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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | JDTic |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ３ |
| モル質量 | 465.638 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
JDTicは、κオピオイド受容体（KOR）の選択的、長時間作用型（「不活性化」）拮抗薬である。 [1] [2] JDTicは4-フェニルピペリジン誘導体であり、ペチジンやケトベミドンなどの鎮痛剤と構造的に遠縁であり、MOR拮抗薬アルビモパンとより近い。さらに、ノルビナルトルフィミンなどの他のKOR拮抗薬とは構造的に異なる。[3] [4] JDTicはKORの結晶構造を作成するために使用されている[ PDB：4DJH、6VI4 ]。[5] [6]
薬理学
JDTic はKOR の長時間作用型（「不活性化型」）拮抗薬であり、 μ-オピオイド受容体（MOR）、δ-オピオイド受容体（DOR）、ノシセプチン受容体（NOP）よりも KOR に対して高い選択性があると報告されている。[1] [2]しかし、別の研究では、JDTic は μ-オピオイド受容体に対してほとんど選択性を示さなかったが、[7]動物において広範囲の用量で選択的 μ-オピオイド受容体作動薬スフェンタニルの効果を阻害できなかった。[8]作用持続時間は非常に長く、動物では単回投与後数週間まで効果が見られるが[9]、 KOR への結合は技術的に「不可逆的」ではなく、その長時間作用効果はc-Jun N 末端キナーゼの活性変化によって引き起こされる。[10]
動物実験では、JDTicが抗うつ、抗不安、抗ストレス効果を発揮する可能性があることが示唆されており、 [11]コカインやモルヒネへの依存症の治療に応用できる可能性もあります。[12] [13] JDTicは、うつ病、不安、ストレス誘発性のコカイン再発、ニコチン離脱の動物モデルで強力な活性を示しています。[14]
臨床開発の中止
コカイン乱用治療の第I相 ヒト 臨床試験中に、生命を脅かす可能性のある不整脈の一種である非持続性心室頻拍が発生したため、 JDTicの開発は中止されました。 [15] [14]その結果、代わりに、より好ましい薬物プロファイル（例えば、短時間作用型、脳への浸透性の向上など）を持つ新しいKOR拮抗薬、例えばALKS-5461 （ブプレノルフィンとサミドルファンの組み合わせ）やCERC-501（旧称LY-2456302）が開発されています。[14]
JDTicの臨床開発の中止については、以下の重要な文献の引用に詳しく記載されています。[16]
全体として、JDtic に起因する有害事象は、徐脈や心室頻拍 (VT)などの心臓関連イベントを除いて、プラセボで報告されたものと同様であり、これらは JDTic グループでのみ見られました。VT エピソードは 2 人の被験者で発生し、持続せず (NSVT)、無症状でした。サルを用いた前臨床実験では、JDTic 投与により NSVT が短時間発生することが示されました。臨床検査、12 誘導 ECG、精神運動機能、気分の測定など、その他の安全性測定では、入院中または追跡調査時にグループ間で差はありませんでした。 全体として、これらの結果は、JDTic 投与が、有効量を投与された 6 人の被験者のうち 2 人に短時間ではあるが検出可能な心室頻拍と関連していることを示しています。NSVT エピソードは無症状であり、大多数の被験者には見られず、散発的でした。NSVT は、低い発生率ではあるものの、一般集団で発生することが知られています。それでも、投与後、両事象がほぼ同時期に発生したこと、健康な被験者で予想される散発性 VT の発生率が低いこと、心臓組織にカッパ受容体とダイノルフィンが存在することを考慮すると、これらの心臓事象が JDTic によって誘発された可能性は高い。VT の潜在的に深刻な臨床的結果と、心血管疾患を持つ個人は脆弱性が高まっている可能性があるという懸念を考慮し、この研究の安全委員会は、この薬のさらなるヒト試験は倫理的に正当化されないと決定した。
同じ論文で、LY-2456302（現在はCERC-501）について、「イーライリリー社が開発したLY2456302化合物は、JNKを強く活性化しないKOR拮抗薬の一例である。LY2456302の最近の第1相試験では、著者らは、この薬は臨床的に重要な所見がなく、忍容性が高いと結論付けた（Lowe et al、2014）」と説明されている。[16] JNKを強く活性化するKOR拮抗薬は不活性化型（長時間作用型）であるのに対し、活性化しないものは非不活性化型（短時間作用型）であり、不活性化KOR拮抗薬はより「完全」であり、したがって非不活性化拮抗薬よりもKORの潜在的にリスクの高い阻害剤であることに注意する必要がある。[16]
参照
参考文献
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