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出生異常[ a ]は、原因に関わらず、出生時に存在する異常な状態です。 [ 2 ]出生異常は、身体的、知的、または発達上の障害を引き起こす可能性があります。[ 2 ]障害の程度は軽度から重度まで様々です。[ 6 ]出生異常は、身体の一部の形状に問題が見られる構造的障害と、身体の一部がどのように機能するかに問題がある機能的障害の2つの主要なタイプに分けられます。 [ 3 ]機能的障害には、代謝障害と変性障害が含まれます。[ 3 ]出生異常の中には、構造的障害と機能的障害の両方を含むものもあります。[ 3 ]
先天性欠損症は、遺伝的または染色体異常、妊娠中の特定の薬剤や化学物質への曝露、または特定の感染症によって引き起こされる可能性があります。[ 4 ]リスク要因には、葉酸欠乏、妊娠中の飲酒または喫煙、コントロール不良の糖尿病、および35歳以上の母親が含まれます。[ 5 ] [ 6 ]多くの先天性欠損症は、複数の要因が関与していると考えられています。[ 6 ]先天性欠損症は、出生時に目視できる場合もあれば、スクリーニング検査で診断される場合もあります。[ 10 ]多くの欠損症は、さまざまな出生前検査によって出生前に検出できます。[ 10 ]
治療法は、問題となっている欠陥の種類によって異なります。[ 7 ]これには、治療、投薬、手術、または補助技術が含まれる場合があります。[ 7 ] 2015年時点で、先天性欠損症は約9600万人に影響を与えていました。[ 11 ]米国では、新生児の約3%に発生します。[ 8 ] 2015年には約62万8000人が死亡しましたが、1990年には75万1000人でした。[ 9 ] [ 12 ]死亡者数が最も多いのは先天性心疾患（30万3000人）で、次いで神経管欠損症（6万5000人）です。[ 9 ]
先天性疾患を記述するために用いられる用語の多くはゲノムマッピング以前のものであり、構造的疾患は他の先天性疾患とは区別して扱われることが多い。現在では多くの代謝性疾患が微妙な構造的変化を示すことが知られており、構造的疾患には遺伝的関連性がある場合が多い。それでもなお、先天性疾患は構造に基づいて分類されることが多く、可能な限り主要な臓器系ごとに整理されている。
先天性異常を説明するために、いくつかの用語が用いられます。（これらの用語の中には、非先天性疾患を説明するためにも用いられるものがあり、また、一つの疾患に対して複数の用語が適用される場合もあります。）
四肢の異常は、ジスメリアと呼ばれます。これには、無肢症、外反指症、アザラシ肢症、多肢症、多指症、合指症、多合指症、少指症、短指症、軟骨無形成症、先天性無形成または低形成、羊膜索症候群、鎖骨頭蓋異形成症など、あらゆる形態の四肢の異常が含まれます。[ 17 ]
先天性心疾患には、動脈管開存症、心房中隔欠損症、心室中隔欠損症、ファロー四徴症などがある。
神経系の先天異常には、二分脊椎、脳瘤、無脳症などの神経管欠損が含まれます。その他の神経系の先天異常には、アーノルド・キアリ奇形、ダンディ・ウォーカー奇形、水頭症、小脳症、巨大脳症、滑脳症、多小脳回症、全前脳症、脳梁無形成症などがあります。[ 18 ]
消化器系の先天異常には、狭窄や閉鎖、腹壁破裂などの穿孔など、さまざまな形態が含まれる。[ 19 ]
腎臓および尿路の先天異常には、腎実質、腎臓、および尿路系の異常が含まれます。[ 20 ]
欠陥は両側性または片側性の場合があり、異なる欠陥が1人の子供に共存することもよくあります。[ 21 ]
先天性代謝疾患は、先天性代謝異常とも呼ばれます。これらのほとんどは単一遺伝子の欠陥であり、通常は遺伝性です。多くは身体部位の構造に影響を与えますが、一部は単に機能に影響を与えます。[ 22 ]
その他の明確に定義された遺伝的疾患は、ホルモン、受容体、構造タンパク質、およびイオンチャネルの産生に影響を与える可能性がある。
妊娠中の母親のアルコール摂取は、頭蓋顔面異常[ 23 ] 、脳損傷[ 24 ] 、知的障害[ 25 ] 、心臓病、腎臓異常、骨格異常、眼異常[ 26 ]など、さまざまな永続的な先天異常を引き起こす可能性があります。妊娠中に安全に摂取できるアルコールの量は知られていません[ 27 ] 。
影響を受ける子供の割合は、米国[ 28 ]およびカナダで少なくとも1％と推定されている。
父親のアルコール使用と子どもの健康との関連性を調査した研究は非常に少ない。[ 29 ]
しかし、最近の動物実験では、父親のアルコール曝露と子孫の出生体重の低下との間に相関関係があることが示されています。学習や記憶の困難、多動性、ストレス耐性の低下などの行動および認知障害は、父親のアルコール摂取と関連付けられています。[ 30 ]父親がアルコールに曝露された動物のストレス管理能力の低下は、母親のアルコール使用により胎児性アルコール症候群の子供が示すストレスに対する過剰な反応と似ています。これらの出生異常と行動障害は、父親の長期および短期のアルコール摂取の両方のケースで見られました。[ 31 ] [ 32 ]同じ動物実験では、父親のアルコール曝露は、臓器サイズの有意な差および出生時に心室中隔欠損を示す子孫のリスクの増加と相関していました。[ 32 ]
先天性障害を引き起こす可能性のある毒性物質は催奇形物質と呼ばれ、妊娠中の特定の医薬品や娯楽用薬物、および妊娠中の多くの環境毒素が含まれます。[ 33 ]
2010年に発表されたレビューでは、薬剤使用に関連する6つの主要な催奇形性メカニズムが特定されました。葉酸拮抗作用、神経堤細胞の破壊、内分泌かく乱、酸化ストレス、血管破壊、および特定の受容体または酵素を介した催奇形性です。[ 34 ]
出生異常の約10%は、胎児期に催奇形性物質に曝露されることによって引き起こされると推定されています。[ 35 ]これらの曝露には、薬剤や薬物への曝露、母親の感染症や病気、環境的および職業的曝露が含まれます。父親の喫煙は、父親の生殖細胞がタバコの使用により酸化損傷を受けるため、子孫の出生異常や小児がんのリスク増加にも関連付けられています。[ 36 ] [ 37 ]催奇形物質によって引き起こされる出生異常は、予防できる可能性があります。妊婦の約50%は、妊娠中に少なくとも1つの薬剤に曝露されています。[ 38 ]妊娠中、女性は汚染された衣服やパートナーの精液中の毒素から催奇形物質に曝露されることもあります。[ 39 ] [ 31 ] [ 40 ]追加の研究では、催奇形性物質への曝露について遺伝カウンセリングを受けた200人のうち、52%が複数の潜在的な催奇形性物質に曝露されていたことが判明した。[ 41 ]
米国環境保護庁は、 ToxCast プログラム ( CompTox 化学物質ダッシュボードの一部)において、1,065 種類の化学物質および医薬品を、インシリコモデリングとヒト多能性幹細胞ベースのアッセイを用いて研究し、化学物質への曝露後の細胞代謝の変化に基づいて、生体内での発達毒性物質を予測しました。2020 年に発表されたこの研究の結果、1,065 種類の化学物質のうち 19% が発達毒性の予測を示しました。[ 42 ]
おそらく、最もよく知られている催奇形性薬はサリドマイドです。これは、1950年代後半にケミー・グリューネンタール社によって睡眠導入剤および制吐剤として開発されました。吐き気を予防する能力があるため、1956年から1962年の間に世界中の約50か国で妊婦に処方されました。[ 43 ]ウィリアム・マクブライドが1961年に市場からの撤退につながる研究を発表するまで、約8,000人から10,000人の重度の奇形児が生まれました。サリドマイドによって引き起こされる最も典型的な障害は、四肢の長骨の縮小変形でした。そうでなければまれな奇形であるアザラシ肢症は、この新しい薬の催奇形性効果を認識するのに役立ちました。サリドマイドによって引き起こされるその他の奇形には、耳、目、脳、腎臓、心臓、消化管および呼吸器系の奇形がありました。胎児期に影響を受けた子供の40％は出生後まもなく死亡した。[ 43 ]サリドマイドは現在、多発性骨髄腫やハンセン病の治療薬として使用されているが、サリドマイドで治療を受けている女性患者には避妊が厳しく義務付けられているにもかかわらず、影響を受けた子供の出産がいくつか報告されている。
ビタミンAは、例えばマルチビタミンに含まれる治療用量であっても、胚毒性を持つ唯一のビタミンです。これは、その代謝物であるレチノイン酸が、いくつかの組織や臓器の発達においてシグナル分子として重要な役割を果たすためです。その天然の前駆体であるβ-カロテンは安全であると考えられていますが、動物の肝臓を摂取すると奇形を引き起こす可能性があります。肝臓にはレチノールを含む脂溶性ビタミンが蓄積されているためです。[ 43 ]重度のニキビの治療によく使用されるビタミンAアナログであるイソトレチノイン（13-シス-レチノイン酸、商品名ロアキュタン）は非常に強力な催奇形性物質であり、妊婦が（経皮投与であっても）1回服用するだけで、深刻な先天異常を引き起こす可能性があります。この影響のため、ほとんどの国では、妊婦に投与しないこと、および治療中および治療後少なくとも1か月間は妊娠を避けることがいかに重要であるかを患者が認識できるようにするためのシステムを導入しています。医学ガイドラインでは、ビタミンAは過剰摂取すると催奇形性があるため、妊婦はビタミンAの摂取量を1日あたり約700μgに制限すべきであるとも示唆している。[ 44 ] [ 45 ]ビタミンAおよび類似物質は、自然流産、早産、眼（小眼球症）、耳、胸腺、顔面の奇形、神経学的（水頭症、小頭症）および心血管系の欠陥、ならびに知的障害を引き起こす可能性がある。[ 43 ]
抗生物質であるテトラサイクリンは、骨の石灰化と歯の石灰化に悪影響を与えるため、生殖年齢の女性や子供には決して処方してはならない。「テトラサイクリン歯」は、歯の象牙質とエナメル質の両方の発達に欠陥があるため、茶色または灰色に変色する。[ 43 ]
いくつかの抗てんかん薬は、催奇形性が高いことが知られています。ジフェニルヒダントインとしても知られるフェニトインは、カルバマゼピンとともに胎児ヒダントイン症候群の原因となり、典型的には鼻の付け根が広い、口唇裂および/または口蓋裂、小頭症、爪と指の低形成、子宮内発育遅延、知的障害などが含まれます。妊娠中に服用したトリメタジオンは、胎児トリメタジオン症候群の原因となり、頭蓋顔面、心血管、腎臓、脊椎の奇形に加え、精神的および身体的発達の遅れを特徴とします。バルプロ酸は抗葉酸作用があり、二分脊椎などの神経管閉鎖関連の欠陥を引き起こします。最近では、子宮内でのバルプロ酸曝露の結果として、 IQの低下や自閉症も報告されています。[ 43 ]
ホルモン避妊薬は胎児に無害であると考えられている。しかし、PeterkaとNovotná [ 43 ]は、過去に流産予防に使用された合成プロゲスチンは、アンドロゲン活性により、女児新生児の外性器の男性化を引き起こすことが多かったと述べている。ジエチルスチルベストロールは、1940年代から1971年まで使用された合成エストロゲンであり、出生前曝露が膣の明細胞腺癌と関連付けられている。その後の研究では、男女ともに他の腫瘍や性器の先天性奇形のリスク上昇が示された。
すべての細胞増殖抑制剤は強力な催奇形性物質であり、化学療法中または化学療法前に妊娠が判明した場合は、通常、中絶が推奨されます。抗葉酸作用を持つ細胞増殖抑制剤であるアミノプテリンは、 1950年代と1960年代に治療的中絶を誘発するために使用されました。場合によっては中絶は起こりませんでしたが、新生児は成長遅延、頭蓋縫合早期癒合症、水頭症、顔面奇形、知的障害、または脚の変形からなる胎児アミノプテリン症候群を発症しました[ 43 ] [ 46 ] 。
飲料水は、有害な毒素が移動する媒体となることが多い。重金属、元素、硝酸塩、亜硝酸塩、フッ化物は水を通して運ばれ、先天性疾患を引き起こす可能性がある。[ 47 ]
硝酸塩は主に地下水源からの飲料水に含まれており、強力な催奇形物質です。出生前死亡や先天性奇形が頻繁に報告されたことを受けてオーストラリアの農村部で行われた症例対照研究では、雨水ではなく硝酸塩を含む地下水を飲んだ人は、中枢神経系障害、筋骨格系欠損、心臓欠損のある子供を出産するリスクがあることがわかりました。[ 48 ]
ベンゼンやトリクロロエチレンなどの塩素系および芳香族溶剤は、廃棄物処理の不備により水道水に混入することがあります。この地域の症例対照研究では、1986年までにマサチューセッツ州ウォーバーンの子供たちの間で白血病が予想発生率の4倍の割合で発生していることがわかりました。さらに調査したところ、白血病の発生率が高いことと、トリクロロエチレンを含む製造廃棄物で著しく汚染された水を町に供給した水道配給の誤りとの関連性が明らかになりました。[ 49 ]内分泌かく乱物質 として、DDTは流産を誘発し、女性の生殖器系の発達を阻害し、先天性甲状腺機能低下症を引き起こし、小児肥満のリスクを高めることが示されています。[ 43 ]
フッ素は、高濃度で水を通して伝達されると、催奇形性物質としても作用する可能性がある。中国からのフッ素曝露に関する2つの報告では、親の教育レベルを考慮してコントロールされた結果、4.12 ppmのフッ素に曝露された親から生まれた子供は、0.91 ppmのフッ素を含む水を摂取した親から生まれた子供に比べて、平均してIQが7ポイント低いことがわかった。ラットで行われた研究では、飲料水中のフッ素濃度が高いと、胎児の脳の発達を変化させる可能性のあるアセチルコリンエステラーゼのレベルが上昇した。最も顕著な影響は5 ppmのレベルで認められた。[ 50 ]
胎児は一酸化炭素の摂取によるダメージを受けやすく、妊娠中に一酸化炭素を吸入すると有害となることがあり、通常は一次または二次タバコの煙を介して吸入されます。非喫煙者の母親から生まれた乳児の一酸化炭素濃度は約2%ですが、母親がタバコを吸っていた場合は、この濃度は6%～9%の範囲に急激に上昇します。出生前の一酸化炭素中毒のその他の原因としては、燃焼モーターの排気ガス、密閉された場所でのジクロロメタン（塗料シンナー、ニス除去剤）の使用、欠陥のあるガス給湯器、屋内バーベキュー、換気の悪い場所での直火、高度に汚染された地域での大気暴露などが考えられます。[ 51 ]妊娠初期と中期に毒性レベルの一酸化炭素に曝露されると、子宮内発育遅延を引き起こし、発育不全の赤ちゃんが生まれ、同じ妊娠週数の他の赤ちゃんの90%よりも小さく生まれます。一酸化炭素への慢性的な曝露の影響は、母親が曝露された妊娠の段階によって異なります。胎児期の曝露は、終脳形成不全、乳児期の行動障害、小脳容積の減少などの神経学的影響を引き起こす可能性があります。また、胎児期の一酸化炭素曝露は、手足の奇形、股関節形成不全、股関節亜脱臼、四肢の無形成、舌下垂を伴う下顎閉鎖などの骨格異常を引き起こす可能性があります。さらに、胎児期35日目から40日目の間の一酸化炭素曝露は、口蓋裂を発症するリスクを高める可能性があります。一酸化炭素または汚染オゾンへの曝露は、心室中隔、肺動脈、心臓弁の心臓欠陥を引き起こす可能性もあります。[ 52 ]一酸化炭素曝露の影響は胎児期の胎児発達の後期には減少するが、それでも無酸素性脳症を引き起こす可能性がある。[ 53 ]
工業汚染は先天性欠損症を引き起こすこともある。[ 54 ]石油化学・プラスチック会社のチッソ株式会社は、 37年間にわたり、推定27トンのメチル水銀で水俣湾の水を汚染し、地域の水道水を汚染した。これにより、この地域の多くの人々が「水俣病」として知られるようになった病気を発症した。メチル水銀は催奇形性物質であるため、湾岸に住む人々の水銀中毒は、子孫の神経学的欠損症を引き起こした。胎内で水銀中毒に曝露された乳児は、脳性麻痺、運動失調、精神運動発達の阻害、知的障害の素因を示した。 [ 55 ]
埋立地は胎児の発育に悪影響を及ぼすことが示されています。広範な研究により、埋立地の近くに住む母親から生まれた赤ちゃんには、低出生体重、先天異常、自然流産、胎児および乳児死亡など、いくつかの悪影響があることが明らかになっています。ナイアガラの滝近くのラブキャナル埋立地とニュージャージー州のリパリ埋立地周辺で行われた研究では、埋立地から遠く離れた地域よりも低出生体重児の割合が高いことが示されています。カリフォルニア州で行われた研究では、廃棄物の投棄時間と量と低出生体重および新生児死亡との間に正の相関関係があることが示されました。英国で行われた研究では、埋立地の近くに住む妊婦と、神経管欠損、尿道下裂、尿道上裂、腹壁欠損（腹壁破裂や臍帯ヘルニアなど）といった先天性疾患のリスク増加との間に相関関係があることが示されました。ウェールズのコミュニティで行われた研究でも、腹壁破裂の発生率の増加が示されています。 21のヨーロッパの有害廃棄物処理場に関する別の研究では、3 km以内に住む人は先天性欠損のある乳児を出産するリスクが高く、土地からの距離が長くなるにつれてリスクが低下することが示されました。これらの先天性欠損には、神経管欠損、心室中隔の奇形、動脈と静脈の異常、染色体異常が含まれます。[ 56 ]埋立地の近くに住むコミュニティを見ると、環境正義の問題が浮上します。埋立地の大部分は、貧困層、主に黒人のコミュニティの近くにあります。たとえば、1920年代初頭から1978年までの間、ヒューストンの人口の約25%が黒人でした。しかし、この期間の埋立地と焼却炉の80%以上がこれらの黒人コミュニティに位置していました。[ 57 ]
環境正義に関するもう1つの問題は鉛中毒です。妊娠中に鉛に曝露された胎児は、学習障害や成長の遅れを引き起こす可能性があります。一部の塗料（1978年以前）やパイプには鉛が含まれています。そのため、鉛塗料が使われている家に住む妊婦は、鉛を含む粉塵を吸い込み、胎児が鉛に曝露されることになります。鉛製のパイプが飲料水や調理用水に使用されている場合、鉛とともにこの水が摂取され、胎児はこの毒素に曝露されます。この問題は、裕福な家庭の方が家の塗り替えやパイプの改修を行う余裕があるため、貧しい地域でより多く発生しています。[ 58 ]
子宮内膜症は女性の胎児に影響を与え、先天性奇形のリスクを30％高め、新生児が在胎週数に比べて小さいリスクを50％高める可能性がある。[ 59 ]
父親が受胎前に喫煙することは、子孫の先天異常のリスク増加と関連付けられています。[ 29 ]
喫煙は父親の生殖細胞系列にDNA変異を引き起こし、それが子孫に遺伝する可能性がある。タバコの煙は生殖細胞のDNAに化学的変異原として作用する。生殖細胞は酸化損傷を受け、その影響はmRNA産生の変化、不妊の問題、および発生の胚期および胎児期の副作用として現れる。この酸化損傷は、父親の生殖細胞系列のエピジェネティックまたは遺伝的修飾をもたらす可能性がある。受胎前の父親の喫煙習慣の結果として、胎児リンパ球が損傷を受けている。 [ 37 ] [ 39 ]
父親の喫煙と、5歳未満で小児がん（急性白血病、脳腫瘍、リンパ腫など）を発症するリスクの増加との相関関係は確立されている。父親の喫煙が胎児にどのようなダメージを与えるのか、また父親が喫煙するどの期間が子供にとって最も有害なのかについては、現在ほとんど分かっていない。[ 37 ]
垂直感染とは、細菌、ウイルス、またはまれに寄生虫によって引き起こされる感染症で、妊娠中または出産時に母親から胎児、胎児、または赤ちゃんに直接伝染するものです。 [ 60 ]
先天性疾患は当初、遺伝的要因のみによるものと考えられていました。しかし、1940年代初頭、オーストラリアの小児眼科医ノーマン・グレッグは、彼の診療所にやってくる乳児が、遺伝的要因で発症した乳児よりも高い割合で先天性白内障を発症しているというパターンを認識し始めました。[ 61 ] 1941年10月15日、グレッグは、先天性白内障の子供78人のうち68人が、オーストラリア軍のキャンプでの風疹の流行により胎内で風疹に曝露されていたという調査結果を説明する論文を発表しました。これらの調査結果は、先天性疾患の環境的原因が実際に存在する可能性があることをグレッグに確信させました。
風疹は、眼、内耳、心臓、そして時には歯の異常を引き起こすことが知られています。より具体的には、胎児が発育5週目から10週目（特に6週目）に風疹に感染すると、眼に白内障や小眼球症を引き起こす可能性があります。母親が内耳の発達にとって重要な9週目に風疹に感染すると、コルチ器が破壊され、難聴を引き起こす可能性があります。心臓では、動脈管が誕生後も残存し、高血圧を引き起こす可能性があります。風疹は、心臓の心房中隔欠損や心室中隔欠損を引き起こすこともあります。妊娠中期に風疹に感染すると、胎児は中枢神経系の奇形を発症する可能性があります。しかし、風疹感染は母親において検出されない、誤診される、あるいは認識されない場合があり、また一部の異常は子供の成長後まで明らかにならないため、風疹による先天性欠損の正確な発生率は完全にはわかっていません。胎児の発育中の母親の感染時期によって、先天異常のリスクと種類が決まります。胚が発育するにつれて、異常のリスクは減少します。最初の4週間に風疹ウイルスに曝露した場合、奇形のリスクは47%です。5～8週目に曝露した場合は22%、9～12週目に曝露した場合は7%、13～16週目に曝露した場合は6%の確率になります。発育の最初の8週間に曝露すると、早産や胎児死亡につながる可能性もあります。これらの数値は、出生直後の乳児の検査に基づいて計算されています。したがって、精神障害は子供の人生の後半になるまで明らかにならないため、これらのパーセンテージには含まれていません。これらを含めると、これらの数値ははるかに高くなります。[ 62 ]
その他の感染性病原体には、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、高体温、トキソプラズマ症、梅毒などがあります。母親がサイトメガロウイルスに感染すると、胎児に小頭症、脳石灰化、失明、脈絡網膜炎（失明の原因となる）、肝脾腫、髄膜脳炎を引き起こす可能性があります。[ 62 ]小頭症は胎児の頭が異常に小さい疾患であり、[ 63 ]脳石灰化とは脳の特定の領域に異常なカルシウム沈着がある状態であり、[ 64 ]髄膜脳炎とは脳の肥大です。これら3つの疾患はすべて脳機能異常または知的障害を引き起こします。肝脾腫は肝臓と脾臓の肥大で、消化器系の問題を引き起こします。[ 65 ]また、核黄疸や点状出血を引き起こすこともあります。核黄疸は皮膚の黄染、脳損傷、難聴を引き起こします。[ 66 ]点状出血は毛細血管からの出血で、皮膚に赤紫色の斑点が生じます。[ 67 ]しかし、サイトメガロウイルスは胎児に致命的な場合が多いです。ジカウイルスも妊娠中の母親から赤ちゃんに感染し、小頭症を引き起こす可能性があります。
単純ヘルペスウイルスは、小頭症、小眼球症（異常に小さな眼球）[ 68 ] 、網膜異形成、肝脾腫、知的障害を引き起こす可能性があります。[ 62 ]小眼球症と網膜異形成はどちらも失明の原因となります。しかし、乳児で最も一般的な症状は、生後最初の3週間で発症する炎症反応です。[ 62 ]高体温は無脳症を引き起こします。無脳症とは、乳児の脳と頭蓋骨の一部が欠損している状態です。[ 62 ] [ 69 ]母親がトキソプラズマ症に感染すると、乳児に脳石灰化、水頭症（精神障害を引き起こす） [ 70 ] 、知的障害を引き起こす可能性があります。脈絡網膜炎、小眼球症、眼の欠陥など、他の出生異常も報告されています。梅毒は、胎児が感染すると、先天性難聴、知的障害、肝臓や肺などの臓器のびまん性線維症を引き起こします。[ 62 ]
例えば、母親の食事にビタミンB群の一種である葉酸が不足すると、神経管の細胞奇形を引き起こし、二分脊椎症につながる可能性があります。母親が 妊娠前と妊娠12週以降に4mgの葉酸を摂取すれば、神経管奇形などの先天性疾患を72%予防できます。[ 71 ]葉酸、またはビタミンB9は、胎児の神経系の発達を助けます。[ 71 ]
マウスを用いた研究では、受胎前に雄マウスを絶食させると、子孫の血糖値が著しく低下することが分かっている。[ 72 ]
外部からの物理的な衝撃や、限られた空間での成長による制約は、細胞構造の意図しない変形や分離を引き起こし、異常な最終形状や、期待どおりに機能しない損傷した構造につながる可能性があります。羊水過少症によるポッター症候群はその一例です。この発見は、遺伝が肥満、糖尿病、癌などの疾患に対する個人の素因となる仕組みを将来的に理解する上で重要です。[ 73 ]
子宮内で発生する多細胞生物の場合、双子などの他の同様に発生している生物との物理的な干渉や存在によって、2つの細胞塊がより大きな全体に統合され、結合した細胞が両方の細胞塊の意図された成長パターンを満たすように発生を続けようとすることがあります。[ 74 ] 2つの細胞塊は互いに競合し、さまざまな構造を複製または融合させる可能性があります。これにより、結合双生児などの状態が発生し、結果として融合した生物は、子宮の生命維持環境を離れ、生物学的プロセスを独立して維持しようとしなければならないため、出生時に死亡する可能性があります。
先天異常の遺伝的原因には、母親または父親からの異常遺伝子の遺伝、および胎児を生じさせた生殖細胞の1つにおける新たな突然変異が含まれます。男性の生殖細胞は女性の生殖細胞よりもはるかに速い速度で突然変異し、父親が年をとると、生殖細胞のDNAは急速に突然変異します。 [ 36 ] [ 75 ]損傷したDNAを持つ精子で卵子が受精した場合、胎児が異常に発達する可能性があります。[ 75 ] [ 76 ]
遺伝性疾患はすべて先天性（出生時に存在する）ですが、発症したり認識されたりするのは人生の後半になる場合もあります。遺伝性疾患は、単一遺伝子異常、多遺伝子異常、染色体異常に分類できます。単一遺伝子異常は、常染色体遺伝子の両方のコピーの異常（劣性疾患）または2つのコピーのうち1つのみの異常（優性疾患）によって生じます。一部の疾患は、染色体上に隣接して存在する少数の遺伝子の欠失または異常によって生じます。染色体異常は、数百の遺伝子を含む染色体のより大きな部分（または染色体全体）の欠失または重複を伴います。大きな染色体異常は常に、さまざまな身体部位や器官系に影響を及ぼします。
精子細胞における非遺伝的欠陥、例えば胚発生に重要な精子の尾部や頸部の変形した中心小体などの構成要素は、欠陥を引き起こす可能性がある。 [ 77 ] [ 78 ]
貧困地域における低い社会経済的地位には、「環境ストレス要因および危険因子」への曝露が含まれる可能性がある。 [ 79 ]社会経済的不平等は、一般的に、Cartairs-Morris スコア、多重剥奪指数、Townsend 剥奪指数、および Jarman スコアによって測定される。[ 80 ]例えば、Jarman スコアは、「失業、過密、ひとり親、5 歳未満の子供、一人暮らしの高齢者、民族、低い社会階級、居住移動」を考慮する。[ 80 ] Vos のメタ分析では、これらの指数を使用して、低い SES 地域が母体の健康に及ぼす影響を考察している。メタ分析では、個々の研究からのデータが 1985 年から 2008 年まで収集された。[ 80 ] Vos は、出生前の逆境と貧困地域の間には相関関係が存在すると結論付けている。[ 80 ]他の研究では、低い社会経済的地位が胎児の子宮内での発育や成長遅延と密接に関連していることが示されています。[ 81 ]また、研究では、低い社会経済的地位の家庭で生まれた子供は、「早産、低出生体重、窒息、先天異常、障害、胎児性アルコール症候群、またはエイズで生まれる可能性が高い」と示唆されています。[ 81 ]ブラッドリーとコーウィンはまた、先天性疾患は母親の栄養不足、不健康な生活習慣、母親の薬物乱用、および「胎児の発育に影響を与える危険物（有毒廃棄物投棄場）のある地域に住むこと」から生じると示唆しています。[ 81 ]不平等が母親の健康にどのように影響するかを調べたメタ分析では、貧困地域では喫煙、薬物使用、アルコール使用などの行動が促進されることが多いと示唆されました。[ 79 ]社会経済的要因と民族性を調整した後、いくつかの個別の研究は、周産期死亡率や早産などの結果との関連性を示しました。[ 79 ]
広島と長崎の原爆被爆生存者（被爆者として知られる）の場合、その後に生まれた子供や、以前に放射線治療を受けた癌生存者のその後に生まれた子供に、出生異常/先天性奇形が統計的に証明できる増加は見られなかった。[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] 広島と長崎の被爆生存者で、かなりの量の放射線に被曝したにもかかわらず妊娠できた女性は、その後、日本人全体と比較して異常/出生異常の発生率が高い子供を産んだわけではない。[ 86 ] [ 87 ]
父親の放射線被ばくが子孫に及ぼす影響を研究した研究は比較的少ない。チェルノブイリ原発事故後、1990年代には、被ばくした父親の生殖細胞系列のDNAにミニサテライト変異が生じ、それが子孫に遺伝したと考えられていた。 [ 31 ] [ 88 ]しかし、最近では、世界保健機関は「父親の被ばく前または後に妊娠した子供の間で、突然変異頻度に統計的に有意な差は見られなかった」と述べている。[ 89 ]この統計的に有意でない増加は、除染作業員の子供を分析した独立した研究者によっても確認されている。[ 90 ]動物実験では、雄マウスに比類のない量のX線を照射すると、子孫に先天異常が生じることが示されている。[ 39 ]
1980年代、英国ウェスト・カンブリアの原子力処理工場の近くに住む子供たちの間で小児白血病の発生率が比較的高かったため、研究者たちは、この癌が父親の放射線被ばくの結果であるかどうかを調査した。父親の放射線被ばくと子供の癌との間に有意な関連性が発見されたが、他の原子力処理工場に近い地域でのさらなる調査では同じ結果は得られなかった。[ 39 ] [ 31 ]後にこれはシースケール・クラスターであることが判明し、その有力な仮説は、英国の平均とは異なる人種内での白血病発生率を持つ外国人労働者の流入により、カンブリア周辺で予想よりも6人多い子供が観察されたクラスターが生じたというものである。[ 91 ]
特定の出産合併症は、高齢出産（35歳以上）でより頻繁に発生する可能性があります。合併症には、胎児発育不全、妊娠高血圧症候群、胎盤早期剥離、早産、死産などがあります。これらの合併症は、子供だけでなく母親にもリスクをもたらす可能性があります。[ 92 ]
父親の年齢が子孫に及ぼす影響はまだ十分に理解されておらず、母親の年齢の影響ほど広範に研究されていません。[ 93 ]父親は母親よりも生殖細胞を介して子孫に比例して多くのDNA変異を伝え、父親の年齢が受け継がれる変異の数を決定します。これは、人間が年を取るにつれて、男性の生殖細胞は女性の生殖細胞よりもはるかに速い速度で変異を獲得するためです。[ 36 ] [ 39 ] [ 75 ]
父親の高齢化に伴い、子孫における心室中隔欠損、心房中隔欠損、動脈管開存症の発生率が約5%増加することがわかっています。父親の高齢化は、軟骨無形成症やアペール症候群のリスク増加にも関連しています。20歳未満の父親から生まれた子孫は、動脈管開存症、心室中隔欠損、ファロー四徴症の影響を受けるリスクが高くなります。これは、環境要因や生活習慣によるものと考えられています。[ 93 ]
研究によると、父親の高齢化と、四肢異常、複数の系統に影響を及ぼす症候群、ダウン症候群などの先天性欠損症のリスクとの間には相関関係があることがわかっています。[ 75 ] [ 36 ] [ 94 ]最近の研究では、ダウン症候群の症例の5～9%は父親の影響によるものだと結論付けられていますが、これらの知見は議論の的となっています。[ 75 ] [ 76 ] [ 36 ] [ 95 ]
先天性欠損症の原因特定には大きな進歩が見られるものの、約65%は原因が不明または特定できない。[ 35 ]これらは散発性と呼ばれ、原因不明、母親の生活環境に関係なくランダムに発生[ 96 ]、将来の子供への再発リスクが低いことを意味する。異常の20～25%は「多因子性」原因であると考えられ、これは複数の軽微な遺伝子異常と環境リスク要因の複雑な相互作用を意味する。さらに10～13%の異常は純粋に環境的原因（母親の感染症、病気、薬物乱用など）によるものである。異常の12～25%だけが純粋に遺伝的原因によるものである。これらのうち大多数は染色体異常である。[ 97 ]
先天性疾患は人間に限らず、牛を含むさまざまな他の種にも見られます。そのような疾患の1つに、脊髄反転、腹部内臓の露出、四肢の異常を特徴とするシストソームス反射症があります。[ 98 ]
葉酸サプリメントは神経管欠損のリスクを低下させる。暫定的な証拠は、L-アルギニンが子宮内発育遅延のリスクを低下させる役割を裏付けている。[ 99 ]
新生児スクリーニング検査は1960年代初頭に導入され、当初は2つの疾患のみを対象としていました。それ以来、タンデム質量分析法、ガスクロマトグラフィー質量分析法、およびDNA分析により、はるかに広範囲の疾患をスクリーニングすることが可能になりました。新生児スクリーニングでは、主に乾燥血液スポットサンプルを使用して代謝物と酵素活性を測定します。[ 100 ]スクリーニング検査は、ある程度治療可能な重篤な疾患を検出するために実施されます。[ 101 ]早期診断により、治療食情報、酵素補充療法、および臓器移植の準備が可能になります。[ 102 ]さまざまな国が、多くの代謝性疾患（先天性代謝異常症（IEM））および嚢胞性線維症やデュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの遺伝性疾患のスクリーニングを支援しています。[ 101 ] [ 103 ] タンデム質量分析法は、IEM、乳幼児突然死症候群、および揺さぶられっ子症候群の調査にも使用できます。[ 101 ]
スクリーニングは出生前にも実施でき、胎児頸部スキャンなどの検査を行う産科超音波検査が含まれる。3D超音波検査では、構造異常に関する詳細な情報が得られる。
先天異常による死亡者数は、1990年の75万1000人から2013年には年間約63万2000人に減少した。[ 12 ]死亡者数が最も多いのは先天性心疾患（32万3000人）で、次いで神経管欠損症（6万9000人）となっている。[ 12 ]
多くの研究で、特定の先天性奇形の発生頻度は子供の性別によって異なることがわかっています（表）。[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ]例えば、幽門狭窄は男性に多く発生し、先天性股関節脱臼は女性に4～5倍多く発生します。片腎の子供では男性が約2倍多く、3腎の子供では女性が約2.5倍多くなっています。肋骨、椎骨、歯、および進化の過程で縮小したその他の器官が過剰に存在する乳児でも同様のパターンが見られ、その中には女性が多くいます。逆に、それらが少ない乳児には男性が多くなっています。無脳症は女性に約2倍多く発生することが示されています。[ 109 ]指が6本ある男児の数は女児の2倍です。[ 110 ]現在では、出生前に胎児の先天異常を検出するためのさまざまな技術が利用可能である。[ 111 ]
新生児の約3%に「重大な身体異常」があり、これは美容上または機能上重要な身体異常を意味します。[ 112 ] 先天性身体異常は米国における乳児死亡の主な原因であり、乳児死亡全体の20%以上を占めています。すべての子どもの7～10%は、出生異常の診断または治療のために広範な医療ケアを必要とします。[ 113 ]
PM RajewskiとAL Sherman（1976）は、生物のシステムに関連した先天異常の頻度を分析した。系統発生的に若い臓器やシステムの異常については、男性の有病率が記録された。[ 114 ]
病因に関して言えば、性別による違いは、胚発生中の男性の生殖腺の分化の前後に現れるかどうかで分けられる。この分化は18週目から始まる。そのため、男性胚のテストステロン濃度は著しく上昇する。[ 118 ]その後の男性胚と女性胚のホルモンおよび生理学的差異は、先天性欠損の頻度の性差の一部を説明できる。[ 119 ]性別間の出生異常の頻度の観察された差異を、生殖機能の詳細や環境的および社会的要因の影響で説明することは難しい。
米国疾病対策センター（CDC）と全米先天性欠損症プロジェクトは、米国における先天性欠損症の発生率を調査しました。主な調査結果は以下のとおりです。
（出生異常、死産などの頻度に）差は見られず、原子放射線が奇形児の流行を引き起こす可能性があるという世間の懸念は払拭された。
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