CREB

CREB-TF（CREB、cAMP応答エレメント結合タンパク質）^{[ 1 ]}は細胞転写因子である。これはcAMP応答エレメント（CRE）と呼ばれる特定のDNA配列に結合し、それによって遺伝子の転写を増減させる。^{[ 2 ]} CREBは1987年に、ソマトスタチン遺伝子を調節するcAMP応答性転写因子として初めて記述された。^{[ 3 ]}

CREBによって転写が制御される遺伝子には、c-fos、BDNF、チロシンヒドロキシラーゼ、多数の神経ペプチド（ソマトスタチン、エンケファリン、VGF、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンなど）^{[ 2 ]} 、および哺乳類の概日時計に関与する遺伝子（PER1、PER2）^{[ 4 ]などがある。}

CREBは、構造と機能においてCREM（cAMP応答エレメントモジュレーター）およびATF-1（活性化転写因子-1）タンパク質と密接に関連している。CREBタンパク質は、ヒトを含む多くの動物で発現している。

CREBは脳の神経可塑性および長期記憶形成において十分に立証された役割を果たしており、空間記憶の形成に不可欠であることが示されている。^{[ 5 ]} CREBのダウンレギュレーションはアルツハイマー病の病態に関与しており、CREBの発現増加はアルツハイマー病の治療標的として検討されている。^{[ 6 ]} CREBは哺乳類の光同調にも関与している。

以下の遺伝子はCREBまたはCREB様タンパク質をコードしている。

• CREB1（CREB1）
• CREB2はATF4に名称変更されました（ATF4）
• CREB3（CREB3）
• CREB5（CREB5）
• CREB3L1 ( CREB3L1 )
• CREB3L2 ( CREB3L2 )
• CREB3L3 ( CREB3L3 )
• CREB3L4 ( CREB3L4 )

CREBタンパク質は、PKAやCa2 ⁺ /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼなど、さまざまなキナーゼによるセリン133残基のリン酸化によって活性化されます。^{[ 7 ]}活性化されると、CREBタンパク質は他の転写共活性化因子をリクルートしてCREプロモーターの5'上流領域に結合させます。疎水性ロイシンアミノ酸は、αヘリックスの内縁に沿って配置されています。これらのロイシン残基は、別のCREBタンパク質のロイシン残基に強く結合して二量体を形成します。このロイシン残基の鎖は、ロイシンジッパーモチーフを形成します。このタンパク質には、DNAへの結合を促進するマグネシウムイオンも含まれています。

一般的な一連の事象は次のように要約されます。シグナルが細胞表面に到達し、対応する受容体を活性化し、 cAMPやCa2 ⁺などのセカンドメッセンジャーの産生につながり、これがタンパク質キナーゼを活性化します。このタンパク質キナーゼは細胞核に移行し、そこでCREBタンパク質を活性化します。活性化されたCREBタンパク質はCRE領域に結合し、その後CBP（CREB結合タンパク質）が結合して共活性化し、特定の遺伝子のオンまたはオフを切り替えることができます。CREBのDNA結合は、図に示すように、その基本ロイシンジッパードメイン（ bZIPドメイン）を介して行われます。βアドレナリン受容体（ Gタンパク質共役受容体）がCREBシグナル伝達を刺激するという証拠があります。^{[ 10 ]}

CREB ​​はさまざまな臓器で多くの機能を持ち、その機能の一部は脳に関連して研究されています。^{[ 11 ]}ニューロンのCREB​​タンパク質は長期記憶の形成に関与していると考えられています。^{[ 12 ]}これは、海洋巻貝のアメフラシ、ショウジョウバエ、ラット、マウスで示されています。 ^{[ 1 ]} CREB ​​は長期増強の後期段階に必要です。CREB ​​は薬物依存の発達にも重要な役割を果たしており、心理的依存ではさらに重要な役割を果たしています。^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} CREB ​​には活性化型と抑制型があります。CREB ​​の不活性型を過剰発現するように遺伝子操作されたハエは、長期記憶を保持する能力を失います。CREB ​​は、脳で CREB ​​と CREM が削除された遺伝子操作マウスで示されているように、ニューロンの生存にも重要です。マウスの発生中の胚全体でCREBが失われると、マウスは出生直後に死亡する。これは、神経細胞の生存を促進する上でCREBが極めて重要な役割を果たしていることを改めて示している。

脳内のCREB結合タンパク質の異常は、ハンチントン病の発症および進行に寄与する可能性がある。

CREBのKIDドメインと相互作用するタンパク質であるCREB結合タンパク質（CBP）の異常は、ルビンシュタイン・テイビ症候群と関連している。

CREBの機能低下が大うつ病性障害と関連していることを示唆する証拠がいくつかあります。^{[ 16 ]}歯状回でCREBを過剰発現させたうつ病ラットは、抗うつ薬で治療したラットと同様の行動を示しました。^{[ 17 ]}死後検査から、未治療の大うつ病性障害患者の皮質には、健康な対照群および抗うつ薬で治療した患者と比較して、CREBの濃度が低下していることも示されています。^{[ 17 ]} CREBの機能は、セロトニンとノルアドレナリンがシナプス後Gタンパク質共役受容体に結合することによって生じるシグナル伝達経路を介して調節することができます。これらの神経伝達物質の機能不全も、大うつ病性障害に関与しています。^{[ 16 ]}

CREBは、一部のがんの増殖にも関与していると考えられています。CREBの強力な阻害剤（例：666-15）が同定されており、様々な前臨床がんモデルで抗がん活性を示しています。^{[ 18 ]}

哺乳類の概日時計の同調は、 PERの光誘導によって確立される。光はメラノプシンを含む光感受性網膜神経節細胞を興奮させ、網膜視床下部路( RHT) を介して視交叉上核 (SCN)に信号を送る。RHT の興奮はグルタミン酸の放出を促し、SCN 上のNMDA 受容体がグルタミン酸を受け取り、SCN へのカルシウム流入を引き起こす。カルシウムは Ca ²⁺ /カルモジュリン依存性プロテインキナーゼの活性を誘導し、 PKA、PKC、およびCK2の活性化をもたらす。^{[ 19 ]}これらのキナーゼは概日的に CREB ​​をリン酸化し、下流の遺伝子発現をさらに調節する。^{[ 20 ]}リン酸化された CREB ​​は cAMP 応答エレメントを認識し、哺乳類の概日時計を調節する 2 つの遺伝子Per1およびPer2の転写因子として機能する。このPERタンパク質の誘導は、概日時計を明暗サイクルに同調させ、転写-翻訳フィードバックループを介して自身の転写を阻害し、概日時計を前進または遅延させることができます。ただし、PER1およびPER2タンパク質誘導の応答性は、主観的な夜間のみに顕著です。^{[ 4 ]}

参考文献

1. ローレン・スレイター（2005）。スキナーの箱を開ける：20世紀の偉大な心理実験。ニューヨーク：WWノートン社。ISBN 978-0-393-32655-0。
2. Barco A、Bailey C、Kandel E (2006) 「明示的記憶と暗黙的記憶における共通の分子メカニズム」 J. Neurochem . 97 (6): 1520–33 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x . PMID 16805766 . 
3. Conkright M、Montminy M (2005)。「CREB：起訴されていない癌の共謀者」。Trends Cell Biol . 15 (9): 457–9 . doi : 10.1016/j.tcb.2005.07.007 . PMID 16084096 . 
4. マンタマディオティス T、レンベルガー T、ブレックマン S、カーン H、クレッツ O、マーティン ヴィラルバ A、トロンシュ F、ケレンドンク C、ガウ D、カプハマー J、オットー C、シュミット W、シュッツ G (2002)。「脳のCREB機能の破壊は神経変性につながる」。ナット。ジュネット。31 (1): 47–54 .土井: 10.1038/ng882。PMID 11967539。S2CID 22014116。  
5. Mayr B、Montminy M (2001)「リン酸化依存性因子CREBによる転写調節」Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 2 (8): 599–609 . doi : 10.1038/35085068 . PMID 11483993. S2CID 1056720 .  
6. Yin J、Del Vecchio M 、 Zhou H、 Tully T ( 1995)。 「CREBは記憶調節因子：dCREB2活性化アイソフォームの誘導発現はショウジョウバエの長期記憶を増強する」。Cell。81 ( 1 ) : 107–15。doi : 10.1016/0092-8674(95) 90375-5。PMID 7720066。S2CID 15863948。  
7. Yin J、Wallach J、Del Vecchio M、Wilder E、Zhou H、Quinn W、Tully T (1994)「優性阻害型CREBトランスジーンの誘導はショウジョウバエの長期記憶を特異的に阻害する」Cell . 79 ( 1): 49– 58. doi : 10.1016/0092-8674(94)90399-9 . PMID 7923376. S2CID 33623585 .  

• http://www.ebi.ac.uk/interpro/entry/IPR001630
• Johannessen, M., Pedersen Delghandi, M., and Moens, U. (2004) - CREBを活性化させるものは何か ？ - Cell Signall.; 10:1211-1227. https://web.archive.org/web/20070928090058/http://www.sigtrans.org/publications/what-turns-creb-on/
• https://web.archive.org/web/20060902183214/http://focus.hms.harvard.edu//2001/Oct26_2001/neuroscience.html
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるCREB+タンパク質
• ショウジョウバエのサイクリックAMP応答エレメント結合タンパク質A - The Interactive Fly
• ショウジョウバエのサイクリックAMP応答エレメント結合タンパク質B（17A） - The Interactive Fly