オピオイド拮抗薬

オピオイド拮抗薬、またはオピオイド受容体拮抗薬は、 1 つ以上のオピオイド受容体に作用する受容体拮抗薬です。

ナロキソンとナルトレキソンは、一般的に使用されているオピオイド拮抗薬で、拮抗薬よりも高い親和性でオピオイド受容体に結合するものの、受容体を活性化しない競合的拮抗薬です。これにより受容体が効果的にブロックされ、体がオピオイドやエンドルフィンに反応するのを防ぎます。

一部のオピオイド拮抗薬は純粋な拮抗薬ではありませんが、弱いオピオイド部分作動薬効果を生じ、オピオイド未経験者に高用量で投与すると鎮痛効果を生じます。このような化合物の例には、ナロルフィンやレバロルファンなどがあります。ただし、これらの特定の薬剤の鎮痛効果は限られており、 κ-オピオイド受容体での追加作動薬作用が原因で、不快感を伴う傾向があります。オピオイド完全作動薬を服用している、または最近使用した人にオピオイド離脱効果を引き起こすため、これらの薬剤は実用上は拮抗薬であると一般に考えられています。^[要出典]

弱い部分作動薬効果は、いくつかの目的には有用であり、ナロルフィンを使用した元オピオイド中毒者の長期維持などの目的で以前に使用されていましたが、アルコールやバルビツール酸などの非オピオイド鎮静剤を過剰摂取した患者の呼吸抑制を悪化させるなどの欠点もあります。一方、ナロキソンには部分作動薬効果がなく、実際にはμオピオイド受容体の部分逆作動薬であるため、オピオイド過剰摂取の治療には好ましい解毒剤です。

ナルトレキソンは部分的逆作動薬でもあり、この特性はオピオイド依存症の治療に利用されており、低用量ナルトレキソンの持続投与により、オピオイド作動薬の長期乱用によって生じた恒常性の変化を逆転させることができる。これは、急性離脱後症候群と呼ばれるオピオイド依存症の長期後遺症を逆転させることができる唯一の治療法であり、そうでなければうつ病や不安などの症状を引き起こし、最終的には再発につながる可能性がある。そのため、低用量ナルトレキソンの投与は、メサドンやブプレノルフィンなどの代替作動薬を患者から離脱させた後、恒常性を回復し、維持作動薬の離脱後に急性離脱後症候群のリスクを最小限に抑えるために、オピオイド依存症の治療の最終段階としてよく使用される。

以下はすべてμ-オピオイド受容体(MOR)拮抗薬または逆作動薬です。これらの多くはκ-オピオイド受容体(KOR) やδ-オピオイド受容体(DOR) にも結合し、拮抗薬や作動薬として作用します。

これらの薬は、主にオピオイドの過剰摂取を解消するための解毒剤として、またアルコール依存症やオピオイド依存症（オピオイドの作用、すなわち多幸感を阻害して乱用を抑制する）の治療に使用されます。

• ナロキソン
• ナルトレキソン
• ナルメフェネ
• サミドルファン

ジプレノルフィンは獣医学にのみ使用されます。

• ナロルフィン
• ナロルフィンジニコチネート
• レバロルファン

• ナロデイン

末梢作用型μオピオイド受容体拮抗薬は、主にオピオイド誘発性便秘の治療に使用されます。これらは、消化管内の特定のオピオイド受容体を特異的に阻害するように設計されており、血液脳関門を通過する能力は限られています。したがって、中枢神経系内のオピオイドの鎮痛効果には影響しません。

• アルビモパン
• メチルナルトレキソン
• ナロキセゴール

• 6β-ナルトレキソール
• アクセロプラン
• ベベノプラン
• メチルサミドルファン
• ナルデメジン

ブプレノルフィンとデゾシンは、MORの部分作動薬ですが、KORの拮抗薬です。対照的に、エプタゾシンはMORの拮抗薬ですが、KORの作動薬です。ナロルフィンとレバロルファンについても同様です。MORとKORの部分作動薬または混合作動薬-拮抗薬も多数販売されており、ブトルファノール、レボルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、フェナゾシンなどがあります。前述の薬剤はすべて、純粋な拮抗薬ではなく、オピオイド調節薬と呼ぶことができます。ナロルフィンを唯一の例外として、前述の薬剤はすべて鎮痛剤として使用されます（MORとKORの両方の作動薬が独立して鎮痛作用をもたらすため）。しかし、これらのオピオイド鎮痛薬は、プロトタイプの純粋な MOR 完全作動薬オピオイド鎮痛薬と比較して非定型的な特性を持っています。たとえば、MOR 部分作動薬および拮抗薬では呼吸抑制のリスクが低いか全くなく、MOR 部分作動薬/拮抗薬では多幸感、乱用可能性、依存傾向がほとんどないか全くなく、KOR 作動薬では不快感や幻覚などの使用および用量制限の副作用があります。さらに、ブプレノルフィン（ブプレノルフィン/サミドルファン（ALKS-5461）またはブプレノルフィン/ナルトレキソンとしてMOR作動作用を阻害する）は、そのKOR拮抗作用により、うつ病やコカイン依存症の治療薬として研究されており、アチカプラントなどの他のKOR拮抗薬や、以前はJDTicおよびPF-4455242 （どちらも毒性の懸念のため中止）も同様に研究されています。

医療で広く使用されている中枢作用性オピオイド拮抗薬はすべて非選択的であり、複数のオピオイド受容体を遮断するか、MOR を遮断して KOR を活性化します。しかし、科学的研究では、オピオイド受容体の 1 つを遮断しながらも他の受容体には影響を与えない選択的拮抗薬が必要です。このため、4 つの受容体の 1 つに対して高度に選択的な拮抗薬が開発されました。

• シプロダイムは選択的MOR拮抗薬である
• ナルトリンドールは選択的DOR拮抗薬である
• ノルビナルトルフィミンは選択的KOR拮抗薬である
• J-113,397は選択的ノシセプチン受容体（NOP）拮抗薬である^[2]

他の選択的拮抗薬も知られていますが、上記の 4 つはそれぞれのオピオイド受容体に対して最初に発見された選択的拮抗薬であり、現在でも最も広く使用されています。

AT-076は選択的拮抗薬であるだけでなく、4つのオピオイド受容体すべてに対する非選択的かつバランスのとれた拮抗薬でもあり、このような薬剤として初めて発見されました。^[3]

ナロキソンとナルトレキソンはともに、離人症の治療薬として研究されてきた。2001年にナロキソンが使用された研究では、14人の患者のうち3人が離人症の症状を完全に失い、7人は著しい改善が見られた。^{[4] 2005年に行われたナルトレキソンの研究結果はやや期待が持てず、3つの有効な}解離尺度で測定したところ、症状が平均30%軽減しただけだった。 ^[5]ナロキソンとナルトレキソンのほうが結果が劇的だったのは、ナロキソンのオピオイド受容体親和性/選択性が異なるためと考えられており（具体的には、より強力なKOR遮断薬）、離人症の患者にはナロキソンの方が適していると思われる。

• ドラマ「ハウス」の「スキン・ディープ」のエピソードでは、ヘロインによる中毒/禁断症状を完全に取り除くためにオピオイド拮抗薬が投与され（薬物使用による極度の苦痛を和らげるために昏睡状態を誘導）、癌による腫瘍随伴症候群の正確な診断が区別されました。
• 『ロイヤル・ペインズ』のエピソードでは、登場人物が危険なことに自宅で手術（麻酔）を受けようとします。
• ハンニバルのエピソードでは、レクター博士が、モルヒネの過剰摂取で自殺を図ろうとしたジャック・クロフォードの妻にナロキソンを投与する。

• David S、Lancaster T、Stead LF。「禁煙のためのオピオイド拮抗薬（Cochrane Review）」、Cochrane Library、第 2 号、2005 年。英国チチェスター：John Wiley & Sons、Ltd。
• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のオピオイド+拮抗薬