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ヒドロモルホン（ジヒドロモルヒノンとも呼ばれ、ディラウディドなどの商品名で販売されている）は、中等度から重度の痛みを治療するために使用されるモルヒナンオピオイドです。[ 6 ]通常、長期使用は癌による痛みにのみ推奨されます。[ 8 ]経口投与、または静脈、筋肉、皮下への注射で使用できます。[ 6 ]効果は通常30分以内に現れ、最大5時間持続します。[ 6 ] 2016年のコクランレビュー（2021年に更新）では、癌の痛みに対するヒドロモルホンと他のオピオイドの有効性にほとんど差がないことがわかりました。[ 9 ]
一般的な副作用には、めまい、多幸感、眠気、吐き気、 かゆみ、便秘などがあります。[ 6 ]重篤な副作用には、乱用、低血圧、発作、呼吸抑制、セロトニン症候群などがあります。[ 6 ]用量を急速に減らすと、オピオイド離脱症状を引き起こす可能性があります。[ 6 ]一般的に、妊娠中または授乳中の使用は推奨されません。[ 1 ]ヒドロモルホンは、主に脳と脊髄のオピオイド受容体を活性化することによって効果を発揮します。 [ 6 ]ヒドロモルホン2mg 静脈内投与は、モルヒネ約10mg静脈内投与に相当します。[ 8 ]
ヒドロモルホンは1923年に特許を取得しました。[ 10 ]ヒドロモルホンはモルヒネから作られています。[ 11 ]ヒドロモルホンは、世界保健機関の必須医薬品リストにある治療代替薬です。[ 12 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 6 ] 2022年には、米国で233番目に多く処方された医薬品であり、100万件以上の 処方がありました。[ 13 ] [ 14 ]
ヒドロモルホンの副作用は、モルヒネやヘロインなどの他の強力なオピオイド鎮痛薬の副作用と類似しています。ヒドロモルホンの主な危険性には、用量依存性の呼吸抑制、尿閉、気管支痙攣、および場合によっては循環抑制が含まれます。[ 15 ]より一般的な副作用には、ふらつき、めまい、眼振、鎮静、かゆみ、便秘、吐き気、嘔吐、頭痛、発汗、幻覚などがあります。[ 15 ]これらの症状は、歩行可能な患者や重度の痛みを経験していない患者によく見られます。
ヒドロモルホンを他のオピオイド、筋弛緩剤、精神安定剤、鎮静剤、および全身麻酔薬と併用すると、呼吸が著しく抑制され、昏睡または死亡に至る可能性があります。ベンゾジアゼピン（例：ジアゼパム）をヒドロモルホンと併用すると、めまいや集中力の低下などの副作用が増加する可能性があります。[ 16 ]これらの薬剤の同時使用が必要な場合は、用量調整を行う必要があります。[ 17 ]
ヒドロモルホンで起こりうる特有の問題は、処方箋作成時または薬剤調剤時に、類似した名称の混同によりモルヒネの代わりに誤って投与されてしまうことです。これにより数件の死亡例が発生しており、混同を避けるためにヒドロモルホンをモルヒネとは全く異なる包装で流通させるべきだという声が上がっています。[ 18 ] [ 19 ]
オピオイド耐性のある人では大量過剰摂取はまれですが、発生した場合は循環器系の崩壊につながる可能性があります。過剰摂取の症状には、呼吸抑制、眠気から昏睡、場合によっては死に至る、骨格筋の弛緩、心拍数の低下、血圧の低下などがあります。病院では、ヒドロモルホン過剰摂取の患者には、酸素を供給するための補助換気や、経鼻胃管を通して活性炭を使用した腸管除染などの支持療法が行われます。ナロキソンなどのオピオイド拮抗薬も、酸素補給と同時に投与されることがあります。ナロキソンはヒドロモルホンの効果を逆転させることで作用し、重度の呼吸抑制と循環抑制がある場合にのみ投与されます。[ 17 ]
ヒドロモルホン使用に伴う糖分への渇望は、注射後の一時的な高血糖後の血糖値の急激な低下、あるいはモルヒネ、ヘロイン、コデイン、その他のオピオイドと同様に、数時間にわたる比較的軽度の血糖値低下の結果である。
他のオピオイドと同様に、ヒドロモルホン（特に慢性的に大量に使用した場合）は、一時的な性腺機能低下症やホルモンバランスの乱れを引き起こすことが多い。[ 20 ]
長期使用、高用量、および/または腎機能障害の状況下では、ヒドロモルホンは振戦、ミオクローヌス、興奮、認知機能障害などの神経興奮症状と関連付けられています。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]この毒性は、特にペチジン系の合成オピオイドなど、他のクラスのオピオイドに関連する毒性よりも低いものです。
ヒドロモルホン使用者は、薬の服用を中止すると痛みを伴う症状を経験する可能性がある。[ 24 ]一部の人は症状に耐えられず、薬の継続使用につながる。[ 24 ]薬物探索行動と真の離脱症状には違いがあるため、オピオイド離脱症状を解読するのは容易ではない。 [ 25 ]ヒドロモルホン離脱に関連する症状には以下が含まれる。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
臨床現場では、涙の過剰分泌、あくび、瞳孔の拡大は、オピオイド離脱の診断に役立つ症状です。[ 27 ]ヒドロモルホンは速効性の鎮痛剤ですが、製剤によっては数時間持続するものもあります。この薬の服用を突然中止した患者は離脱症状を経験する可能性があり、[ 26 ] [ 28 ]離脱症状はヒドロモルホンの最終投与後数時間以内に始まり、数週間続くことがあります。[ 24 ]オピオイドの服用を中止した人の離脱症状は、オピオイドまたは非オピオイド補助薬を使用して管理することができます。[ 29 ]メタドンはこの種の治療によく使用されるオピオイドです。ただし、治療の選択は個々の患者に合わせて調整する必要があります。[ 30 ]メタドンは、ヘロインやモルヒネに似た薬物などのオピオイド中毒の人の解毒にも使用されます。[ 30 ]経口または筋肉内投与される。オピオイド離脱症状の治療にオピオイド（メタドンなど）を含めるべきかどうかについては議論がある。これらの薬剤は治療を中止すると再発を引き起こす可能性もあるからである。[ 24 ]クロニジンは非オピオイド補助薬であり、高血圧患者など、オピオイドの使用が望ましくない状況で使用されることがある。[ 31 ]
中枢神経抑制剤は、ヒドロモルホンの抑制作用を増強する可能性があり、他のオピオイド、麻酔薬、鎮静薬、催眠薬、バルビツール酸系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、フェノチアジン系薬剤、抱水クロラール、ジメンヒドリナート、グルテチミドなどが挙げられる。ヒドロモルホンの抑制作用は、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAO阻害薬）、第一世代抗ヒスタミン薬（例：ブロムフェニラミン、プロメタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン）、ベータ遮断薬、アルコールによっても増強される可能性がある。併用療法を検討する場合は、一方または両方の薬剤の投与量を減らすべきである。[ 21 ]
ヒドロモルホンは半合成μ-オピオイド作動薬です。モルヒネの水素化ケトンとして、オピオイド鎮痛薬に典型的な薬理学的特性を共有しています。ヒドロモルホンおよび関連オピオイドは、主に中枢神経系と消化管に作用します。これには、鎮痛、眠気、精神混濁、気分の変化、多幸感または不快感、呼吸抑制、咳抑制、消化管運動の低下、吐き気、嘔吐、脳脊髄液圧の上昇、胆汁圧の上昇、瞳孔の縮縮の増加が含まれます。[ 28 ]
ヒドロモルホンは、非経口、直腸、皮下、経口製剤として入手可能であり、硬膜外または髄腔内注射によって投与することもできます。[ 36 ]ヒドロモルホンは、呼吸困難の治療のためにネブライザーによって投与されたこともありますが、生物学的利用能が低いため、疼痛管理の経路としては使用されていません。[ 37 ]経皮送達システムも、局所的な皮膚鎮痛を誘発するために検討されています。[ 38 ]
塩酸ヒドロモルホンの濃縮水溶液は、純水、等張9‰（0.9パーセント）生理食塩水などとは明らかに異なる屈折率を持ち、特に透明なアンプルやバイアルに保存されている場合は、光にさらされるとわずかに透明な琥珀色に変色することがあります。これは溶液の効力には影響しないと報告されていますが、ヒドロモルホン、オキシモルホンなどの14-ジヒドロモルヒノン類には、光から保護するように指示されています。[ 39 ]沈殿が生じた溶液のアンプルは廃棄する必要があります。[ 39 ]
電池駆動の髄腔内薬物送達システムは、手術や従来の薬物療法などの他の選択肢が除外された場合に慢性疼痛に対して埋め込まれるが、患者が生理学的および心理学的禁忌の点で適切であるとみなされる場合に限る。[ 40 ]
ヒドロモルホンの徐放性製剤（1日1回投与）は米国で入手可能です。[ 41 ]以前は、ヒドロモルホンの徐放性製剤であるパラドンが販売されていましたが、2005年7月にFDAがアルコールと一緒に服用すると過剰摂取の危険性が高いと警告する勧告を出した後、自主的に市場から撤退しました。2010年3月現在、英国ではパラドンSRというブランド名で、ネパールではオピドールというブランド名で、その他のほとんどのヨーロッパ諸国ではまだ入手可能です。[ 42 ]カナダでは、処方箋が必要な持続放出型ヒドロモルホンが、ブランド名（Hydro morph Contin ）とジェネリック製剤（ Apo-Hydro morphone CR ）の両方で入手可能です。[43 ]
モルヒネ分子をヒドロモルホンに化学的に修飾すると、脂溶性が向上し、血液脳関門を通過する能力が高まり、中枢神経系への浸透がより迅速かつ完全になります。1ミリグラムあたりでは、ヒドロモルホンはモルヒネの5倍の効力があると考えられています。変換率は4～8倍と変動する可能性がありますが、5倍が一般的な臨床使用です。[ 44 ] [ 45 ]
腎機能異常のある患者は、ヒドロモルホンを投与する際に注意が必要です。腎機能障害のある患者では、ヒドロモルホンの半減期が最大40時間まで延長する可能性があります。静脈内投与されたヒドロモルホンの典型的な半減期は2.3時間です。[ 46 ]血漿中濃度のピークは通常、経口投与後30～60分で現れます。[ 47 ]
ヒドロモルホンを静脈内投与した場合の作用発現時間は5分未満であり、経口投与（即時放出）の場合は30分以内である。[ 37 ]
コデインやオキシコドンなど、同種の他のオピオイドはCYP450酵素によって代謝されるが、ヒドロモルホンはそうではない。[ 48 ]ヒドロモルホンは肝臓で広範囲に代謝されて鎮痛作用のないヒドロモルホン-3-グルクロニドになる。モルヒネの代謝物であるモルヒネ-3-グルクロニドと同様に、ヒドロモルホン-3-グルクロニドの濃度が上昇すると、落ち着きのなさ、ミオクローヌス、痛覚過敏などの興奮性神経毒性作用が生じる可能性がある。腎機能が低下している患者や高齢の患者は、代謝物の蓄積リスクが高い。[ 49 ]
化学式がC 17 H 19 NO 3、分子量が285.343で、どちらもモルヒネと同一であることから、ヒドロモルホンはモルヒネの構造異性体であり、モルヒネの水素化ケトンであると考えられる。[ 50 ]
ヒドロモルホンは、モルヒネから直接転位（モルヒネのアルコール性または酸性水溶液を白金またはパラジウム触媒の存在下で還流加熱することによって行われる）またはジヒドロモルホンへの還元（通常は接触水素化による）の後、tert-ブトキシカリウムまたはtert-ブトキシアルミニウムの存在下でベンゾフェノンによる酸化（オッペナウアー酸化）によって作られる。6位のケトン基は、ウィッティヒ反応によってメチレン基に置換され、モルヒネの80倍の強さを持つ6-メチレンジヒドロデオキシモルホンを生成することができる。 [ 51 ]
ヒドロモルホンはモルヒネよりも水に溶けやすいため、より少ない量の水で薬物を投与できるヒドロモルホン溶液が製造されることがある。塩酸塩は水3部で溶解するが、塩酸モルヒネ1グラムは16ml の水に溶解する。一般的な用途では、病院用純粋粉末を使用して、事実上任意の濃度の溶液を製造することができる。粉末が街に出回ると、1回分の投与に必要な粉末の量が非常に少ないため、ヘロインや他の粉末麻薬と間違えて服用する人、特に服用前に希釈された麻薬と間違えた人は過剰摂取する可能性が高い。[ 52 ]
一部の細菌は、モルヒネをヒドロモルホンやジヒドロモルホンなど、類似の薬物に変換できることが示されています。細菌Pseudomonas putida血清型 M10 は、不飽和 7,8 結合に作用できる天然の NADH 依存性モルヒノン還元酵素を産生し、その結果、これらの細菌がモルヒネを含む水溶液中で生きていると、このプロセスの中間代謝物であるヒドロモルホンが相当量生成されます。コデインがヒドロコドンに変換される場合も同様です。[ 53 ]
ヒドロモルホンは1921年にドイツで初めて合成され、その後1923年に特許を取得しました。[ 10 ] [ 54 ] 1926年にディラウディドというブランド名で一般市場に導入されました。[ 55 ]これは、モルヒネ（ラウダナム経由）との由来と類似性の程度を示しています。
ヒドロモルホンは、世界中のさまざまな国で、Hydal、Dimorphone、Exalgo、Sophidone LP、Dilaudid、Hydrostat、Hydromorfan、Hydromorphan、Hymorphan、Laudicon、Opidol、Palladone、Hydromorph Continなどのブランド名で知られています。ヒドロモルホンの徐放性製剤であるPalladoneは、米国で短期間販売されていましたが、2005年7月にFDAがアルコールと一緒に服用すると過剰摂取の危険性が高いと警告する勧告を出した後、自主的に市場から撤退しました。[ 56 ] 2010年3月現在、ネパールではOpidolというブランド名で、英国ではPalladone SRというブランド名で、その他のほとんどのヨーロッパ諸国で販売されています。
2009年5月現在、オーストラリアではJurnistaというブランド名で、1日1回投与の徐放性ヒドロモルホンも販売されている。[ 57 ]
米国では、主要な麻薬取締機関である麻薬取締局が、ヒドロモルホンの年間総生産割当量が1998年の766キログラム（1,689ポンド）から2006年には3,300キログラム（7,300ポンド）に増加し、同時期に処方箋数が約47万件から1,83万件へと289%増加したと報告している。2013年の生産割当量は5,968キログラム（13,157ポンド）であった。[ 58 ]
鎮痛剤として使用されるすべてのオピオイドと同様に、ヒドロモルホンは習慣性があり、1970年米国規制物質法のスケジュールIIに指定されているほか、事実上他のすべての国の薬物法においても同様のレベルで規制されており、麻薬に関する単一条約にも記載されています。ヒドロモルホンのDEA ACSCNは9150です。
ヒドロモルホンは、ドイツの薬物規制法（Betäubungsmittelgesetz ）において、最も規制の厳しい薬物区分に分類されています。オーストリア（Suchtgift）でも同様にSMG（Suchtgift）で、スイスの薬物規制法（BetmG）でも規制されています。英国の1971年薬物乱用法、およびフランス、カナダ、オーストラリア、イタリア、チェコ、クロアチア、スロベニア、スウェーデン、ポーランド、スペイン、ギリシャ、ロシアなどの類似法でも同様に規制されており、事実上他のすべての国でも同様の規制が適用されています。
2009年、オハイオ州は、静脈注射に適した静脈が見つからない場合の致死注射による死刑執行の代替手段として、ヒドロモルホン500mgとミダゾラムの治療量を超える用量の筋肉内注射の使用を承認した。 [ 59 ]
ヒドロモルホンは、猫や犬に静脈内鎮痛剤として使用されます。ヒドロモルホンの効力は、静脈内投与した場合、モルヒネの5～10倍で、効果の持続時間は用量依存的で、1～8時間です。ヒドロモルホンを長期間使用すると、麻酔からの回復が長引くことがあります。ヒドロモルホンは、猫に皮下投与した場合、または猫や犬に硬膜外投与した場合、モルヒネに比べて有用ではありません。ヒドロモルホンは、馬に静脈内投与した場合、最大12時間鎮痛効果を発揮し、筋肉内投与でも有効です。ヒドロモルホンは、モルヒネなどの他のオピオイドと比較して、馬における副作用が最小限です。[ 60 ]