（＋）-ナロキソン

モルヒネ、メペリジン、フェンタニル、メタドン、ブプレノルフィンなど の様々なオピオイド鎮痛薬の活性および不活性エナンチオマー、ならびにモルヒネ-3-グルクロニドなどの不活性代謝物の一部は、TLR4のアゴニストとして作用することがわかっており、これらの薬剤の慢性使用は、結果としてTNF-αおよびIL-1βの持続的な低レベル放出、ならびにその他の下流効果を引き起こします。これは、長期使用による有効性の低下、それに伴う耐性および依存性の発現、ならびに痛覚過敏およびアロディニアなどの副作用の発現など、オピオイド鎮痛薬の様々な有害特性に関与していると考えられており、オピオイド鎮痛薬の長期使用は、神経因性疼痛の治療に失敗するだけでなく、最終的にはそれを悪化させる可能性があります。^{[ 4 ] [ 5 ]}

ナロキソンやナルトレキソンなど、いくつかのオピオイド拮抗薬がTLR4拮抗薬として作用することがわかった。しかし、これらの薬の（−）エナンチオマーだけでなく、（+）エナンチオマーもTLR4拮抗薬として作用することがわかった（ただし、（+）-ナルメフェンは不活性であった）。（+）-ナロキソンと（+）-ナルトレキソンはオピオイド受容体への親和性が低いため、オピオイド鎮痛薬の効果を阻害せず、鎮痛作用に影響を与えることなく、オピオイドアゴニストのTLR4を介した副作用を打ち消すために使用できる。^{[ 6 ]}例えば、オピオイド薬の強化作用はTLR4を介しており、（+）-ナロキソンはその効果を減弱させる。^{[ 7 ]}

(+)-ナロキソンはTLR4を介した炎症の軽減により神経保護作用も有することが分かっており、 ^{[ 8 ] [ 9 ]}、(+)-ナロキソンと(+)-ナルトレキソンはどちらも動物モデルにおける神経因性疼痛の症状の治療にそれぞれ有効である。^{[ 10 ] [ 11 ]}

しかし、（+）-ナロキソンは刺激薬の過活動作用を軽減することも判明しており、^{[ 12 ] [ 13 ]} TLR4拮抗作用（おそらくシグマ受容体拮抗薬として）以外の作用も示唆しており、^{[ 14 ]}望ましくない副作用や薬物相互作用を引き起こす可能性がある。