コレシストキニン拮抗薬

コレシストキニン受容体拮抗薬は、ペプチドホルモンであるコレシストキニン（CCK ）の受容体部位を阻害する特定のタイプの受容体拮抗薬です。

この受容体には現在、CCK _AとCCK _B (CCK-1 と CCK-2 とも呼ばれる) の 2 つのサブタイプが知られています。CCK _A受容体は主に小腸で発現し、膵臓による酵素分泌、胃での胃酸分泌、腸の運動、満腹感のシグナル伝達の調節に関与しています。CCK _B受容体は主に中枢神経系で発現し、不安や痛みの知覚に関連する機能があります。^[1] CCK 受容体の拮抗薬は、腸と脳の両方で複数の機能を持つことができます。

最もよく知られているCCK受容体拮抗薬は、 CCK _A受容体とCCK _B受容体の両方を遮断する非選択的拮抗薬プログルミドで、もともとは胃潰瘍の治療薬として開発されました。この作用は、腸内のCCK _A受容体を遮断し、その結果胃酸の分泌を減少させることに由来していますが、プログルミドの副作用として、オピオイド鎮痛剤の鎮痛効果を高め、耐性の形成を減少させることが分かりました。これはその後、脳内のCCK _B受容体を遮断することから生じることが判明しました。別のCCK受容体拮抗薬はベンゾトリプトで、これも同様に非選択的です。

その後、CCK受容体のいずれかに選択的な新しい薬が開発されました。ロルグルミドやデバゼピドなどの選択的CCK _A受容体拮抗薬は、抗潰瘍効果と、大腸がんなどの消化器がんの発症を抑制する可能性のある薬として開発されました。^[2]

しかし、これまでの CCK 受容体拮抗薬研究の主な焦点は、不安やパニック発作の治療、鎮痛効果などの他の役割について主に研究されてきた新しい医薬品としての選択的 CCK B 受容体拮抗薬の開発にありました。最初の選択的 CCK _{B受容体拮抗薬は}、CI-988や代謝的により安定した CI-1015などの修飾ペプチド分子でしたが、注射でしか投与できず、体内で急速に分解されるため半減期が短く、有用性が限られるという欠点がありました。それ以来、L-365,260、L-369,293、YF-476、RP-69758、LY-288,513、PD-145,942、CCK _B受容体逆作動薬L-740,093などの非ペプチドCCK _B受容体拮抗薬が開発されてきましたが^[3]、これまでに開発された薬剤はすべてバイオアベイラビリティが限られているなどの問題があり、臨床開発が妨げられてきましたが、この分野の研究は継続されています。^[4]

CCK _A受容体はある程度脳でも発現しており、この CCK A 受容体群に選択的な拮抗薬である IQM-95333 も動物モデルで不安を軽減することがわかっています。[5] 逆に、腸内の CCK B 受容体を阻害すると、CCK _A受容体^の阻害_で見られるのと同様に、胃酸とペプシノゲン酵素の分泌が阻害されます。^[6]これは、CCK _A受容体と CCK _B受容体が、異なるリガンドに結合し、主に異なる組織で発現する 2 つの構造的に異なるファミリーを構成しているものの、同様の効果を生み出し、胃腸作用と抗不安作用の違いは主に体内で発現する場所によって決まることを示唆しています。