受容体拮抗薬

定義上、拮抗薬は結合する受容体を活性化する効力を持たない^{[ 12 ]} 。拮抗薬は受容体を活性化する能力を持たない。しかし、いったん結合すると、拮抗薬は作動薬、逆作動薬、部分作動薬の機能を阻害する。機能的拮抗薬アッセイでは、用量反応曲線は、様々な濃度の拮抗薬が作動薬の活性を逆転させる能力の効果を測定する^{[ 5 ]} 。拮抗薬の効力は通常、最大阻害濃度の半分（すなわち、IC50値）によって定義される。これは、作動薬の最大生物学的応答の半分の阻害を引き起こすのに必要な拮抗薬の濃度を決定することによって、特定の拮抗薬について計算できる。IC50値を明らかにすることは、_{同様の効力を持つ薬の効力を比較するのに役立つが、両方の薬物拮抗薬によって生成される用量反応曲線は}類似していなければならない。^{[ 16 ]} IC ₅₀が低いほど拮抗薬の効力が高く、最大の生物学的反応を阻害するために必要な薬物の濃度が低くなります。薬物の濃度が低いほど、副作用が少なくなる可能性があります。^{[ 17 ]}

拮抗薬の結合部位への親和性（K _i）、すなわち受容体への結合能力は、アゴニスト活性の阻害期間を決定します。拮抗薬の親和性は、シルト回帰を用いて実験的に決定することも、放射性リガンド結合研究における競合拮抗薬の場合はチェン・プルソフ式を用いて決定することもできます。シルト回帰は、拮抗作用が競合的か非競合的かを判断するために使用でき、K _{i の}決定は、使用するアゴニストの親和性、有効性、濃度とは無関係です。ただし、平衡状態に達していることが重要です。受容体の脱感作が平衡状態に達する影響も考慮する必要があります。競合神経筋遮断薬のように、イオンチャネルも遮断し、アゴニスト結合を阻害するなど、2つ以上の効果を示す拮抗薬の親和性定数は、シルト回帰を用いて分析することはできません。^{[ 18 ] [ 19 ]}シルト回帰では、用量反応曲線で決定された、アゴニスト単独の EC 50 と_{競合アンタゴニスト存在下での}EC ₅₀の比である用量比の変化を比較します。アッセイで使用するアンタゴニストの量を変更すると、用量比が変わります。シルト回帰では、さまざまなアンタゴニスト濃度に対して、log (用量比-1) とアンタゴニストの log 濃度のプロットを作成します。^{[ 20 ]}親和性または Ki_は、回帰プロットで直線が x 軸と交わる点です。シルト回帰では、アンタゴニスト濃度が変化するのに対し、Cheng–Prusoff 式から Ki 値を導出する実験では、アゴニスト濃度が変化し_ます。競合アゴニストとアンタゴニストに対する親和性は、競合阻害中に起こるIC ₅₀の変化からK _i (アンタゴニストの親和性定数) を計算するために使用される Cheng–Prusoff 係数によって関連付けられています。^{[ 21 ]} Cheng–Prusoff 係数は、競合アンタゴニストによって引き起こされる阻害に対するアゴニスト濃度と受容体に対するアゴニスト親和性の変化の影響を考慮に入れています。^{[ 17 ]}

競合拮抗薬は、内因性リガンドまたはアゴニストと同じ結合部位（活性部位）で受容体に結合しますが、受容体を活性化しません。アゴニストと拮抗薬は、受容体上の同じ結合部位を「競合」します。結合すると、拮抗薬はアゴニストの結合を阻害します。十分な濃度の拮抗薬は、結合部位からアゴニストを置換し、受容体活性化の頻度を低下させます。受容体の活性レベルは、各分子の部位に対する相対的な親和性とそれらの相対的な濃度によって決定されます。高濃度の競合アゴニストは、アゴニストが占有する受容体の割合を増加させ、同じ程度の結合部位占有率を得るには、より高濃度の拮抗薬が必要になります。^{[ 17 ]}競合拮抗薬を用いた機能アッセイでは、最大応答に変化がないまま、アゴニスト用量反応曲線が平行に右方向にシフトすることが観察されます。^{[ 23 ]}

競合拮抗薬は、薬物の作用を阻害したり、既に摂取された薬物の効果を打ち消したりするために使用されます。ナロキソン（ナルカンとも呼ばれる）は、ヘロインやモルヒネなどの薬物によるオピオイド過剰摂取を解毒するために使用されます。同様に、フルマゼニルはベンゾジアゼピンの解毒剤です。

競合拮抗薬は、受容体タンパク質標的との相互作用の仕方に応じて、可逆的（克服可能）または不可逆的（克服不可能）競合拮抗薬に分類されます。^{[ 22 ]}非共有結合分子間力で結合する可逆拮抗薬は、最終的に受容体から解離し、受容体が再び結合できるようになります。^{[ 24 ]}不可逆拮抗薬は、共有結合分子間力で結合します。^{[ 25 ]}局所環境では共有結合を切断するのに十分な自由エネルギーがないため、結合は本質的に「永久的」であり、受容体-拮抗薬複合体は決して解離しません。したがって、受容体はユビキチン化されて破壊されるまで永久的に拮抗されたままになります。

非競合拮抗薬は、受容体のアロステリック部位に結合するか、受容体の活性部位に不可逆的に結合するかのいずれかの方法で作用する、克服不可能な拮抗薬の一種です。^{[ 26 ] [ 22 ]}前者の意味はIUPHARによって標準化されており、^{[ 22 ]}拮抗薬がアロステリック拮抗薬と呼ばれることと同等です。^{[ 22 ]}これら2つの現象では拮抗作用のメカニズムは異なりますが、それぞれの最終結果が機能的に非常に似ているため、両方とも「非競合的」と呼ばれます。最大応答を達成するために必要なアゴニストの量には影響しますが、その最大応答の大きさには影響しない競合拮抗薬とは異なり、非競合拮抗薬は、任意の量のアゴニストで達成できる最大応答の大きさを減少させます。この性質により、これらの物質は「非競合的」という名前が付けられています。なぜなら、アゴニストがどれだけ存在しても、その効果を打ち消すことができないからです。非競合的拮抗薬の機能アッセイでは、アゴニスト用量反応曲線の最大反応の抑制、場合によっては右方向へのシフトが生じます。^{[ 23 ]右方向へのシフトは、受容体予備（スペア受容体とも呼ばれる） [ 12 ]}の結果として発生し、アゴニスト反応の阻害は、この予備が枯渇したときにのみ発生します。

受容体の活性部位に結合する拮抗薬は、活性部位と拮抗薬との結合が不可逆的またはほぼ不可逆的である場合、「非競合的」であると言われます。^{[ 26 ]}ただし、「非競合的」という用語のこの用法は理想的ではないかもしれません。なぜなら、「不可逆的競合拮抗作用」という用語も、後述する「非競合的拮抗作用」の2番目の意味と混同されることなく、同じ現象を説明するために使用できるからです。

2 つ目の「非競合的拮抗薬」はアロステリック部位で作用します。^{[ 26 ]}これらの拮抗薬はアゴニストとは明確に異なる結合部位に結合し、その受容体に対して他の結合部位を介して作用します。活性部位への結合に関してアゴニストと競合しません。結合した拮抗薬は、アゴニストが結合した後の受容体活性化に必要な受容体の立体構造変化を阻害する可能性があります。^{[ 27 ]}シクロチアジドは、mGluR1 受容体の可逆的非競合的拮抗薬として作用することが示されています。^{[ 28 ]}非競合的拮抗薬のもう 1 つの例はフェノキシベンザミンで、これは α-アドレナリン受容体に不可逆的に (共有結合で)結合し、その結果、利用可能な受容体の割合が減少し、アゴニストによって生み出される最大効果が減少します。^{[ 29 ]}

非競合拮抗薬は、別のアロステリック結合部位に結合する前にアゴニストによる受容体活性化を必要とする点で、非競合拮抗薬とは異なります。このタイプの拮抗作用は、「同じ量の拮抗薬が、低濃度のアゴニストよりも高濃度のアゴニストをよりよく阻害する」という速度論的プロファイルを生み出します。^{[ 30 ]}アルツハイマー病の治療に使用されるメマンチンは、 NMDA受容体の非競合拮抗薬です。^{[ 31 ]}

中性拮抗薬は受容体を活性化も阻害もしません。この用語は、構成的受容体活性の発見後に、逆作動薬と区別するために作られました。^{[ 32 ]}これらは「サイレント」拮抗薬と呼ばれることもありますが、IUPHARガイドラインでは「中性」という用語を使用し、推奨しています。^{[ 33 ] [ 34 ]}

部分アゴニストは、特定の受容体において、受容体占有率が最大になった後に引き起こす機能的応答の振幅が異なる可能性がある薬剤として定義されます。部分アゴニストはアゴニストですが、受容体占有率に関して完全アゴニストと競合するため、完全アゴニストが存在する場合には競合的拮抗薬として作用し、完全アゴニスト単独の場合と比較して受容体活性化の正味減少をもたらします。^{[ 35 ] [ 36 ]}臨床的には、部分アゴニストの有用性は、機能不全のシステムを増強すると同時に過剰な活動を阻​​害する能力に由来します。受容体を高濃度の部分アゴニストに曝露すると、通常のアゴニストが高濃度または低濃度で存在する場合でも、受容体の活性レベルが一定かつ弱くなることが保証されます。さらに、部分アゴニストは、強力な完全アゴニストまたは拮抗薬に繰り返し曝露された後に頻繁に発生する適応的調節機構を阻害することが示唆されています。^{[ 37 ] [ 38 ]}例えば、 μ-オピオイド受容体の部分アゴニストであるブプレノルフィンは、弱いモルヒネ様活性で結合し、臨床的には疼痛管理における鎮痛剤として、またオピオイド依存症の治療におけるメタドンの代替薬として使用されている。 ^{[ 39 ]}同様に、オピオイド過剰摂取解毒剤であるナロキソンは、一般的に競合的受容体拮抗薬として説明されているが、 μ-オピオイド受容体において低効力の部分アゴニスト活性も有することが示されている。μ-オピオイド受容体活性化に対するその拮抗作用は、受容体とそのヘテロ三量体Gタンパク質がGDP放出とGタンパク質活性化を阻害するコンフォメーションで停止する潜在的コンフォメーション状態を伴うことが示されている。^{[ 40 ]}

逆作動薬は拮抗薬と同様の効果を持つが、下流の生物学的反応は異なる。^{[ 41 ]}内在的または基礎的な活性を示す構成的に活性な受容体には逆作動薬が存在し、これは古典的な拮抗薬のように結合作動薬の効果を阻害するだけでなく、受容体の基礎的な活性も阻害する。構成的に活性な受容体の発見により、以前は拮抗薬として分類されていた多くの薬剤が逆作動薬として再分類され始めている。^{[ 42 ] [ 43 ]}例えば、もともとヒスタミンH1受容体の拮抗薬として分類されていた抗ヒスタミン薬は、_逆作動薬として再分類されている。^{[ 44 ]}