アロスタシス

アロスタシス （/ˌɑːloʊˈsteɪsɪs/）は、生物が環境の要求に応じてエネルギーの使用を予測して調整する生理学的調節メカニズムです。 1988年にピーター・スターリングとジョセフ・アイアーによって初めて提唱されたアロスタシスの概念は、ホメオスタシスのように体が厳格な内部設定値を維持することから、環境ストレスを解釈し、神経伝達物質、ホルモン、その他のシグナル伝達メカニズムを使用して体の変化を調整する脳の能力と役割に焦点を移しています。アロスタシスは、体のストレス反応と慢性ストレスへの適応に関与しているだけでなく、免疫系の調節や高血圧や糖尿病などの慢性疾患の発症にも関与している可能性があると考えられています。

生物が環境の変化に関係なく体内のメカニズムを安定させる能力という概念は、1849年にフランスの生理学者クロード・ベルナールによって初めて普及し、内部環境の恒常性という造語が生まれました。[ ^1]彼は、非物理的な手段による身体の統制を提唱した古代ギリシャの生気論の概念を、フィードバックと調節による身体のメカニズムの生理学的理解に置き換えようとしました。ハーバード大学の生理学者ウォルター・キャノンは、ベルナールの内部環境の理論を取り上げ、エネルギーの効率と保存という進化論的枠組みを組み込むように拡張しました。キャノンは1926年にこの概念である恒常性という造語を考案し、生物の身体は最適に機能するための一定の定常状態を備えた自己統制的な調節システムであることを証明しました。^[2] 20世紀後半までに、神経生物学者のピーター・スターリングと疫学者のジョセフ・アイアーは、恒常性では簡単に説明できない慢性ストレスの世代的パターンとそれが人間のさまざまな生理学的メカニズムに与える影響に気付きました。彼らは、環境ストレス要因の認識と解釈に基づいて定常状態を調整する身体の能力を組み込むために、「アロスタシス」[ギリシャ語のἄλλος（állos、「他の」、「異なる」）+στάσις（stasis、「静止」）から「変化することで安定を保つ」]の概念を開発しました。^{[3] [4]}

1970年代、スターリングとアイアーは、20世紀の米国の年齢別コホートの罹患率と死亡率を研究し、年齢別コホートの死亡率と、その年齢別コホートが労働力に加わった当時の労働市場の飽和度との間に相関関係があることに気付きました。^{[5]彼らは、1940年代の}大恐慌とそれに続く経済成長の時期に労働市場に加わったコホートは、1930年代以前および1950年代以降のコホートと比較して、雇用競争と不安定さが少なかったため、死亡率の上昇が低かったことを発見しました。彼らはまた、死別、離婚、失業、移住などの大きなストレスの多い出来事と死亡率の上昇との相関関係にも注目しました。若年層で死亡率が低下すると、高齢になってから慢性疾患を患う可能性が高くなるという先入観があったが、スターリングとアイアーは、死亡率の高い若年層では、世代全体を通じて一貫して罹患率と死亡率が上昇する傾向にあり、実際には高齢になってから心血管疾患などの慢性的な健康問題をより多く経験するという矛盾した証拠を発見した。これらの疫学的現象を説明するために、スターリングとアイアーは、資本主義と工業化の進展を背景とした社会的および体系的なストレスが、年齢別コホートの罹患率と死亡率の上昇の主な要因であると示唆した。これらの研究は、10年後にアロスタシスの概念化の基礎となった。

スターリングとアイアーは、大規模な疫学的パターンによって形成される個人レベルの生理学的変化のプロセスをより適切に説明するために、1988年にアロスタシスの概念を提唱しました。^[3]彼らは、米国で社会的混乱の影響が最も大きい集団は、罹患率と死亡率が高いというパターンに気付きました。たとえば、血圧上昇（または高血圧）の割合が最も高かったのは、社会的混乱を最も経験したグループ、つまり失業者とアフリカ系アメリカ人でした。これまでの生理学的説明では、この有病率は、アフリカ系アメリカ人が腎臓の濾過機能の低下を起こしやすい遺伝的素因によって血圧の調節異常をきたすためであると考えられていました。しかし、遺伝学では、アフリカ系アメリカ人に高血圧の有病率が高いのに、遺伝的に近い西アフリカ人の集団では高血圧の有病率が上がらない理由を説明できませんでした。スターリングとアイアーは、外部ストレスの状況下での身体の内部状態の永続的な生理学的変化には、心・脳・身体の要素があると提唱しました。

スターリングとアイアーは、恒常性は身体の生理学的動機の全体像を描き出すものではないと主張した。個々の臓器や組織は身体から取り出されると恒常的に機能し、負のフィードバックによって正常な機能を示すが、これは生物で見られるケースとは限らない。恒常性に完全に従わないもう1つの例は血圧である。恒常性に従っている場合、24時間の血圧モニタリングでは、最適な機能から逸脱するたびに、負のフィードバックを通じて身体が正常な圧力に戻ることが示されるはずである。しかし、人体は、睡眠中は低い圧力、朝は高い圧力など、環境に応じて1日を通して修正されない幅広い安静時血圧の数値を示す。 ^{[6]動物実験では、}覚醒時（またはストレス時）に非恒常的パターンも示されている。身体はストレス時に血圧を上昇させ、ストレス要因が取り除かれると正常に戻る。しかし、ストレスが慢性化すると、血圧は正常に戻らず、代わりに高いままになる可能性がある。^[7]

アロスタシスは、特定の機能を果たすように臓器細胞に神経支配し、ホルモンや神経伝達物質などのシグナル伝達機構を合成および放出することによって、臓器のすべての機能を調整する脳の能力に依存しています。ストレスに反応して、脳はエネルギー調節のために甲状腺と膵臓に直接神経支配し、心血管系に信号を送って心拍出量を増やし、副腎を刺激してコルチゾールとアルドステロンを放出し、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を介して尿量を調節するためにACTHなどのホルモンを下垂体から放出します。^[8]脳はこれらの局所的なシステムの負のフィードバックを克服し、体の内部セットポイントを継続的に評価することができます。そうすることで、体はそのリソースとエネルギー貯蔵を効率的に調節することができます。

アロスタシスのもう一つの重要な要素は、慢性的なストレスに対する脳の認識とそれに続く適応です。スターリングとアイアーは、脳がストレス要因を予測し、古典的条件付けを通じて環境の要求に適切に対応できるように体を準備できると理論づけました。脳がストレスを継続的に解釈したり、予測したりすると、慢性的な覚醒状態に永久に適応するためのエピジェネティックな変化を引き起こし、心拍出量の増加をサポートするために血管が肥厚したり、ストレスホルモン受容体がダウンレギュレーションされたりするなどの生理学的変化が生じる可能性があります。

脳は通常、免疫細胞の合成、分化、移動、サイトカインとインターロイキンの放出、体温設定値の上昇、この取り組みをサポートするための代謝ニーズの方向転換を伴う、外来の脅威に対する免疫反応を調整します。^[3]しかし、脳が外部からのストレス要求をより緊急であると解釈すると、免疫反応と炎症反応に優先し、ACTHやコルチゾールなどの免疫抑制ストレスホルモンの放出を刺激する可能性があります。ストレス要因が解消されると、体は適切な免疫反応と炎症反応を再開します。これは、人が急性ストレスの後に病気になることが多い理由を説明できるかもしれません。脳のストレス調節、免疫系、内分泌系の相互接続性により、アロスタシスは癌の発生に役割を果たしている可能性があります。

アロスタシスは、調節が効率的でなければならないことを強調するが、恒常性は効率性については言及しない。予測には、脳が(i)すべての空間的および時間的スケールにわたって情報を収集すること、(ii)何が必要になるかを分析、統合、決定すること、(iii)すべてのパラメータのフィードフォワード制御を行うことが求められる。当然のことながら、多くのニーズはある程度予測不可能であるため、エラーは避けられない。そして、それらのエラーについては、恒常性メカニズム（フィードバック制御）を使用して修正することができる。^{[9] [10]}アロスタティック（予測）調節により、脳は、たとえば、最も必要とする臓器に酸素と栄養素をより多く送ることにより、ニーズに優先順位を付けることができる。この例では、運動のピーク時に筋肉は酸素を豊富に含んだ血液を18倍必要とするが、心臓はその容量を3.5倍しか増やすことができない。そのため、脳は一時的に消化器系と腎臓から血液を借りて、それを筋肉に再ルーティングする。臓器系間のトレードオフを優先する能力がなければ、心臓と肺をはるかに大きくする必要があり、この高価な追加容量の多くは使われないだろう。^{[11] [12]}

すべてのシステムは、特定の範囲で機能するように進化しています。たとえば、錐体光受容体は、日光を 10,000 倍の強度範囲で感知するように進化しましたが、桿体光受容体は、月光や星光を単一光子の検出まで感知するように異なる設計を進化させました。広い動作範囲で最適に機能するために、すべてのシステムは感度を適応させます。桿体光受容体は明るい月光に適応し、星光に対する感度を高めるには数分かかります。^[12]システムが意図された動作範囲を超えて慢性的に強制されると (慢性的な高炭水化物食やその他のストレスなど)、適応の限界を超え、システムが機能しなくなります。この状態は、神経科学者のブルース・マキューエンによってアロスタティック負荷と名付けられました。^[13]生物の健康は、特定のパラメータ内で動作しながらも範囲の動的な変動がある場合に維持されます。^[14]

アロスタシスが過剰になると、アロスタシス過負荷としても知られ、身体が環境に適応しようとする試みが利益よりも害をもたらし、精神的および身体的疾患という形でさまざまな悪影響につながる可能性があります。^[15]比喩的な観点からは、これは機械が過労しているときに連続的に稼働していると解釈できます。機械にかかるストレスが増えるため、時間の経過とともに効率が低下します。同様に、身体と脳の消耗により不健康なストレスのレベルが増加すると、アロスタシスのプロセスは身体のリソースを管理する効率が低下します。^[16]アロスタシス負荷の増加は、ストレスによって脳の老化が早まるため、神経可塑性を損ない、低下させる可能性があります。これは、ストレスが増えると、身体の調節を担う前頭前野でシナプス接続が失われることが多いためです。

マキューエンと内分泌学者ジョン・C・ウィングフィールドは、異なる反応をもたらす 2 種類のアロスタティック過負荷を提唱しました。

1. タイプ 1 のアロスタティック過負荷は、エネルギー需要が供給を上回った場合に発生し、緊急ライフ ヒストリー ステージが活性化されます。これにより、動物は正常なライフ ヒストリー ステージから、アロスタティック負荷を減らして正のエネルギー バランスを取り戻す生存モードに移行します。この摂動が過ぎ去ると、通常のライフ サイクルを再開できます。
2. タイプ 2 アロスタティック過負荷は、社会的葛藤やその他のタイプの社会的機能不全を伴う、十分な、あるいは過剰なエネルギー消費がある場合に始まります。後者は、人間社会や、飼育されている動物に影響を与える特定の状況に当てはまります。すべてのケースにおいて、グルココルチコイドの分泌や、自律神経系、中枢神経系神経伝達物質、炎症性サイトカインなどのアロスタシスの他のメディエーターの活性は、アロスタティック負荷とともに増減します。アロスタティック負荷が慢性的に高い場合、病理が発生します。タイプ 2 アロスタティック過負荷は逃避反応を引き起こさず、学習と社会構造の変化を通じてのみ対抗できます。^{[17] [18]}

どちらのタイプのアロスタシスもコルチゾールとカテコールアミンの放出増加と関連しているが、甲状腺恒常性には異なる影響を及ぼし、甲状腺ホルモンであるトリヨードチロニンの濃度はタイプ1アロスタシスでは低下し、タイプ2アロスタシスでは上昇する。^[19]これは、タイプ2アロスタシス負荷が下垂体-甲状腺フィードバック制御の設定点を上昇させることから生じる可能性がある。^[20]

ソン・リーは、アロスタシスの原理を拡張したアロスタシスオーケストレーション（PAO）のパラダイムを導入し、「PAOは進化論の観点から始まり、環境の変化を予測して生物学的設定値が変化することを認識している」と述べた。^[14]

脳は中央司令部であり、システム間の操作を調整して、生物全体のレベルで最適な行動をサポートします。PAO は、ホメオスタシス パラダイムとアロスタシス パラダイムの違いと、心的外傷後ストレス障害(PTSD) の別の見方で示されるパラダイムの調和について説明します。Lee 氏は次のように述べています。

アロスタティック状態は、脳と身体の相互作用の統合された全体性を表します。健康自体は、臨界状態に関連すると仮定される最適な予測振動のアロスタティック状態です...病気は、脳と身体全体の設定点の硬直化として実証される、障害のある予測振動のアロスタティック状態です（疾患の併存症）。

PAOの健康への影響は、血圧や糖尿病にとどまらず、依存症、うつ病、絶望による死（アルコール、薬物、自殺による）などにも及び、これらは2000年以降増加傾向にあります。^[21]これは、健康の総合的な見方には環境的背景も含まれるということを強調しています。アロスタシスは、個人や近隣のコミュニティだけでなく、社会レベルでの新しい解決策への関心を高めることを推奨しています。^{[22] [14]}

アロスタシスの進化論的観点には、脳の発達も含まれる。神経科学者で心理学教授のリサ・フェルドマン・バレットは、進化の過程で生物の内部システムははるかに高度になり、数個の細胞群だけを持ち続けたのでは、これらの体が獲得しつつあるこれらの新しいシステムをうまく管理できなかっただろうと主張する。 ^[23]代わりに脳が必要だったのは、その大きなサイズの方が効率的な管理能力がはるかに高いためである。しかし、まれに動物種が脳や同様のアロスタシス過程に依存しない場合もある。ホヤはその一例で、幼生が完全に成長すると「脳を吸収」する。ホヤのアロスタシス過程は、例えば人間のそれほど複雑ではないだろう。なぜなら、両種は生態学的ニッチが異なっており、その複雑さも異なるからである（つまり、「すべての動物は、環境的ニッチとライフサイクルに適応した脳を持っている」）。

アロスタシスは、ホメオスタシスよりも幅広い仮説を提唱しています。生理的調節の重要な目標は、厳格な恒常性ではなく、むしろ生物のニーズを予測し、それを迅速に満たす柔軟な変化です。^[22]アロスタシスは、単に環境に反応するのではなく、予測制御を活用します。これは、ホメオスタシスが示唆するように、環境の変化に応じて同じまままたは「バランスを保つ」のではなく、予測に基づいて変化することで適応するという進化におけるより複雑な目標を持っています。これにより、ホメオスタシスはアロスタシス内の機能として位置付けられますが、全体としてより大きなパラダイムであると主張する人もいます。[ ^14]アロスタシスは、健康と病気を、たとえば臨床検査や血圧からの安定した尺度を超えて再定義し、健康をこれらの値の柔軟性として定義するように拡張します。血圧は、脳と身体の予想される要求を予測して変動し、その要求に応えられる場合に最もよい健康指標であるスターリングの代表的な例の 1 つです。血圧が同じまま、つまり「安定」し、新しい要求に応えられない場合、健康状態と病気の状態の連続体における健康状態としては不適切です。^[18]アロスタティック調節は、少なくとも部分的には、主要な調節イベントにおける頭部の関与を反映しており、全身の生理学的調節を予測するものです。^[24]

ウィングフィールド氏は次のように述べています。

変化を通して安定性を維持するアロスタシスの概念は、生物が予測可能なイベントと予測不可能なイベントの両方に積極的に適応する基本的なプロセスです...アロスタシス負荷は、アロスタシスの身体への累積的なコストを指し、アロスタシス過負荷は...深刻な病態生理学が発生する可能性がある状態です...アロスタシスの概念を適用するための基礎としてエネルギーの入力と消費のバランスを使用して、2種類のアロスタシス過負荷が提案されています。^[25]

スターリング（2004）は、アロスタシスモデルを構成するいくつかの相互に関連するポイントを提案した。^{[22] [26]}

1. 生物は効率的になるように設計されています。
2. 効率を上げるには、何が必要になるかを予測し、コストのかかるエラーを回避する頭脳が必要です。
3. 脳は、ニーズを優先順位付けし、トレードオフを実施することで、効率をさらに高めます。
4. 脳、臓器系、単一細胞を含むすべてのシステムは、特定の動作範囲に合わせて設計されています。(たとえば、錐体光受容体は日光に適応し、桿体光受容体は月光と星の光に適応します)。
5. システムのパラメータは予測される需要に応じて変化し、その感度を適応させます。
6. 範囲が広いということは、柔軟で健全なシステムであることを意味しますが、進化した動作範囲が慢性的に超過すると、あらゆるレベルのシステムが機能しなくなります。

アロスタシスは細胞レベルとシステムレベルで起こる。人間が慢性的にストレスを受けると、脳は慢性的に血圧を上昇させる。すると動脈筋はより高い圧力を予測し、肥大で反応する（ウェイトリフティングのときの骨格筋のように）。徐々に、心血管系全体が高圧力レベルでの生活に適応する。これは慢性高血圧として知られ、心血管疾患や脳卒中による死亡率を高める。同様に、慢性的に高炭水化物の食事は慢性的に高血糖を必要とし、高レベルの炭水化物を管理する必要性を見越して増加する慢性的に高レベルのインスリンにつながる。高インスリンを予測するインスリン受容体を発現する細胞は、その感受性を低下させることで適応する（明るい光の中の光受容体のように）。これが2型糖尿病と多くの原因による死亡率の上昇につながる。医師はこの反応をインスリン抵抗性と呼ぶが、予測的調節の結果と理解するのがより適切である。^[22]

アロスタシスは、 HPA軸ホルモン、自律神経系、サイトカイン、または他のいくつかのシステムの変化によって実行され、一般的に短期的には適応的です。^[17]アロスタシスは、変化する状況の中で内部の生存能力を維持するために不可欠です。^{[18] [27] [13] [24]}

アロスタシスは、代償性心不全、代償性腎不全、代償性肝不全などのさまざまな問題を代償します。しかし、このようなアロスタシス状態は本質的に脆弱であり、急性非代償性心不全のように、代償不全が急速に起こる可能性があります。

ヘテロスタシスという用語は、特に状態変化の数が有限であり、したがって離散的である場合（例：計算プロセス）に、アロスタシスの代わりに使用される。^[28]

• 恒常性

• コップステッド、リー＝エレン。バナシク、ジャクリーン (2013)。病態生理学（第5版）。ミズーリ州セントルイス: エルゼビア・サンダース。ISBN 978-1-4557-2650-9。
• Schulkin, Jay (2011). 「社会的アロスタシス: 内部環境の予測的制御」.進化神経科学の最前線. 2 : 111. doi : 10.3389/fnevo.2010.00111 . PMC  3037529. PMID  21369352 .アロスタシスの定義に特化した段落全体が含まれています。