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オピオイド過剰摂取は、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、フェンタニル、トラマドール、オキシコドン、メタドンなどのオピオイドの過剰摂取による中毒です。[ 3 ] [ 5 ]この予防可能な病態は、呼吸抑制を引き起こすと致命的となる可能性があります。呼吸抑制は、呼吸が遅く浅くなることで低酸素症を引き起こす致命的な状態です。 [ 3 ]その他の症状には、瞳孔縮小[注1 ]や意識不明などがありますが、発症は摂取方法、投与量、個々の危険因子によって異なります。[ 6 ] 2017年にはオピオイドによる死亡者が11万人を超えましたが、生存者も永久的な脳損傷などの有害な合併症に直面しました。[ 7 ] [ 8 ]
オピオイドの過剰摂取は、症状と検査に基づいて診断されます。[ 3 ]オピオイドの過剰摂取のリスク要因には、オピオイド依存度が高いこと、注射によるオピオイドの使用、高用量のオピオイドの使用、精神障害または精神障害の素因があること、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカインなどの他の物質とオピオイドを併用することなどがあります。[ 1 ] [ 9 ] [ 2 ]処方オピオイドへの依存は、慢性疼痛の治療にオピオイドを使用することで発生する可能性があります。[ 1 ]さらに、解毒 期間を経て耐性レベルが低下した場合、使用再開時の過剰摂取のリスクが高くなります。[ 1 ]
過剰摂取の初期治療には、呼吸を補助し、低酸素症のリスクを軽減するために酸素を供給することが含まれます。[ 10 ]呼吸によってオピオイドの効果を打ち消すことができない人には、ナロキソンが推奨されます。 [ 10 ] [ 3 ]ナロキソンを鼻腔投与または筋肉注射で投与しても、同等の効果があることが示されています。[ 11 ]過剰摂取による死亡を防ぐためのその他の取り組みには、ナロキソンへのアクセスの向上とオピオイド依存症の治療が含まれます。[ 1 ] [ 12 ]
薬物使用は世界中で 50 万人の死亡に寄与しており、2018 年の死亡者のうち約 11 万 5 万人はオピオイドの過剰摂取によるものでした。 [ 1 ]これは 1990 年の 1 万 8 万人から増加しています。 [ 13 ] [ 14 ] 2018 年の時点で、約 2 億 6900 万人が少なくとも 1 回は薬物を使用しており、そのうち 5800 万人がオピオイドを使用していました。[ 1 ] 2018 年の時点で、薬物使用障害は世界中で約 3560 万人に影響を与えています。[ 1 ] WHOは、薬物使用による死亡の 70% がオピオイドに関連しており、30% が過剰摂取によるものだと推定しています。[ 1 ]オピオイドの流行は、 1990 年代に製薬業界が処方オピオイドは安全であると保証したことが一因であると考えられています。 [ 15 ]これにより、不当な信頼とそれに続くオピオイドへの過度の依存が生じた。[ 15 ]オピオイド依存症患者の過剰摂取のリスクを効果的に軽減できる治療介入があるにもかかわらず、影響を受けた人の10%未満しかそれを受けていない。[ 1 ]
オピオイド過剰摂取の症状と兆候は、「オピオイド中毒の三徴候」 と呼ばれることがあります。それは、意識レベルの低下、縮瞳、呼吸抑制です。その他の兆候や症状には、けいれんや筋肉の痙攣などがあります。場合によっては、オピオイド過剰摂取によって意識レベルが極度に低下し、意識が戻らないこともあります。
オピオイドは呼吸を調節する脳の部位に作用するため、過剰摂取時には呼吸が非常に遅くなったり停止したりして、低酸素症[ 16 ] や治療せずに放置すると死に至る可能性があります[ 1 ] 。低酸素症は通常、呼吸抑制によって引き起こされます[ 17 ] [ 18 ] 。脳は酸素を使って体の恒常性を調節しています。動物実験では、オピオイドは延髄や橋など、呼吸調節に関連する中枢神経系の特定の領域に作用することがわかっています[ 18 ]。脳低酸素症の間、脳は十分な酸素供給を受けられません[ 17 ] 。呼吸抑制による酸素不足が長引くと、脳や脊髄に有害な損傷を与え、ナロキソンによる治療を行っても歩行や正常な機能ができなくなる可能性があります[ 17 ] 。
アルコールも呼吸抑制を引き起こすため、オピオイドと併用すると呼吸抑制や死亡のリスクが高まる可能性がある。[ 1 ]
幼児の場合、オピオイドの過剰摂取はすぐには明らかにならないことがあります。これは、幼児と成人では吸収、分布、代謝に違いがあり、体重1キログラムあたりのオピオイド摂取量が多いことが原因です。[ 3 ]
オピオイド過剰摂取の危険因子には、オピオイド依存、オピオイドの注射、高用量のオピオイドの使用、アルコール、ベンゾジアゼピン、またはコカインとの併用が含まれます。[ 1 ] [ 2 ]特に解毒後にはリスクが高くなります。[ 1 ]処方オピオイドへの依存は、慢性疼痛の治療に使用されることによって発生する可能性があります。[ 1 ]幼児の場合、過剰摂取は通常、両親、年上の兄弟姉妹、または祖父母のために意図されたオピオイドが原因です。[ 20 ]授乳中にコデインを服用した母親では、赤ちゃんにオピオイド過剰摂取が発生しています。[ 21 ]したがって、授乳中の女性にはコデインは推奨されません。[ 21 ]
オピオイドの過剰摂取は、ベンゾジアゼピン、精神安定剤（例：キシラジン）、またはアルコールの使用と関連していることが多い。[ 22 ] [ 23 ]その他の中枢神経抑制剤、筋弛緩剤、鎮痛剤、抗けいれん剤、抗不安薬、精神活性薬またはてんかん治療薬、あるいは神経シグナル伝達を鎮静または緩和することを目的としたその他の薬物（バルビツール酸系など）は、追加される薬物ごとに累積的に悪化し、回復の可能性が低くなる。これには、 GHBのようなGABA作動薬や、 PCPやケタミンのようなグルタミン酸拮抗薬など、代謝の遅延に直接分類されない薬物も含まれる。
薬物クリアランスの低下につながる可能性のある末梢臓器機能障害（肝疾患）は、オピオイド過剰摂取の危険因子である。[ 24 ]オピオイド過剰摂取のその他の危険因子には、睡眠時無呼吸などの睡眠障害性呼吸障害、換気を低下させる可能性のある肺疾患（喘息や慢性閉塞性肺疾患など）、ベンゾジアゼピン、ガバペンチノイド、筋弛緩薬、その他の中枢神経抑制剤などの鎮静薬の併用が含まれる。 [ 24 ]ベンゾジアゼピンとオピオイドの併用は過剰摂取による死亡リスクを4倍に増加させるが、ガバペンチンやプレガバリンなどのガバペンチノイドとの併用は過剰摂取による死亡リスクをほぼ2倍に増加させる。[ 24 ]
処方オピオイドの高用量や長時間作用型製剤は、過剰摂取のリスク増加と関連している。[ 24 ]慢性疼痛に対する長期オピオイド治療を受けている患者では、1日モルヒネ換算量が200mgを超えると、男性の3.8%、女性の2.2%でオピオイド関連死（過剰摂取を含む）と関連していた。[ 24 ]オピオイドは、英国における小児の重篤な偶発性中毒の最も一般的な原因である。[ 25 ]
オピオイドは主に肝臓で代謝され、その後尿中に排泄されます。オピオイドは第1相代謝および/または第2相代謝によって代謝され、これによりこれらの薬物の活性化または阻害が起こります。[ 26 ] [ 3 ]第1相代謝は、活性代謝物を生成するために加水分解、還元、および酸化反応を触媒する一連の酵素であるさまざまなシトクロムP450からなるCYP経路です。[ 27 ]対照的に、第2相代謝では、オピオイドは抱合を受け、CYP経路との相互作用はほとんどありません。[ 27 ]オピオイドは、腎臓から排泄されるのに十分な親水性になるまで、第1相および第2相代謝を受けます。[ 26 ]
オピオイドの代謝には様々な要因が関わっています。第1相代謝では、CYPファミリーにはいくつかの多型があり、これが個々の患者における治療反応の違いの原因となっています。[ 28 ]この多型により、オピオイドは様々な速度で修飾され、その結果、薬物が血流中に長く留まるか短く留まるかが決まります。 [ 28 ]したがって、これらの多型はオピオイド耐性を制御し、過剰摂取を促進します。
証拠によれば、精神衛生はオピオイド使用障害の重要な促進要因となり得る。[ 29 ]オピオイドは疼痛管理のために処方されるため、うつ病などの精神疾患は、慢性疼痛に関連する症状の治療時にオピオイドの使用を増加させることが示されている。[ 29 ]証拠によれば、気分障害や不安障害のある人は、オピオイドを処方され、長期間使用し続ける可能性が高く、結果として依存の可能性が高まることが示されている。[ 30 ]そのため、影響を受けた人は、長期的に疼痛緩和のためにオピオイドを使用するリスクがほぼ2倍になる。[ 30 ]さらに、トラウマ、経済的不況、薬物使用やリスク行動につながりやすい社会的環境に関連する精神衛生上の課題は、オピオイドの誤用を増加させることが示されている。[ 31 ]さらに、心血管疾患、睡眠障害、HIVに関連する精神衛生上の課題は、オピオイド依存とそれに続く過剰摂取を引き起こす可能性がある。[ 32 ]特に、精神疾患とオピオイド使用障害の間には循環的な行動が見られ、精神疾患の診断を受けた人がオピオイドを使用すると、精神疾患の問題がさらに悪化し、薬物使用が増加します。[ 32 ]
オピオイドは神経オピオイド受容体に結合して鎮痛作用、鎮静作用、多幸感を引き起こします。[ 16 ] オピオイドは、脳、皮膚、脊髄など全身に分布する特定のGタンパク質共役受容体を刺激することによって作用します。 [ 16 ]主要なオピオイド受容体には、μ、κ、δ、侵害受容の3つがあり、それぞれがオピオイドに関連する効果の発現に役割を果たしています。[ 33 ]オピオイドの過剰摂取は、これらの受容体の過剰活性化によって起こり、脳低酸素症や神経毒性による永久的な脳損傷を引き起こす可能性があります。[ 34 ] [ 7 ]
μ受容体は脳に鎮痛効果があり、大脳皮質や視床を含む神経系のさまざまな部分に存在します。[ 16 ]これらは脳の快楽中枢である側坐核や扁桃体にも存在します。[ 16 ] 視床下部のκ受容体も同様の鎮痛効果を生み出します。κ受容体はダイノルフィンと結合して抗報酬効果（不快感）や離脱症状のその他の悪影響を刺激します。μ受容体は依存症の原因ですが、κ受容体は継続使用に寄与します。κ受容体は副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）を介してストレスレベルの上昇に反応して不快感を生み出します。[ 16 ]これにより離脱期間中の気分の不安定な変化が増加し、再発を誘発する可能性があります。[ 16 ]大脳辺縁系の基底核に存在するデルタ受容体は、エンケファリンと結合することで不安を軽減することが示されているが、これにはさらなる研究が必要である。[ 16 ]これらの受容体に最近追加されたのは、侵害受容オピオイド受容体である。これらはオピオイド由来の特定のリガンドに対する受容体であることが判明しているが、その役割はまだ完全には理解されていない。[ 35 ]
オピオイドを摂取すると、リガンドがこれらの恒常的に活性化された受容体に結合して神経活動を減少させます。[ 33 ]これは、中枢神経系内のコミュニケーションに必要なアデニル酸シクラーゼとサイクリックAMPを阻害することによって達成されます。[ 33 ]オピオイドがイオンチャネルと小胞融合を阻害することによって痛みを軽減するという研究結果があります。[ 33 ]
オピオイドへの長期曝露は、これらの受容体を内在化させ、耐性の増加とオピオイド使用量の増加につながる可能性がある。[ 17 ]
オピオイドの過剰摂取は多くの場合予防できます。[ 36 ] [ 37 ]救急外来や救急医療センターのスタッフ向けの明確なプロトコルにより、これらの施設に来院する薬物探索行動をとる人や物質使用障害の既往歴のある人に対するオピオイド処方を減らすことができます。[ 38 ]薬物探索行動には、薬の入手に関する強迫観念や焦り、複数の鎮痛補助薬の要求、一貫性のない生理学的症状などが含まれますが、これらに限定されません。[ 39 ]処方箋監視プログラムは、個人が高用量のオピオイドまたはベンゾジアゼピンとオピオイドなどの高リスクとなる薬剤の組み合わせを受けているかどうかを判断するのに役立つ可能性があります。[ 40 ]限られた証拠では、徐放性または長時間作用型の製剤によるオピオイド療法は、短時間作用型の薬剤と比較して、意図しない過剰摂取のリスクを高める可能性があることが示唆されています。[ 41 ]成人ではCAGE-AIDや薬物乱用スクリーニングテスト (DAST-10)などのツール、14～18 歳ではCRAFFT を用いた定期的なスクリーニングが推奨されています。 [ 36 ]過量摂取または重度のオピオイド誘発性呼吸抑制の改訂リスク指標 (RIOSORD) は、オピオイド使用者の過量摂取リスクを推定するために使用できる検証済みのスクリーニングツールです。また、オピオイド使用障害のスクリーニングには、より迅速かつ簡潔な方法として迅速オピオイド依存スクリーニングを使用することもできます。[ 24 ]その他の「薬物探索」行動や薬物使用の身体的兆候は、正式なスクリーニングを実施するための手がかりとして使用する必要があります。[ 36 ]
オピオイド使用障害またはオピオイド依存症でオピオイド過剰摂取のリスクが高い人には、いくつかの薬物療法が利用可能です。[ 1 ] [ 42 ]治療法の選択は、個人の好み、アクセスしやすさ、治療歴など、さまざまな要因に依存します。[ 42 ]薬物療法の例としては、ブプレノルフィン（ナロキソン併用または非併用）、ナルトレキソン、メタドンなどがあります。[ 43 ] [ 44 ]メタドンとブプレノルフィンは、オピオイド使用障害のある人の死亡率の低下、薬物治療プログラムへの参加率の向上、違法薬物使用の減少、過剰摂取による死亡の減少と関連しています。[ 24 ]オピオイド使用障害のある人に対するナルトレキソンの長期使用による死亡率への効果は、あまり確立されていません。[ 24 ]非致死的なオピオイド過剰摂取後、その後のメタドンまたはブプレノルフィンの開始と使用により、過剰摂取による死亡リスクはそれぞれ 59% および 38% 減少します。救急外来でブプレノルフィンを開始すると、死亡率が低下し、オピオイド使用障害治療プログラムへの遵守率が向上します。[ 24 ] ピアサポートグループには、暫定的な効果の証拠があります。[ 45 ]地域社会を基盤とした過剰摂取教育およびナロキソン配布プログラムにも、効果があることを示す証拠がいくつかあります。[ 46 ]ブプレノルフィンとメタドンは、薬物への渇望を軽減するのに役立ちます。[ 42 ]薬物療法と、サポートグループや回復グループなどの行動療法を組み合わせると、依存症を克服する可能性が高まり、オピオイド過剰摂取のリスクが軽減されます。
オピオイド依存症と診断された人は、過剰摂取を防ぐためにナロキソンを処方されるべきである。彼らは、針交換プログラムや治療センターなど、利用可能な治療オプションのいずれかに案内されるべきである。[ 36 ] [ 37 ]過剰摂取の既往歴、物質使用障害、またはオピオイドの高用量など、オピオイド過剰摂取のリスク要因が存在する場合にも、ナロキソンの処方が推奨される。[ 40 ] CDCは、物質使用障害の既往歴、1日モルヒネ等価量が50mgを超える場合、またはベンゾジアゼピンの併用など、過剰摂取のリスク要因がある長期オピオイド使用者全員にナロキソンを提供することを推奨している。[ 24 ]簡単な動機づけ面接も実施でき、行動を変える動機づけを向上させることが示されている。[ 36 ] [ 47 ]これらの機会にもかかわらず、米国における予防介入の普及は、調整の欠如と連邦政府の対応の遅さによって妨げられてきた。[ 37 ]
未使用または古いオピオイドは、人々が非医療目的で使用するリスクがあるため、家庭に保管すべきではありません。青少年および若年成人では、処方オピオイドの非医療的使用は、その後の人生でヘロインを使用するリスクが13倍増加することと関連しています。[ 24 ]使用しなくなったオピオイドは、安全に処分するために、地域の薬局、医療施設、または法執行機関の薬物回収プログラムに持ち込むことができます。米国食品医薬品局には、「フラッシュリスト」もあります。これは、トイレに流して安全に処分できる薬のリストです。[ 48 ]
米国では、49州とコロンビア特別区が、常設処方箋、プロトコル処方箋、ナロキソン専用の共同診療協定、または薬剤師の処方権限を通じて、薬局レベルでのナロキソンへのアクセスを拡大している。[ 49 ]
オピオイドの過剰摂取が疑われる場合は、できるだけ早く医療機関に連絡し、ナロキソンを投与し、基本的な救命処置を行ってください。 [ 50 ]
ナロキソンは、呼吸抑制や鎮静などのオピオイドの効果を一時的に遮断することで作用します。[ 50 ] [ 3 ]ナロキソンは安全で、副作用はまれで、一般的にはアレルギー反応に限られます。[ 51 ]オピオイドの過剰摂取が疑われる場合は投与する必要があります。米国では、ナロキソンは鼻腔内投与と筋肉内/皮下投与の2つの投与経路で一般に入手可能です。鼻腔内投与製剤には、2015年に承認されたナルカンと、2021年に承認されたクロクサドがあります。 [ 52 ]筋肉内または皮下注射可能な製剤には、2014年に承認されたエブジオと、2021年に承認されたジムヒがあります。[ 53 ] [ 54 ]投与量は小児と成人の両方に承認されており、2～3分ごとに繰り返すことができます。[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]フェンタニルやカルフェンタニルなどの合成オピオイドは、処方オピオイドやヘロインよりもはるかに強力です。[ 55 ]合成オピオイドの過剰摂取を回復するためにナロキソンの増量が必要かどうかについては議論がありますが、この懸念からFDAはKloxxadoやZimhiなどの高用量ナロキソン製剤を承認しました。[ 52 ] [ 56 ]ナロキソンの効果は約30～90分持続し、その時点で体内に存在するオピオイドが、特定のオピオイドの作用持続時間に応じて再び効果を発揮し始める可能性があります。したがって、ナロキソン投与後は病院への搬送が必要であり、薬剤の再投与が必要になる場合があります。[ 24 ]
オピオイドの過剰摂取はできるだけ早く回復させるべきである。過剰摂取からナロキソン投与までの時間を短縮するために、薬物使用者、介護者、救急隊員がナロキソンを入手しやすくするための複数のプログラムが実施されている。[ 59 ]米国では、これらの取り組みには、FDAによる鼻腔内および注射用ナロキソンの市販承認、専門家団体によるオピオイドを疼痛管理に使用する際に医師がナロキソンを併用処方するよう推奨すること、無料の地域過剰摂取教育およびナロキソン配布（OEND）プログラム、消防士や警察官などの非医療救急隊員にナロキソンの使用方法を訓練する取り組みなどが含まれる。これらの措置により、州レベルおよび全国レベルでオピオイド関連の死亡が減少し、費用対効果も高い。[ 59 ] [ 60 ]
英国では、ナロキソンは処方箋が必要な医薬品ですが、薬物治療サービスでは処方箋なしで入手できます。緊急時には、誰でも救命措置として使用できます。[ 61 ]
2024年8月、 MITとブリガム・アンド・ウィメンズ病院の研究者らによって、皮膚の下に埋め込むことができ、過剰摂取が検出されるとナロキソンを迅速に放出する新しいデバイスが開発された。 [ 62 ]
オピオイドの過剰摂取は、呼吸が止まると死に至ります。[ 63 ]応急処置の訓練を受けた傍観者は、過剰摂取した人を評価し、バッグバルブマスクや口対口による人工呼吸などの基本的な生命維持措置を行うことができます。過剰摂取した人に脈がない場合は、救助者は心肺蘇生を開始する必要があります。[ 50 ]
オピオイド過剰摂取の治療に使用できる別の薬剤として、ナルメフェンがあります。これはナルトレキソンと構造的に類似したオピオイド誘導体です。ナルメフェンはナロキソンと同様の作用を持ちますが、半減期が長くなっています。[ 64 ]ナルメフェンは、市販のナロキソン製剤とは異なり、処方箋に基づいてのみ静脈内、筋肉内、皮下投与が承認されています。[ 65 ]
2016年、世界保健機関は、3400万人がオピオイドを使用し、1900万人がオピエートを使用していると推定した。[ 1 ]これらのうち、約2700万人がオピオイド依存症であり、その大多数は違法ヘロインを使用しているが、その数は減少傾向にある。[ 1 ] 2015年には、11万8000人がオピオイド使用障害で死亡し、薬物関連死全体のほぼ3分の1を占めた。[ 1 ]
2017年に米国で発生した70,200件の薬物過剰摂取による死亡のうち、47,600件にオピオイドが関与しており、女性の死亡1件に対して男性の死亡が3件あった。 [ 2 ]これは、薬物過剰摂取で死亡した64,000人以上のうち、オピオイドが関与していた42,000人以上の2016年から増加している。[ 67 ] 2017年に薬物過剰摂取による死亡率が最も高かった5つの州は、ウェストバージニア州（10万人あたり57.8人）、オハイオ州（10万人あたり46.3人）、ペンシルベニア州（10万人あたり44.3人）、ケンタッキー州（10万人あたり37.2人）、ニューハンプシャー州（10万人あたり37.0人）であった。[ 68 ]
以下のグラフの2017年のデータに関して、さまざまな薬物による死亡者数は、多くの死亡例に複数の物質が関与しているため、合計で70,200人を超えています。[ 2 ]米国国家安全評議会によると、米国で薬物の過剰摂取により生涯に死亡する確率は96分の1です。[ 69 ]
2023年には、オピオイド過剰摂取による死亡者数が最も多かったのは白人（47,754人）で、次いで黒人（16,481人）、ラテン系（11,310人）、ネイティブアメリカン（1,170人）、アジア系（695人）の順だった。[ 70 ]
薬物乱用・精神保健サービス局は、毎年恒例の健康啓発活動として「全国予防週間」を主催しています。毎年5月の第3週には、全国のコミュニティが団結して、健全な精神・行動に関する体験談や予防策の実施の重要性について語り合うよう呼びかけています。[ 72 ]また、毎年9月には「回復月間」を主催しています。回復月間は、精神疾患や薬物使用障害に対する意識を高め、回復した人々を称え、予防が効果的であり治療が有効であるという前向きなメッセージを広めることを目的としています。[ 73 ]
国際過剰摂取啓発デーは8月31日で、過剰摂取で亡くなった人々を追悼し、薬物関連の死に対する偏見を減らし、過剰摂取の予防を促進することを目的としています。[ 74 ]
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