素阻害剤 フェネルジンとかなりよく似た作用を示す可能性があります。
イミプラミン（およびその市販の代謝物であるデシプラミン）を小児および青年（例えば、夜尿症、再発性パニック発作、急性外傷、またはデシプラミンの場合は[12] [13] ADHD）に苦しんでいるかどうかにかかわらず、処方する場合には、特定の年齢未満の患者で特に懸念される特定の副作用の可能性があるため、注意が必要である。[14] [15]
うつ病の治療では、MAOIのモクロベミドと同様の有効性を示しています。[16]また、尿失禁が起こるデルタ波段階の睡眠時間を短縮する能力があるため、夜尿症の治療にも使用されています。獣医学では、イミプラミンはキシラジンと併用して種馬の薬理学的射精を誘発するために使用されます。また、犬や猫の分離不安にも使用されます。イミプラミンとその代謝物であるデシプラミンの血中濃度が150～250 ng/mLの場合、一般的に抗うつ効果があります。[17]
禁忌
アルコール摂取と組み合わせると眠気が強くなる可能性があるため、飲酒時にはより注意が必要です。[18]妊娠中は安全でない可能性があります。[1]
多くのMAOIはイミプラミンと深刻な相互作用を起こすことが知られています。使用中または使用中止後2週間は禁忌となることがよくあります。このカテゴリには、イソカルボキサジド、リネゾリド、メチレンブルー、フェネルジン、セレギリン、モクロベミド、プロカルバジン、ラサギリン、サフィナミド、トラニルシプロミンなどの薬剤が含まれます。[18] [19]
副作用
これらの副作用は、イミプラミンが標的とするセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン、アセチルコリン、エピネフリン、ヒスタミンなどの複数の受容体に起因している可能性があります。以下に斜体で記載されているものは、影響を受ける臓器系ごとに分けられた一般的な副作用を示しています。[20]一部の副作用は、例えば、過剰な嘔吐反射の軽減、ランダムまたは身体的緊張に関連した尿漏れの軽減など、場合によっては有益な場合があります。
- 中枢神経系：めまい、眠気、混乱、発作、頭痛、不安、震え、刺激、脱力、不眠、悪夢、老年患者の錐体外路症状、精神症状の増加、知覚異常
- 心血管系：起立性低血圧、心電図変化、頻脈、高血圧、動悸、不整脈
- 目、耳、鼻、喉：かすみ目、耳鳴り、散瞳
- 消化器：口渇、吐き気、嘔吐、麻痺性イレウス、食欲増進、けいれん、上腹部不快感、黄疸、肝炎、口内炎、便秘、味覚変化
- 泌尿生殖器：尿閉
- 血液学的：無顆粒球症、血小板減少症、好酸球増多症、白血球減少症
- 皮膚：発疹、じんましん、発汗、掻痒、光線過敏症
過剰摂取
インタラクション
他の三環系抗うつ薬と同様に、イミプラミンには多くの薬物相互作用があります。多くのMAOIは、この薬と深刻な相互作用を起こします。イミプラミンと相互作用する可能性のある他の薬のカテゴリには、血液凝固阻止剤、抗ヒスタミン剤、筋弛緩剤、睡眠薬、甲状腺薬、精神安定剤などがあります。高血圧、精神疾患、吐き気、パーキンソン病、喘息、風邪、アレルギーなど、さまざまな症状に使用される薬もあります。[18]
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セントジョーンズワート、エクスタシーなどの薬物を含む特定の薬剤は、セロトニン症候群のリスクを高めます。他の処方薬は、体内のイミプラミンの排出能力を低下させます。これらには、バルビツール酸、一部の抗不整脈薬、一部の抗てんかん薬、特定のHIV薬（プロテアーゼ阻害剤）が含まれます。他の薬剤は、 QT延長などの心拍リズムの変化を引き起こす可能性があります。[19]
アルコールとタバコはイミプラミンと相互作用を起こす可能性があります。タバコは薬の効果を低下させる可能性があります。[18]
薬理学
薬力学
イミプラミンは、うつ病、不安、注意欠陥多動性障害(ADHD)、夜尿症、その他多くの精神的および身体的症状の原因に関与することが知られている多数の神経伝達物質系に影響を及ぼします。イミプラミンは一部の筋弛緩剤と構造が似ており、強い鎮痛効果があり、そのため一部の疼痛症状に非常に有効です。
イミプラミンの作用機序には、以下の効果が含まれますが、これに限定されるものではありません。
- セロトニン：非常に強力な再取り込み阻害作用。イミプラミンは第三級TCAであり、セロトニン再取り込みの強力な阻害剤であり、ノルトリプチリンやデスピラミンなどの第二級アミンTCAよりもその効果は大きい。[45]
- ノルエピネフリン：強力な再取り込み阻害。デシプラミンはイミプラミンよりもノルエピネフリントランスポーターに対する親和性が高い。
- ドーパミン：イミプラミンはD2受容体を阻害する。[46]イミプラミンとその代謝物であるデシプラミンはドーパミントランスポーターに対して顕著な親和性を持たない（それぞれKi = 8,500および> 10,000 nM）。[47]
- アセチルコリン: イミプラミンはある程度、 抗ムスカリン薬であり、具体的にはムスカリン性アセチルコリン受容体の相対的拮抗薬です。しかし、付随する副作用 (例: かすみ目、口渇、便秘) は、抗ムスカリン副作用をより頻繁に引き起こす傾向があるアミトリプチリンやプロトリプチリンに比べると、イミプラミンではやや少ないです。しかし、全般的に、抗コリン薬の「痴呆」効果と組み合わされた脳活動全般の強化により、イミプラミンがこれらの集団で幻覚、混乱、せん妄を引き起こす可能性が高まるため、高齢者には慎重に、精神病患者には極めて慎重に処方されます。排尿困難/排尿閉などの「抗コリン」副作用は、ベタネコールおよび/または他のアセチルコリン作動薬で治療/改善できます。[48] [49] [50]
ベタネコールは、三環系抗うつ薬による治療中に起こる可能性のある性機能障害の症状を緩和する効果もある可能性がある。[51] [52] [53]
- エピネフリン：イミプラミンはアドレナリン受容体に拮抗し、起立性低血圧を引き起こすことがあります。
- シグマ受容体：シグマ受容体に対する活性は存在するが、非常に弱く（Ki = 520 nM）、アミトリプチリン（ Ki = 300 nM）の約半分である。 [要出典]
- ヒスタミン：イミプラミンはヒスタミンH 1受容体の拮抗薬です。
- BDNF : BDNF は海馬の神経新生に関与しており、研究ではうつ病患者は BDNF レベルが低下し、海馬の神経新生が減少することが示唆されている。マウスモデルで海馬の神経新生を除去しても不安関連またはうつ病関連の行動は見られないため、神経新生がどのように気分を回復させるかは明らかではない。慢性的なイミプラミン投与は、海馬 BDNF プロモーターでのヒストンのアセチル化（転写活性化および脱凝縮クロマチンに関連する）の増加と、海馬HDAC5の発現の減少をもたらす。[54] [55]
薬物動態
イミプラミンの絶対経口バイオアベイラビリティは22%から77%と幅広く、薬物動態に大きなばらつきがあります。経口投与後、薬剤は速やかに完全に吸収されますが、薬剤の大部分は初回通過代謝の影響を受けます。食事は吸収、最高薬物濃度、最高薬物濃度到達時間に影響しません。[56]
体内でイミプラミンは代謝物としてデシプラミン（デスメチルイミプラミン）に変換されます。[56]
化学
イミプラミンは三環式化合物、具体的にはジベンザゼピンであり、その化学構造には、３つの環が融合し側鎖が結合している。[57]その他のジベンザゼピンTCAには、デシプラミン（N-デスメチルイミプラミン）、クロミプラミン（3-クロロイミプラミン）、トリミプラミン（2′-メチルイミプラミンまたはβ-メチルイミプラミン）、およびロフェプラミン（N-（4-クロロベンゾイルメチル）デシプラミン）がある。[57] [58]イミプラミンは第三級アミンTCAであり、その側鎖が脱メチル化された代謝物であるデシプラミンは第二級アミンである。[59] [60]その他の第三級アミンTCAには、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン（ドチエピン）、ドキセピン、およびトリミプラミンがある。[61] [62]イミプラミンの化学名は3-(10,11-ジヒドロ-5 H -ジベンゾ[ b , f ]アゼピン-5-イル) -N , N -ジメチルプロパン-1-アミンであり、その遊離塩基形態は化学式C 19 H 24 N 2で、分子量は280.407 g/molである。 [63]この薬物は主に塩酸塩として商業的に使用され、エンボネート（パモ酸塩）塩は筋肉内投与に使用され、遊離塩基形態は使用されない。[63] [64]遊離塩基のCAS登録番号は50-49-7、塩酸塩は113-52-0、エンボネートは10075-24-8である。[63] [64]
歴史
イミプラミンの親化合物である10,11-ジヒドロ-5 H -ジベンズ[b,f]アゼピン（ジベンザゼピン）は1899年に初めて合成されましたが、この化合物またはその置換 誘導体の薬理学的評価は1940年代後半まで行われませんでした。[65] [66] [67]イミプラミンは1951年に抗ヒスタミン薬として初めて合成されました。[68] [69]クロルプロマジンの抗精神病作用は1952年に発見され、[70]イミプラミンはその後、統合失調症患者に使用する抗精神病薬として開発され研究されました。[33] [71]この薬は数百人の精神病患者で試験されましたが、ほとんど有効性が示されませんでした。[72]しかし、1950年代半ば、重度のうつ病の女性にイミプラミンを投与したところ症状が改善したという症例報告を受けて、偶然にもイミプラミンに抗うつ効果があることがわかった。 [33] [71] [73]これに続いて、他の患者でも同様の観察結果が見られ、さらに臨床研究が行われた。[74] [72]その後、イミプラミンは1958年にヨーロッパで、1959年に米国でうつ病の治療薬として導入された。 [75]同じ時期にモノアミン酸化酵素阻害剤イプロニアジドが抗うつ薬として発見・導入されたことに伴い、イミプラミンは抗うつ薬としてのモノアミン作動薬の確立につながった。[73] [74] [72]
1950 年代後半、イミプラミンは ( Ciba社によって) 開発された最初の TCA でした。1958 年 9 月にローマで開催された第 1 回国際神経薬理学会議で、ペンシルバニア大学の Freyhan 博士は、最初の臨床医の 1 人として、46 人の患者 (ほとんどが「うつ病性精神病」と診断された) に対するイミプラミンの効果について議論しました。この研究の対象となった患者は、うつ病性無関心、運動遅延、絶望感や無気力感などの症状に基づいて選ばれました。彼は、全患者の 30% で最適な結果が得られ、約 20% で効果がなかったと報告しました。認められた副作用はアトロピン様で、ほとんどの患者がめまいを経験しました。イミプラミンは、最初は統合失調症などの精神病性障害の治療に試みられましたが、効果がないことが判明しました。抗うつ薬として、臨床試験では良好な結果を示し、最も重篤なうつ病にも効果があることが知られています。[76]そのため、イミプラミンが、既存の双極性障害を持つ入院患者に躁病および軽躁病反応を高率に引き起こす可能性があることは驚くべきことではなく、ある研究では、イミプラミンを服用し続けた患者の最大25％が躁病または軽躁病に移行したことが示されています。[77]このような強力な抗うつ特性により、イミプラミンは治療抵抗性うつ病の治療に有利になっています。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の出現以前は、時には耐えられない副作用プロファイルは、より耐えられると考えられていました。そのため、標準的な抗うつ薬として広く使用されるようになり、後に発売されたTCA開発の原型薬としての役割を果たしました。SSRIは、本来の副作用の忍容性の点で優れているため（実際の有効性の点ではおそらく劣っていますが）、1990年代の時点ではそれほど一般的に使用されなくなりましたが、大うつ病の治療の第二選択薬として今でも処方されることがあります。また、偏頭痛、ADHD、脳震盪後症候群の治療にも限定的に使用されています。イミプラミンには、パニック発作、慢性疼痛、およびクライン・レビン症候群の治療に対する適応もあります。小児患者では、夜尿症や夜尿症の治療に比較的頻繁に使用されています。
社会と文化
一般名
イミプラミンは、この薬の英語とフランス語の一般名であり、 INNは、バン、およびDCF一方、イミプラミン塩酸塩はUSANである。、USP、バンム、およびJAN[63] [64] [78] [79]スペイン語とイタリア語での一般名とDCITイミプラミンはドイツ語でイミプラミン、ラテン語ではイミプラミナムである。[64] [79]エンボネート塩はイミプラミンパモ酸塩として知られている。[64] [79]
ブランド名
イミプラミンは、主にトフラニールというブランド名で世界中で販売されています。 [ 64] [79]イミプラミンパモ酸塩は、筋肉内注射用のトフラニールPMというブランド名で販売されています。[64] [79] [80]
可用性
イミプラミンは、米国、英国、ヨーロッパ諸国、インド、ブラジル、南アフリカ、オーストラリア、ニュージーランドなど世界中で広く医療用に使用されています。[79]
処方箋の傾向
1998年から2017年の間、アミトリプチリンとともに、イミプラミンはイギリスで5～11歳の小児に最も多く処方される第一抗うつ薬であった。[81]
参照
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さらに読む
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