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| 臨床データ | |
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投与経路 | オーラル |
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| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ |
| モル質量 | 400.49 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
アミノメチルクロマン誘導体であるレピノタン（BAYx3702 ）は、高い効力と有効性を備えた選択的 5-HT 1A受容体 完全作動薬である。 [1] [2]動物実験では神経保護効果が認められ、 [3] [4] [5]頭部外傷後の脳損傷を軽減するためにヒトで試験された。[6]その後、脳卒中の治療薬として第II相まで試験されたが、副作用は軽度で主に吐き気であったため、レピノタンはさらなる臨床試験を正当化するのに十分な有効性を示さなかった。[7] [8] [9]しかし、レピノタンは他の用途でも研究が続けられており、鎮痛効果はわずかに低下するものの、モルヒネによる呼吸抑制を打ち消すのに有効であることが判明した。[10]
医療用途
急性虚血性脳卒中
レピノタンはもともとバイエルヘルスケアAG（ドイツ、ヴッパータール）によってうつ病の経口治療薬として開発されました。[11]しかし、頭部外傷後の脳損傷を軽減する候補薬として試験されました。その後、この薬は虚血性脳卒中患者の二次的脳損傷の予防薬として検討されました。初期の試験では、レピノタンが海馬CA1およびCA3ニューロンの損失を軽減する能力を示しました。皮質組織の損傷も軽減されました。さらに、レピノタンは空間学習障害を軽減することが示されました。[12]しかし、レピノタンの有効性が不十分であったため、試験は中止されました。[13]
呼吸抑制
レピノタンは現在、モルヒネによる呼吸抑制を止める効果があることが分かっています。さらに、高用量では痛覚を抑制しますが、低用量（0.2マイクログラム/ kg）では痛覚を増強します。[10]レピノタンはグルタミン酸誘発性興奮毒性を軽減し、それによって細胞死をある程度軽減できるため、パーキンソン病に応用できる可能性があります。[14]
その他の用途
同時に試験された別の脳卒中治療薬ピコゾタンは、レピノタンと同様にセロトニン作動薬である。他の薬には、5-HT1A受容体作動薬ではなくAMPA受容体拮抗薬として作用するゾナンパネルとDP-b99がある。DP-b99は金属鉄キレート剤である。[15]
副作用
虚血性脳卒中の治療薬としてのレピノタンの臨床試験での副作用は、主に吐き気や嘔吐などのセロトニン作動性の副作用であった。最も一般的な副作用は頭痛であった。神経学的悪化、脳出血、脳浮腫が最も一般的で重篤な副作用であった。しかし、レピノタンは概ね安全であることが示された。[16]
モルヒネによる呼吸抑制に対する拮抗薬としての現在の研究では、深刻な心血管系の副作用はないことが示されている。しかし、血圧のわずかな低下はより軽微な影響であった。[10]レピノタンは瞳孔径の縮小と関連している。[17]
薬理学
作用機序
レピノタンHCI（BAYx3702）は、高度に選択的な5-HT1A受容体完全作動薬として作用する。特異的5-HT1A受容体拮抗薬であるWAY 100135 [10]によって阻害され、その主な代謝物はCYP2D6である。民族の違いはCYP2D6に影響を及ぼすことが知られている。レピノタンは神経細胞の過分極を介して作用すると考えられている。[18]
レピノタンが最初にシナプス前およびシナプス後5-HT1A受容体の両方に結合すると、Gタンパク質結合型内向き整流K+チャネルが活性化されます。これにより過分極が発生します。過分極はニューロンの発火を抑制し、グルタミン酸の放出を減少させるため、ニューロンは過剰興奮から保護されます。これがレピノタンの神経保護特性を説明できる可能性があります。[8]
さらに、タンパク質Bcl-2、セロトニン作動性グリア成長因子S-100beta、神経成長因子もレピノタンの影響を受けます。[8]レピノタンはMAPKとPKCalphaを介してカスパーゼ3を抑制することができます。[19]無酸素/再酸素化およびH(2)O(2)処理の結果としてのアポトーシスも阻害される可能性があります。[20]
レピノタンは、α1およびα2アドレナリン受容体、5-HT7および5-HT1D、ドーパミンD2およびD4、シグマ部位、および5-HT2Cに高～中程度の親和性で結合することがわかっています。VTAドーパミンニューロンの活動と内側前頭前皮質ドーパミン放出を増加させることができます。[21]
薬力学
レピノタンは、5-HT1A受容体サブタイプにおいて選択的高親和性完全受容体作動薬として作用する。[13]腹側被蓋野のドーパミン（DA）ニューロンの活動と内側前頭前皮質のDA放出を増加させる。[22]
さらに、これは非常に強力な薬剤であり、血液脳関門を通過することができます。注入後、血漿と脳の間の分布平衡はほぼ瞬時に到達します。[23]
レピノタンの有効性は、主に脳卒中症状の発現から薬剤の服用までの時間の長さなどの要因に依存します。患者の年齢と血圧も役割を果たします。加齢とともに反応が低下することや、血圧が上昇すると反応が低下することが一般的に観察されています。[24]最も効果的な投与量は1日あたり約1.25 mgです。[16]
薬物動態
レピノタンの主な投与経路は静脈注射であり[13] 、これはレピノタンが直接血流に入ることを示しています。レピノタンは、循環血液と脳細胞外液を分離する高度に選択的な障壁である血液脳関門を通過することができます。拡散が駆動力として作用し、レピノタンが両方向に通過できるようにします。さらに、この薬剤は荷電されていないため、親油性で非極性の血液脳関門を通過できるという事実と一致しています。[23]
レピノタンの半減期は約1時間です。血漿と脳からの排泄は並行して起こります。さらに、レピノタンの定常状態における分布容積と血漿クリアランスは投与量に依存しません。これは、0.1～3.0マイクログラムのレピノタン/kg/hの範囲で線形薬物動態を示すことを示しています。[25]
150μg/hまでの注入速度が好評です。[26]レピノタンの最適投与量は1.25mg/日です。[16]
性別と年齢はレピノタンの薬物動態に影響を与えません。体重も大きな役割を果たしません。[26]
化学
プロパティ
レピノタンは、サッカリニルブチル置換基を有する、エナンチオマー的に純粋なアミノメチルクロマン誘導体である。[27]合成有機化合物として分類され、5つの水素結合受容体と1つの水素結合供与体を有する。その位相極性表面積は84.09で、7つの回転結合を有する。さらに、その分子量は400.15 g/モルである。レピノタンの形式電荷はゼロで、共有結合単位数は1である。化学的および物理的性質は、リガンドであるクエチアピン、PAT5A、およびピオグリタゾンに類似している。[28]
合成
バイエルヘルスケアAGは、3つの主な反応シーケンスでレピノタンを合成しました。代謝的に安定した14炭素標識の形態は、薬物動態研究に必要でした。塩酸塩はクロマン部分の6位でヒドロキシル化されました。[27]
最初の反応シーケンスでは、[14C]-フェノールを出発化合物として使用しました。次に、マイケル付加物形成を利用して、[14C]-フェノールによるクロマン環を調製しました。[27]
2番目の反応シーケンスでは、[カルボニル-14C]-2-ヒドロキシアセトフェノンが最初に使用されました。化合物XIIは、[カルボニル-14C-]-2-ヒドロキシアセトフェノンとジメチルオキシレートの縮合と閉環によって生成されました。水素化分解による脱ベンジル化と塩酸によって最終生成物が生成されました。[27]
3番目の反応は中間体XVIIを塩化アセチルでアシル化する反応である。その後、HClで脱アセチル化と脱ベンジル化を行った。脱アセチル化段階ではPd/Cが使用され、脱ベンジル化段階ではPd/Cが使用された。[27]
合成の最後のステップは、( R )-2-アミノメチルクロマン[404337-71-9]( 1 )とN-(4-ブロモブチル)サッカリン[103564-59-6]( 2 )との反応である。
歴史
バイエルヘルスケアAG（ドイツ、ヴッパータール）は、2000年代初頭に初めてレピノタンを合成しました。2004年時点では、NDAに申請される予定でした。虚血性脳卒中と外傷性脳損傷の両方を対象とした第3相試験は、2002年3月に実施されました。 [11]しかし、これらの試験では、この薬は治療薬として効果がないと判明しました（2009年11月）。[13]
2010年10月、さらなる調査により、レピノタンがモルヒネによる呼吸抑制に対抗できることが示された。レピノタンは引き続き研究されているが、まだ市販されていない。[10]
現在、レピノタンは米国では市販されていません。リーマン・ブラザーズは当初、米国での売上高が10億ドル、発売日が2006年と予想していました。バンク・フォントベルとバイエルはともに売上高を4億5000万ユーロと見積もっています。しかし、この薬は当初の目的とは異なる治療薬として引き続き研究されています。[11]
参照
参考文献
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