オピオイド

弱いオピオイドであるコデインは、低用量で1つ以上の他の薬剤と併用して処方薬として入手可能であり、一部の地域では軽度の痛みを治療するために処方箋なしで入手できる。^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}他のオピオイドは通常、中等度から重度の痛みの緩和のために用いられる。^{[ 33 ]}

毎年世界中で69,000人がオピオイドの過剰摂取で死亡し、1500万人がオピオイド中毒になっている。^{[ 73 ]}

米国疾病予防管理センター（USCDC）によると、1999年から2010年の間に米国で発生したオピオイド関連死の31%にメタドンが関与しており、40%は唯一の薬物として関与しており、他のオピオイドよりもはるかに高い割合となっている。^{[ 74 ]}長期オピオイドに関する研究では、多くの人が服用を中止し、軽微な副作用が一般的であることがわかっている。^{[ 75 ]}約0.3%で依存症が発生した。^{[ 75 ]} 2016年の米国では、オピオイドの過剰摂取により1万人あたり1.7人が死亡した。^{[ 76 ]}

吐き気に対する耐性は7～10日以内に生じ、その間は制吐剤（例えば、低用量ハロペリドールを就寝前に1回）が非常に効果的です。遅発性ジスキネジアなどの重篤な副作用のため、ハロペリドールは現在ではほとんど使用されていません。関連薬であるプロクロルペラジンがより頻繁に使用されていますが、同様のリスクがあります。吐き気が重度または持続的で苦痛を伴う場合は、オンダンセトロンやトロピセトロンなどのより強力な制吐剤が、高価ではありますが使用されることがあります。より安価な代替薬としては、ドンペリドンやメトクロプラミドなどのドーパミン拮抗薬があります。ドンペリドンは血液脳関門を通過しないため、中枢性抗ドーパミン作用による副作用は生じませんが、化学受容体トリガーゾーンにおけるオピオイド性嘔吐作用を阻害します。この薬剤は米国では入手できません。

抗コリン作用を持つ抗ヒスタミン薬（例：オルフェナドリン、ジフェンヒドラミン）も有効な場合があります。第一世代抗ヒスタミン薬であるヒドロキシジンは、運動障害を引き起こさないという利点に加え、鎮痛薬節約効果も持ち合わせているため、一般的に使用されています。THCは吐き気や嘔吐を緩和します。 ^{[ 98 ] [ 99 ]}また、鎮痛作用もあるため、吐き気や嘔吐を軽減しながらオピオイドの投与量を減らすことができます。^{[ 100 ] [ 101 ]}

• 5-HT3_受容体拮抗薬（例：オンダンセトロン）
• ドーパミン拮抗薬（例：ドンペリドン）
• 抗コリン性抗ヒスタミン薬（例：ジフェンヒドラミン）
• Δ9-テトラヒドロカンナビノール（例^：ドロナビノール）

嘔吐は、胃内容排出遅延（大量の嘔吐、嘔吐によって軽減される短時間の吐き気、食道逆流、上腹部膨満感、早期満腹感）に加え、脳の嘔吐中枢である最後野の化学受容体トリガーゾーンへの直接作用によって起こります。したがって、嘔吐は消化管運動促進薬（例：ドンペリドンまたはメトクロプラミド）によって予防できます。すでに嘔吐が始まっている場合は、これらの薬剤を非経口経路（例：メトクロプラミドは皮下注射、ドンペリドンは直腸注射）で投与する必要があります。

• 消化管運動促進薬（例：ドンペリドン）
• 抗コリン薬（例：オルフェナドリン）

証拠によれば、オピオイドを含む麻酔は術後の悪心や嘔吐と関連している。^{[ 102 ]}

オピオイドを使用している慢性疼痛患者は、疼痛と身体機能にわずかな改善が見られ、嘔吐のリスクが増加した。^{[ 103 ]}

眠気に対する耐性は通常5〜7日かけて形成されますが、問題となる場合は、別のオピオイドに切り替えると効果的な場合が多いです。フェンタニル、モルヒネ、ジアモルヒネ（ヘロイン）などの特定のオピオイドは特に鎮静作用が強い傾向がありますが、オキシコドン、コデイン、チリジンなどの他のオピオイドは比較的鎮静作用が弱い傾向があります。ただし、個々の患者の反応は大きく異なる場合があり、特定の患者に最適な薬剤を見つけるには、ある程度の試行錯誤が必要になる場合があります。それ以外の場合は、中枢神経刺激薬による治療は一般的に効果的です。^{[ 104 ] [ 105 ]}

• 覚醒剤（例：カフェイン、モダフィニル、アンフェタミン、メチルフェニデート）

オピオイドを鎮痛目的で使用する場合、かゆみは深刻な問題となることは少ないが、かゆみが生じた場合は抗ヒスタミン薬が有効である。フェキソフェナジンなどの非鎮静性抗ヒスタミン薬は、オピオイドによる眠気を増強しないため、しばしば好まれる。しかし、オルフェナドリンなどの鎮静性抗ヒスタミン薬の中には、相乗的な鎮痛効果を発揮し、オピオイドの使用量を減らすことができるものもある。そのため、メプロジン（メペリジン／プロメタジン）やジコナール（ジピパノン／シクリジン）など、オピオイドと抗ヒスタミン薬の配合剤がいくつか市販されており、これらはオピオイドによる吐き気を軽減する効果もある。

• 抗ヒスタミン薬（例：フェキソフェナジン）

オピオイド誘発性便秘（OIC）は、オピオイドを長期服用している人の90～95％に発症します。^{[ 106 ]}この問題に対する耐性は一般的に形成されないため、オピオイドを長期服用している人のほとんどは、下剤や浣腸を使用する必要があります。^{[ 107 ]}

OICの治療は段階的であり、重症度に応じて異なります。^{[ 108 ]}最初の治療法は非薬物療法であり、食物繊維の増加、水分摂取量（ 1日あたり約1.5L （51US液量オンス） ）、身体活動などの生活習慣の改善が含まれます。^{[ 108 ]}非薬物療法が効果的でない場合は、便軟化剤（例：ポリエチレングリコール）、膨張性下剤（例：食物繊維サプリメント）、刺激性下剤（例：ビサコジル、センナ）、および/または浣腸などの下剤が使用されることがあります。^{[ 108 ]} OICの一般的な下剤療法は、ドキュセートとビサコジルの併用です。^{[ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]}    ラクツロース、ポリエチレングリコール、酸化マグネシウム（水酸化マグネシウム）などの浸透性下剤や、鉱物油（潤滑性下剤）もOICによく使用されます。^{[ 109 ] [ 110 ]}

下剤が十分に効果がない場合（よくあることですが）、^{[ 111 ]}メチルナルトレキソン臭化物、ナロキセゴール、アルビモパン、またはナロキソン（オキシコドン/ナロキソンなど）といった末梢選択的オピオイド拮抗薬を含むオピオイド製剤または投与法が試されることがあります。^{[ 108 ] [ 110 ] [ 112 ]} 2018 年（2022 年更新）のコクランレビューでは、アルビモパン、ナロキソン、またはメチルナルトレキソン臭化物に関するエビデンスは中程度であるものの、有害事象のリスクが増加することがわかりました。^{[ 113 ]}経口ナロキソンが最も効果的であるようです。^{[ 114 ]}ナルデメジンの0.2 mg を毎日投与すると、OIC 患者の症状が有意に改善することが示されています。^{[ 115 ]} 

オピオイドローテーションは、長期使用者における便秘の影響を最小限に抑えるために提案されている方法の1つです。^{[ 116 ]}すべてのオピオイドは便秘を引き起こしますが、薬によって多少の違いがあり、トラマドール、タペンタドール、メタドン、フェンタニルは比較的便秘が少ない可能性がある一方、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホンでは便秘が比較的重度になる可能性があることを示唆する研究があります。

呼吸抑制はオピオイド使用に伴う最も深刻な副作用ですが、通常はオピオイド未経験の患者に単回静脈内投与した場合に見られます。痛みの緩和のためにオピオイドを定期的に服用している患者では、呼吸抑制に対する耐性が急速に生じるため、臨床上の問題にはなりません。呼吸抑制を部分的にブロックできる薬がいくつか開発されていますが、現在この目的で承認されている唯一の呼吸刺激薬はドキサプラムであり、この用途では限定的な効果しかありません。^{[ 117 ] [ 118 ]} BIMU-8やCX-546などの新しい薬は、はるかに効果的である可能性があります。^{[ 119 ] [ 120 ] [ 121 ]}

• 呼吸刺激薬：頸動脈化学受容体作動薬（例：ドキサプラム）、5-HT4_受容体作動薬（例：BIMU8）、δ-オピオイドアゴニスト（例：BW373U86）、AMPAカイン（例：CX717）はすべて、鎮痛作用に影響を与えることなくオピオイドによる呼吸抑制を軽減できますが、これらの薬剤のほとんどは効果が中程度であるか、副作用があるためヒトへの使用はできません。8 -OH-DPATやレピノタンなどの5-HT1A受容体作動薬_もオピオイド誘発性呼吸抑制に対抗しますが、同時に鎮痛作用も低下させるため、この用途での有用性は限られています。
• オピオイド拮抗薬（例：ナロキソン、ナルメフェン、ジプレノルフィン）

オピオイド投与後の最初の24時間は、生命を脅かすOIRDに関して最も重要な時期であるように思われるが、オピオイドの使用にもっと慎重なアプローチをとることで予防できる可能性がある。^{[ 122 ]}

心臓疾患、呼吸器疾患、および/または閉塞性睡眠時無呼吸症候群の患者は、OIRDのリスクが高い。^{[ 123 ]}

オピオイド誘発性痛覚過敏（痛みを和らげるためにオピオイドを使用している人が、その薬の結果として逆説的に痛みが強くなる現象）は、一部の人に観察されています。この現象はまれですが、緩和ケアを受けている一部の人に見られ、最も頻繁には投与量が急速に増加した場合に発生します。^{[ 124 ] [ 125 ]}発生した場合は、複数の異なるオピオイド鎮痛薬をローテーションすることで、痛みの増強の発生を軽減できる可能性があります。^{[ 126 ] [ 127 ]}オピオイド誘発性痛覚過敏は、慢性的な使用または短期間の高用量でより一般的に発生しますが、一部の研究では、少量でも発生する可能性があることが示唆されています。^{[ 128 ] [ 129 ]}

過痛覚やアロディニアなどの副作用は、神経因性疼痛の悪化を伴うこともあり、特に耐性の増加により有効性が失われ、時間の経過とともに用量が徐々に増加した場合に、オピオイド鎮痛薬の長期治療の結果である可能性があります。これは主に、ノシセプチン受容体、シグマ受容体、およびToll様受容体4を含む、3つの古典的なオピオイド受容体以外の標的に対するオピオイド薬の作用の結果であると考えられ、動物モデルでは、 J-113,397、BD-1047、または(+)-ナロキソンなどのこれらの標的の拮抗薬によって打ち消すことができます。^{[ 130 ]}現在、ヒトのオピオイド誘発性過痛覚を打ち消すために特別に承認された薬はなく、重症の場合、唯一の解決策はオピオイド鎮痛薬の使用を中止し、非オピオイド鎮痛薬に切り替えることかもしれません。しかし、この副作用の発現に対する個々の感受性は用量に大きく依存し、使用するオピオイド鎮痛薬によって異なる可能性があるため、多くの患者は、オピオイド薬の用量を減らす（通常は補助的な非オピオイド鎮痛薬の追加を伴う）、異なるオピオイド薬をローテーションする、または神経因性疼痛にも対抗する混合作用機序を持つより穏やかなオピオイド、特にトラマドールまたはタペンタドールに切り替えることによって、この副作用を回避できます。^{[ 131 ] [ 132 ] [ 133 ]}

• ケタミンなどのNMDA受容体拮抗薬
• ミルナシプランなどのSNRI
• ガバペンチンやプレガバリンなどの抗けいれん薬

オピオイドとベンゾジアゼピンやエタノールなどの他の抑制薬を併用すると、有害事象や過量投与の発生率が上昇します。^{[ 150 ]}それにもかかわらず、多くの場面でオピオイドとベンゾジアゼピンが同時に処方されています。^{[ 151 ] [ 152 ]}オピオイド単独の過量投与と同様に、オピオイドと他の抑制薬の併用は呼吸抑制を引き起こし、しばしば死に至る可能性があります。^{[ 153 ]}これらのリスクは、医師による綿密なモニタリングによって軽減され、医師は患者の行動の変化や治療遵守状況を継続的にスクリーニングすることができます。^{[ 150 ]}

オピオイドの効果（有害作用を含む）は、ナロキソンやナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬で逆転させることができます。^{[ 154 ]}これらの競合拮抗薬は、アゴニストよりも高い親和性でオピオイド受容体に結合しますが、受容体を活性化しません。これによりアゴニストが置換され、アゴニストの効果が減弱または逆転します。ただし、ナロキソンの消失半減期はオピオイド自体よりも短い場合があるため、繰り返し投与または持続注入が必要になるか、ナルメフェンなどのより長時間作用する拮抗薬が使用される場合があります。オピオイドを定期的に服用している患者では、激しい痛みで目覚めるという重度で苦痛な反応を避けるために、オピオイドを部分的にのみ逆転させることが不可欠です。これは、全量を投与するのではなく、呼吸数が改善するまで少量ずつ投与することによって達成されます。その後、鎮痛を維持しながら、そのレベルで逆転を維持するために注入が開始されます。オピオイド拮抗薬は、オピオイド過剰摂取後の呼吸抑制に対する標準治療薬であり、ナロキソンが圧倒的に最も一般的に使用されていますが、長時間作用型拮抗薬であるナルメフェンは、メタドンなどの長時間作用型オピオイドの過剰摂取の治療に使用されることがあり、ジプレノルフィンは、エトルフィンやカルフェンタニルなど、獣医学で使用される非常に強力なオピオイドの効果を逆転させるために使用されます。しかし、オピオイド拮抗薬はオピオイド鎮痛薬の有益な効果も阻害するため、一般的には過剰摂取の治療にのみ有用であり、副作用を軽減するためにオピオイド拮抗薬をオピオイド鎮痛薬と併用して使用する必要があり、慎重な用量調節が必要であり、鎮痛効果を維持できるほど低い用量では効果が低い場合が多いです。

ナルトレキソンは重篤な有害事象のリスクを高めるようには見えず、経口ナルトレキソンの安全性が確認されています。^{[ 155 ]}ナルトレキソンを服用した患者におけるリバウンド毒性による死亡または重篤な有害事象はまれでした。^{[ 156 ]}

新たな薬剤開発戦略では、受容体シグナル伝達を考慮に入れています。この戦略は、望ましいシグナル伝達経路の活性化を高めつつ、望ましくない経路への影響を軽減することを目指しています。この差別化戦略には、機能的選択性やバイアスアゴニズムなど、いくつかの名称が付けられています。バイアスアゴニストとして意図的に設計され、臨床評価にかけられた最初のオピオイドは、オリセリジンです。鎮痛作用を示し、副作用も軽減されています。^{[ 165 ]}

オピオイドの相対的な効力を比較する等価比を決定するために、広範な研究が行われてきました。あるオピオイドの投与量が与えられた場合、等鎮痛表を用いて別のオピオイドの等価投与量を求めます。このような表は、オピオイドのローテーション診療や、基準オピオイドであるモルヒネとの比較によるオピオイドの説明に用いられます。等鎮痛表には通常、薬剤の半減期が記載されており、場合によっては、モルヒネのように経口投与と静脈内投与といった投与方法による同一薬剤の等鎮痛投与量も記載されています。

オピオイドは、世界で最も古くから知られている薬物の一つです。^{[ 197 ]}人類の遺跡で発見されたケシ（Papaver somniferum）の最古の証拠は、紀元前5700～5500年頃の新石器時代に遡ります。その種子は、イベリア半島のクエバ・デ・ロス・ムルシエラゴスとイタリア半島のラ・マルモッタで発見されています。^{[ 198 ] [ 199 ] [ 200 ]}

ケシの薬用、娯楽用、宗教用としての使用は、紀元前4世紀にまで遡ることができ、シュメール人の粘土板に書かれた表意文字には「喜びの植物」である「Hul Gil」の使用について言及されている。^{[ 201 ] [ 202 ] [ 203 ]} アヘンはエジプト人にも知られており、エーベルス・パピルスには子供を落ち着かせるための混合物の成分として^{[ 204 ] [ 203 ]}、また乳房膿瘍の治療にも使用されていると記されている。^{[ 205 ]}

アヘンはギリシャ人にも知られていた。^{[ 204 ]}ヒポクラテス（紀元前460年頃-紀元前370年頃）とその弟子たち は、アヘンの睡眠誘発作用を高く評価し、痛みの治療に用いた。^{[ 206 ]}ラテン語の格言「Sedare dolorem opus divinum est」（痛みを和らげることは神の仕事）は、ヒポクラテスとペルガモンのガレノスにそれぞれ帰せられている。^{[ 207 ]}アヘンの医学的使用については、後にローマ軍に仕えたギリシャ人医師ペダニウス・ディオスコリデス（紀元40年頃- 90年頃）が、5巻からなる著書『薬物誌』の中で論じている。^{[ 208 ]}

イスラム黄金時代には、アヘンの使用について、 アヴィセンナ（紀元980年頃- 1037年6月）が『医学典範』の中で詳しく論じている。この書は全5巻からなり、アヘンの調製法、様々な身体的効果、様々な病気の治療への使用、使用上の禁忌、毒物としての潜在的な危険性、中毒の可能性についての情報が記されている。アヴィセンナは、鎮痛剤で痛みを最小限に抑えるよりも痛みの原因に対処することを好み、最後の手段としてのみアヘンの使用を推奨した。アヴィセンナの観察の多くは、現代の医学研究によって裏付けられている。^{[ 209 ] [ 204 ]}

インドと中国でアヘンが世界的に知られるようになった正確な時期は不明だが、アヘンは中国の医学書『開宝本草』（西暦973年）に記載されている^{[ 203 ]。}西暦1590年までに、アヘンケシはアグラ地方のスーバで春の主要作物となっていた^{[ 210 ] 。}

医師パラケルスス（1493年頃- 1541年）は、ドイツ・ルネサンス期に西ヨーロッパでアヘンを医療に再導入した人物としてしばしば挙げられる。彼はアヘンの医療上の効能を称賛した。また、彼は「秘薬」、すなわちラウダナムと呼ばれる錠剤を持っており、特に死を欺くときには他のどの錠剤よりも優れていると主張した。（「私は秘薬を持っている。ラウダナムという名のこの錠剤は、死を欺くことができるすべてのものに勝る。」）^{[ 211 ]}後世の著述家は、パラケルススのラウダナムの処方にはアヘンが含まれていたと主張しているが、その成分は不明のままである。^{[ 211 ]}

ラウダナムという用語は、17 世紀まで有用な薬の総称として使われていました。トーマス・シデナムが初めてアヘンの液状チンキを導入した後、「ラウダナム」はアヘンとアルコールの混合物を意味するようになりました。^{[ 211 ]} シデナムの 1669 年のラウダナムのレシピは、アヘンにワイン、サフラン、クローブ、シナモンを混ぜたものでした。^{[ 212 ]}シデナムのラウダナムは、20 世紀までヨーロッパとアメリカの両方で広く使用されました。^{[ 204 ] [ 212 ]} アヘンを基にした他の人気のある薬には、子供向けのはるかに穏やかな液状製剤であるパレゴリック、より強力な製剤であるブラックドロップ、ドーバーの粉末などがありました。^{[ 212 ]}

アヘンは主要な植民地商品となり、インド、ポルトガル、オランダ、イギリス、中国などを含む貿易ネットワークを通じて合法的にも非合法的にも流通した。^{[ 213 ]} イギリス東インド会社は、1683年にアヘン貿易を投資機会と見なした。^{[ 210 ]} 1773年、ベンガル総督は東インド会社のためにベンガル産アヘンの生産を独占した。インド産アヘンの栽培と製造は、1797年から1949年にかけての一連の法律によってさらに中央集権化され、管理された。^{[ 210 ] [ 214 ]}イギリスは、中国政府の禁止令を無視して中国に密輸されたインド産アヘンを販売することで、中国茶の輸入による経済赤字を補填した。これが中国とイギリスの間での第一次（1839～1842年）および第二次アヘン戦争（1856～1860年）につながった。 ^{[ 215 ] [ 214 ] [ 213 ] [ 216 ]}

19世紀には、広範囲に影響を及ぼす2つの主要な科学的進歩がありました。1804年頃、ドイツの薬剤師フリードリヒ・ゼルチュルナーはアヘンからモルヒネを分離しました。彼は1817年に発表した好評の論文で、その結晶化、構造、薬理学的特性について記述しました。^{[ 215 ] [ 217 ] [ 212 ] [ 218 ]} モルヒネは、薬用植物から分離された最初のアルカロイドであり、近代科学における医薬品発見の始まりとなりました。^{[ 215 ] [ 219 ]}

約50年後の2番目の進歩は、アレクサンダー・ウッドらによる皮下注射針の改良でした。皮下注射針付きのガラス製注射器の開発により、主要な有効成分を制御された測定可能な量で容易に投与することが可能になりました。^{[ 220 ] [ 212 ] [ 203 ] [ 221 ] [ 222 ]}

モルヒネは当初、痛みを和らげる能力から奇跡の薬として称賛された。^{[ 223 ]}睡眠を助けることができ、^{[ 215 ]}咳や下痢の抑制など、他の有用な副作用もあった。^{[ 224 ]}医師によって広く処方され、薬剤師によって制限なく調剤された。南北戦争中、アヘンとラウダナムは兵士の治療に広く使用された。^{[ 225 ] [ 223 ]}また、月経痛や「神経性」の疾患のために女性にも頻繁に処方された。 ^{[ 226 ] : 85} 最初は、この新しい投与方法は依存性がないと（誤って）考えられていた。^{[ 215 ] [ 226 ]}

コデインは1832年にピエール・ジャン・ロビケによって発見されました。ロビケは、スコットランドの化学者ウィリアム・グレゴリー（1803～1858）が記述したモルヒネ抽出法を検討していました。グレゴリーの手順で残った残渣を処理して、ロビケはアヘンの他の活性成分から結晶性物質を分離しました。彼はその発見について次のように書いています。「ここにアヘンから発見された新しい物質があります…これまでアヘンの唯一の活性成分と考えられてきたモルヒネがすべての効果を説明するものではなく、生理学者たちは長い間、埋めなければならないギャップがあると主張してきました。」^{[ 227 ]}このアルカロイドの発見は、コデインを基にした鎮咳薬や止瀉薬の世代の開発につながりました。^{[ 228 ]}

20世紀には合成オピオイドが発明され、その作用の生物学的メカニズムが発見されました。^{[ 203 ]}科学者たちは非依存性のオピオイドを探し求めてきましたが、代わりに強力なオピオイドを作り出してしまいました。イギリスでは、チャールズ・ロムリー・アルダー・ライトが非依存性のアヘン誘導体を探求する中で、数百ものオピエート化合物を開発しました。1874年、彼はアセチル化と呼ばれるプロセスを用いてジアモルフィン（ヘロイン）を合成した最初の人物となりました。このプロセスでは、モルヒネを無水酢酸とともに数時間煮沸しました。^{[ 215 ]}

ヘロインは、バイエル研究所でハインリヒ・ドレザー（1860-1924）の下で働いていたフェリックス・ホフマン（1868-1946）によって独自に合成されるまで、ほとんど注目されていませんでした。 ^{[ 229 ]}ドレザーは1898年にこの新薬を鎮痛剤、結核、気管支炎、喘息の咳止めとして市場に投入しました。バイエルは、ヘロインの依存性が認識された後、1913年に生産を中止しました。^{[ 215 ] [ 230 ] [ 231 ]}

1910年代にドイツでいくつかの半合成オピオイドが開発されました。最初のオキシモルホンは、 1914年にケシに含まれるオピオイドアルカロイドであるテバインから合成されました。^{[ 232 ]} 次に、マルティン・フロイントとエドムント・シュパイアーは、1916年にフランクフルト大学で、同じくテバインからオキシコドンを開発しました。 ^{[ 233 ]} 1920年には、カール・マンニッヒとヘレン・レーヴェンハイムがコデインからヒドロコドンを合成しました。1924年には、モルヒネに水素を付加してヒドロモルホンが合成されました。エトルフィンは、1960年にケシの茎に含まれるオリパビンから合成されました。ブプレノルフィンは1972年に発見されました。^{[ 232 ]}

最初の完全合成オピオイドはメペリジン（デメロール）で、 1932年にIGファルベンのドイツ人化学者オットー・アイスレブ（またはアイスリブ）によって偶然発見されました。^{[ 232 ]}メペリジンは、モルヒネとは無関係な構造を持ちながら、オピオイド様の特性を持つ最初のオピオイドでした。^{[ 203 ]}その鎮痛効果は、1939年にオットー・シャウマンによって発見されました。 ^{[ 232 ]}同じくIGファルベンのグスタフ・エアハルトとマックス・ボックミュールは、アイスレブとシャウマンの研究に基づいて研究を進めました。彼らは1937年頃に「ヘキスト10820」（後にメタドン）を開発した。 ^{[ 234 ]} 1959年、ベルギーの医師ポール・ヤンセンは、ヘロインの30～50倍の効力を持つ合成オピオイドであるフェンタニルを開発した。^{[ 215 ] [ 235 ]} 現在では、150種類近くの合成オピオイドが知られている。^{[ 232 ]}

非臨床目的でのアヘンの使用は、1914年のハリソン麻薬税法およびその他多くの法律によって米国で犯罪とされた。 ^{[ 236 ] [ 237 ]}オピオイドの使用は汚名を着せられ、危険な物質と見なされ、死にゆく患者への最後の手段としてのみ処方されるべきものとされた。^{[ 215 ]} 1970年の規制物質法は最終的にハリソン法の厳しさを緩和した。

英国では、王立内科医協会会長が議長を務めるモルヒネとヘロイン中毒に関する省庁委員会の1926年の報告書により、医療による管理が再確認され、「英国式」の管理体制が確立された。この体制は1960年代まで続いた。^{[ 238 ]}

1980年代、世界保健機関は、さまざまなレベルの痛みに対するオピオイドを含む薬物の処方に関するガイドラインを発表しました。^{[ 239 ] [ 240 ]} 科学的根拠がほとんど、あるいは全くないにもかかわらず、業界の科学者や支持者は、慢性疼痛のある人は依存症になりにくいと示唆しました。^{[ 215 ] [ 241 ] [ 239 ]}

1996年のオキシコンチン発売に伴い、鎮痛剤としてオピオイドの使用を促進する積極的なマーケティングキャンペーンが展開された。オピオイドの処方増加は、ヘロインの闇市場の拡大を招いた。2000年から2014年の間に、「全国的にヘロイン使用が憂慮すべきほど増加し、薬物過剰摂取による死亡が蔓延した」。^{[ 241 ] [ 215 ] [ 242 ]}

その結果、医療機関や公衆衛生団体（責任あるオピオイド処方のための医師会など）は、オピオイドの処方を減らすよう求めている。^{[ 241 ]} 2016年、疾病管理予防センター（CDC）は、「がんの積極的な治療、緩和ケア、終末期ケア以外の慢性疼痛」に対するオピオイドの処方と、オピオイドの漸減の増加に関する新たなガイドラインを発表した。^{[ 243 ]}

「オピオイド」という用語は1950年代に生まれました。^{[ 244 ]}これは「opium」と「-oid」（「opiate」はモルヒネやアヘン由来の類似薬を意味する）を組み合わせたものです。1963年に初めてこの用語を使用した科学論文には、「この論文では、『オピオイド』という用語は、ジョージ・H・アチソン（私信）が最初に提案した意味で、モルヒネ様の作用を持つあらゆる化学化合物を指すために使用されています」という脚注が含まれていました。^{[ 245 ]} 1960年代後半までに、研究により、オピエートの効果は神経系の特定の分子受容体の活性化によって媒介されることがわかり、これらの受容体は「オピオイド受容体」と呼ばれました。^{[ 246 ]}「オピオイド」の定義は後に、オピオイド受容体の活性化によって媒介されるモルヒネ様の作用を持つ物質を指すように改良されました。ある現代薬理学の教科書には、「オピオイドという用語は、モルヒネ様活性を持つすべてのアゴニストとアンタゴニスト、および天然および合成のオピオイドペプチドにも適用される」と記載されている。^{[ 247 ]}別の薬理学の参考書では、モルヒネ様という要件が削除されている。「より現代的な用語であるオピオイドは、オピオイド受容体に結合するすべての物質（天然および合成の両方）（アンタゴニストを含む）を指すために使用される」。^{[ 2 ]}一部の資料では、オピオイドという用語をオピエートを除外するように定義しており、また、オピオイドの代わりに包括的にオピエートを使用している資料もあるが、包括的にオピオイドを使用する方が現代的で好ましいと考えられており、広く使用されている。^{[ 24 ]}

2011年、オバマ政権はオピオイド危機への対処計画を記した白書を発表した。中毒や偶発的な過剰摂取に関する政権の懸念は、世界中の数多くの他の医療および政府諮問グループによっても繰り返されている。^{[ 194 ] [ 248 ] [ 249 ] [ 250 ]}

2015年現在、処方薬監視プログラムはミズーリ州を除くすべての州に存在します。^{[ 251 ]}これらのプログラムにより、薬剤師と処方医は患者の処方履歴にアクセスして疑わしい使用を特定できます。しかし、2015年に発表された米国の医師を対象とした調査では、これらのプログラムを使用している医師はわずか53%で、22%はプログラムが利用可能であることを知らなかったことがわかりました。^{[ 252 ]}疾病管理予防センター（CDC）は新しいガイドラインの策定と公表を任され、強力なロビー活動を受けました。^{[ 253 ]} 2016年、CDCは慢性疼痛に対するオピオイド処方ガイドラインを発表し、疼痛と機能に対する利益がリスクを上回ると予想される場合にのみオピオイドを使用し、可能な限りオピオイドとベンゾジアゼピンの併用を避け、最小有効量で使用することを推奨しました。^{[ 40 ]}研究によると、慢性オピオイド療法（COT）に関連する高用量オピオイドの処方は、州の立法ガイドラインや、高用量を減らすためのリソースを投入し、共通の期待を確立する医療保険プランの取り組みによって、時に防止できることが示唆されている。^{[ 254 ]}

2017年8月10日、ドナルド・トランプはオピオイド危機を（FEMA以外の）国家公衆衛生上の緊急事態と宣言した。^{[ 255 ]}

モルヒネやその他のケシ由来の医薬品は、世界保健機関によって重度の痛みの治療に不可欠であると認識されています。2002年現在、7か国（米国、英国、イタリア、オーストラリア、フランス、スペイン、日本）が世界のモルヒネ供給量の77%を使用しており、多くの新興国では鎮痛薬が不足しています。^{[ 256 ]}ケシ由来の医薬品を作るためのケシ原料の現在の供給システムは、 1961年の麻薬に関する単一条約の規定に基づき、国際麻薬統制委員会によって規制されています。これらの規定に基づいて各国が毎年要求できるケシ原料の量は、過去2年間の国内消費量から推定される国の必要量と一致していなければなりません。多くの国では、モルヒネの価格が高いことと、オピオイドの処方に関する訓練が不足していることから、モルヒネの処方不足が蔓延しています。世界保健機関は現在、さまざまな国の行政機関と協力して医療従事者の研修を行い、オピオイドの処方を促進するために医薬品処方に関する国内規制を策定している。^{[ 257 ]}

モルヒネの入手可能性を高めるための別のアイデアはICOSによって提案されており、アフガニスタン・モルヒネに関する提案を通じて、アフガニスタンが新興国に安価な鎮痛剤を提供できる可能性があると示唆している。これは、現在のINCB規制システムを補完する第2層供給システムの一環として、現在のシステムではオピオイドを入手できない重度の痛みを抱える人々に完成品のモルヒネを提供することで、INCBが確立するバランスと閉鎖システムを維持するものである。

オピオイドは強い陶酔感をもたらすことがあり^{[ 258 ]}、娯楽目的で頻繁に使用されています。従来はヘロインなどの違法オピオイドと関連付けられていましたが、処方オピオイドも娯楽目的で乱用されています。

薬物の乱用と非医療的使用には、処方された以外の理由または用量での薬物の使用が含まれます。オピオイドの乱用には、処方されていない人に薬を提供することも含まれます。このような転用は犯罪として扱われ、多くの国で懲役刑に処せられる可能性があります。^{[ 259 ] [ 260 ]} 2014年には、約200万人のアメリカ人が処方オピオイドを乱用または依存していました。^{[ 261 ] [ 262 ]}

体内で生成されるオピオイドペプチドには、以下のようなものがあります。

β-エンドルフィンは、弓状核、脳幹、および免疫細胞にあるプロオピオメラノコルチン（POMC）細胞で発現し、 μ-オピオイド受容体を介して作用します。β-エンドルフィンは、性行動や食欲など、多くの効果があります。β-エンドルフィンは、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞およびメラノトロピン産生細胞からも血流中に分泌されます。α-ネオエンドルフィンも、弓状核のPOMC細胞で発現しています。

メチオニンエンケファリンは中枢神経系および免疫細胞に広く分布しています。[メチオニン]エンケファリンはプロエンケファリン遺伝子の産物であり、μおよびδオピオイド受容体を介して作用します。ロイシンエンケファリンもプロエンケファリン遺伝子の産物であり、δオピオイド受容体を介して作用します。

ダイノルフィンはκ-オピオイド受容体を介して作用し、脊髄や視床下部を含む中枢神経系に広く分布しており、特に弓状核や視索上核のオキシトシンニューロンとバソプレシンニューロンの両方に存在します。

エンドモルフィンはμ-オピオイド受容体を介して作用し、これらの受容体において他の内因性オピオイドよりも強力な作用を示す。

単純なアロステリック調節物質はオピオイドには属さず、オピオイド作動薬に分類される。