オピオイド誘発性痛覚過敏

オピオイド誘発性痛覚過敏（OIH）またはオピオイド誘発性異常痛覚過敏（逆説的痛覚過敏とも呼ばれる）は、モルヒネ^{[ 2 ]}、オキシコドン[ ^{3 ]}、メタドン^{[ 4 ] [ 5 ]}などのオピオイドを長期間高用量使用することによって生じる、まれな全身痛の状態である^{[ 1 ]}。OIHは必ずしも元の患部に限定されるわけではない[6]。^{つまり、腰痛の}ためにオピオイドを服用していた人がOIHを発症すると、腰だけでなく全身に痛みを感じる可能性があるということである。オピオイドを服用している人は、時間の経過とともに有害刺激に対する感受性が高まり、以前は有害ではなかった刺激に対しても痛みを伴う反応（アロディニア）を示すようになることもある。^{[ 6 ]} これは、もともと体をひねったり、長時間座ったりすることで痛みを感じていた人が、今では軽い接触や雨粒が皮膚に落ちることでも痛みを感じるようになる可能性があることを意味します。

OIHは薬物耐性とは異なりますが、この2つの状態を区別するのは難しい場合があります。OIHは、オピオイドの投与量を徐々に減らし、オピオイドベースの疼痛ケアを他の疼痛管理薬やテクニックに置き換えるか、オピオイドローテーションを行うことで治療できる場合が多いです。^{[ 7 ]} 2012年の研究では、39人の患者が腹痛とOIHを患っていました。彼らは解毒を受け、これらの患者のほぼ全員が「麻薬の使用をやめることができ、痛みが大幅に改善した」のです。

オピオイドへの長期曝露によって生じる可能性のあるもう1つの状態である耐性は、臨床症状が似ているため、オピオイド誘発性痛覚過敏と誤認されることがよくあります。耐性とオピオイド誘発性痛覚過敏はどちらも、痛みを治療するために同じレベルの効果を得るために用量増加が必要となるという点で似ていますが、それでも2つの異なるメカニズムによって引き起こされます。^{[ 8 ]}同様の正味効果により、臨床現場では2つの現象を区別することが困難です。慢性オピオイド治療では、特定の個人が用量増加を必要とするのは、耐性、オピオイド誘発性痛覚過敏、またはその両方の組み合わせによる可能性があります。耐性では、オピオイドに対する感受性が低下し、これは2つの主要なメカニズム、すなわち受容体活性化の低下（鎮痛メカニズムの脱感作）とオピオイド受容体ダウンレギュレーション（膜受容体の内在化）によって起こると考えられています。^{[ 9 ]}オピオイド誘発性痛覚過敏では、侵害受容メカニズムの感作が起こり、その結果、痛みの閾値が低下し、アロディニアが生じます。^{[ 10 ]}さらに、オピオイド耐性のように見えるものは、オピオイド誘発性痛覚過敏によってベースラインの痛みのレベルが低下し、その結果、薬の鎮痛効果が隠蔽されることによって引き起こされる可能性があります。^{[ 11 ]}痛みを和らげるためにオピオイドを投与されている患者が、治療の結果として逆説的に痛みが強くなる可能性があるため、痛覚過敏の発現を特定することは臨床的に非常に重要です。オピオイドの投与量を増やすことは耐性を克服する効果的な方法になり得ますが、オピオイド誘発性痛覚過敏を補うために投与量を増やすと、痛みに対する感受性が高まり、身体依存が悪化するため、患者の状態が悪化する可能性があります。

この「まれではあるが重要な現象は、高用量オピオイド療法で見られることがある」^{[ 12 ]} 。しかし、 Journal of Pain and Palliative Care Pharmacotherapyに掲載されたレポートの結論では、「痛覚過敏は耐性と共通のメカニズムを共有しており、痛覚過敏は耐性そのものの現れである可能性がある」と示唆している^{[ 13 ] 。}

オピオイドの薬理作用は、神経系やその他の組織にあるオピオイド受容体への物質の結合に関係しています。既知のオピオイド受容体はμ、κ、δの3つで、他にも多くの受容体が報告されています。これらの受容体は、オピオイドと結合して鎮痛反応を引き起こし、痛みの感覚を和らげることで知られています。μオピオイド受容体は、痛みを和らげるためにオピオイドによって最も頻繁に標的とされます。^{[ 14 ]} μ受容体に対する最も一般的に使用されるオピオイド拮抗薬は、ナルトレキソンとナロキソンです。^{[ 15 ]}オピオイド誘発性痛覚過敏の薬理作用はより複雑で、 NMDA受容体の活性化と興奮性ペプチド神経伝達物質（コレシストキニンなど）の増加が関与していると考えられています。^{[ 16 ]}

遺伝が疼痛感受性と鎮痛制御の両方に影響を与えることでOIHの発症における重要な要因であるという証拠が増えつつある。現在の証拠は、遺伝的影響がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）という酵素をコードする遺伝子の多型に由来することを示している。その酵素活性は、バリンからメチオニンへの単一のアミノ酸変化として見られる3つの可能な遺伝子型によって異なり、その結果、活性に大きなばらつきが生じる。ドーパミンとノルアドレナリンという神経伝達物質の分解は、メチオニンではなくバリンが存在する場合、約4倍大きくなる。これにより、ニューロンのシナプスレベルでのドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性応答が調節され、この特定の遺伝子（COMTval158）のバリン対立遺伝子をホモ接合で持つ個体と比較して、記憶機能、不安、疼痛感受性に影響を与えることが関連付けられている。^{[ 17 ]}

多くのオピオイドは、活性代謝物を生成するためにシトクロムP450酵素によって代謝されます。これらの活性代謝物が生成されて初めて鎮痛効果が得られます。酵素CYP2D6は、コデイン、メタドン、ヒドロコドン、トラマドールなど、いくつかのオピオイドの代謝に使用されます。CYP2D6の発現レベルは個人によって大きく異なります。CYP2D6の発現が低い人は代謝不良者、CYP2D6の発現が高い人は代謝速速者と呼ばれます。この情報は、患者が望ましい鎮痛効果を得るために必要なオピオイドの投与量を決定するため、医療従事者にとって重要です。同じコデインの開始投与量を与えられた場合、超高速代謝者はCYP2D6の発現が高いため、より多くのコデインがモルヒネに変換され、より大きな鎮痛効果を感じます。代謝不良者は、最初は痛みが一時的に軽減するものの、すぐに元の状態に戻ることがあります。代謝不良者には、トラマドールやコデインなどのオピオイドを最小限の量で投与する必要があります。これは、これらのオピオイドを活性代謝物であるデスメトラマドールに変換するために必要な酵素を持っていないためです。患者のCYP2D6発現に関する情報は、23andMeなどのゲノム検査を実施することで得られます。この情報は、医療従事者がリファンピシンなどのオピオイドと薬物相互作用を起こす可能性のある他の薬剤の投与量を調整する際にも役立ちます。^{[ 18 ]}

オピオイド治療に対する侵害受容経路の感作には、いくつかの経路が関与しているようです。これまでの研究では、主にμ-オピオイド受容体（MOR）、中枢神経系におけるNMDA受容体の異常な活性化、および脊髄後角の侵害受容C線維とニューロン間のシナプスの長期増強が関与していることが示唆されています。 ^{[ 19 ]}

オピオイド耐性とオピオイド誘発性痛覚過敏の治療は異なりますが、ほとんどの痛みの評価が単純なスケールスコアで行われる臨床現場では、これら2つの状態を区別することは難しい場合があります。^{[ 32 ]}適切な質の研究が発表されていないため、OIHの治療は困難になる可能性があります。これはおそらく、OIHの診断の複雑さと、慢性オピオイドを服用している患者への対応の難しさによるものです。現在、OIHに対する最良の薬物療法は1つもありません。^{[ 32 ]}

一般的な治療選択肢の一つは、オピオイドの投与量を徐々に減らすか中止して、OIHが改善するかどうかを確認することですが、これは離脱症状を引き起こし、最初は痛みが強くなることがあります。^{[ 32 ] [ 17 ] [ 6 ]}

オピオイド切り替え（オピオイドローテーションとも呼ばれる）は、現在使用しているオピオイドをモルヒネやメタドンなどの別の薬理学的薬剤に置き換えることです。いくつかの研究では効果的でしたが、痛みに対する感受性が高まり、オピオイド節約薬の投与量を増やす必要が生じる可能性があります。^{[ 33 ]}オピオイドローテーションは、オピオイド療法を完全に中止する代わりに安全かつ効果的な方法です。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]} メタドンは、弱いNMDA拮抗作用のためか、OIHにもある程度の効果があるとされています。

NMDA受容体拮抗薬であるケタミンは、術前・術中にオピオイドと併用して少量投与することで、術後痛覚過敏におけるオピオイドの長期使用を予防することが示されているが、ケタミンが痛覚過敏の調節に効果がないことを示す研究もある。

NSAID、特に一部のCOX-2阻害剤、またはアセトアミノフェンを単剤療法または併用療法として使用することも、治療の選択肢として提案されている。^{[ 32 ] [ 17 ] [ 6 ]}

OIHに関する研究を一般の患者に適用することは難しい場合がある。なぜなら、一部の研究は非常に高用量を服用している人やメタドンリハビリテーションプログラムに参加している人に焦点を当てているからである。^{[ 38 ]}

オピオイド誘発性痛覚過敏症は、慢性疼痛患者において過剰診断されていると批判されてきた。これは、より一般的な現象であるオピオイド耐性との鑑別が不十分なためである。^{[ 39 ]}一般的なオピオイド耐性（OT）をオピオイド誘発性痛覚過敏症（OIH）と誤診することは、それぞれの状態によって示唆される臨床的処置が互いに矛盾する可能性があるため問題となる。OIHと誤診された患者は、実際にはオピオイド耐性に対抗するために投与量を増やすかローテーションすることが適切な時に、誤ってオピオイド投与量を減らす（OIHに対抗しようとする試み）ことがある。^{[ 39 ]}

クロニジンやデクスメデトミジンなどのα2アゴニストは、周_術期における鎮痛作用に関して、オピオイドの代替薬または補助薬として研究されてきた。^{[ 40 ]}_{これらは、手術後のオピオイドの必要性を減少させることが示されており、長期にわたるオピオイド使用に伴う痛覚過敏のリスクを軽減する可能性がある。しかし、術後オピオイド誘発性痛覚過敏を軽減するα2}アゴニストの臨床的有効性を裏付けるデータは、現時点では不十分である。 ^{[ 40 ]}

パルミトイルエタノールアミド（PEA）は抗炎症作用と鎮痛作用について研究されており、新たなデータによると、オピオイドと併用した場合、オピオイド耐性の発現を遅らせ、OIHの発症を軽減する役割を果たす可能性があることが示唆されている。^{[ 41 ]}

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