β-エンドルフィン

β-エンドルフィンはオピオイド受容体の作動薬であり、 μ-オピオイド受容体に優先的に結合します。^{[ 1 ]}証拠は、β-エンドルフィンがμ-オピオイド受容体の主要な内因性リガンドとして機能することを示唆しています^。[ 1 ] [ 10 ^{]これは、モルヒネ}などのアヘンから抽出された化学物質が鎮痛作用を得るのと同じ受容体です。β-エンドルフィンは、μ-オピオイド受容体に対するあらゆる内因性オピオイドの中で最も高い結合親和性を持っています。^{[ 1 ] [ 7 ] [ 10 ]}オピオイド受容体はGタンパク質共役受容体 の一種であり、β-エンドルフィンまたは他のオピオイドが結合すると、細胞内でシグナル伝達カスケードが誘導されます。^{[ 11 ]}しかし、β-エンドルフィンのN末端のアセチル化は神経ペプチドを不活性化し、受容体への結合を阻害する。^{[ 7 ]}オピオイド受容体は中枢神経系全体および神経由来と非神経由来の末梢組織内に分布している。また、中脳水道周囲灰白質、青斑核、吻側腹内側延髄にも高濃度で存在する。^{[ 12 ]}全長ペプチドに加えて、脳および下垂体組織には、β-エンドルフィン(1–27)などのより短いβ-エンドルフィン断片も含まれており、これらはμ-オピオイド受容体の競合的拮抗薬として作用し、実験モデルにおいてβ-エンドルフィン(1–31)の鎮痛効果を減弱させる。^{[ 13 ]}

電位依存性カルシウムチャネル（VDCC）は、ニューロンの脱分極を媒介する重要な膜タンパク質であり、神経伝達物質の放出を促進する上で重要な役割を果たします。エンドルフィン分子がオピオイド受容体に結合すると、Gタンパク質が活性化され、構成要素であるGαサブユニットとGβγサブユニットに解離します。Gβγサブユニットは、VDCCの2つの膜貫通ヘリックス間の細胞内ループに結合します。このサブユニットが電位依存性カルシウムチャネルに結合すると、電位依存性ブロックが生じ、チャネルが阻害され、カルシウムイオンがニューロンに流入するのを防ぎます。細胞膜には、Gタンパク質共役型内向き整流カリウムチャネルも存在します。GβγまたはGα(GTP)分子がカリウムチャネルのC末端に結合すると、チャネルが活性化され、カリウムイオンがニューロンから排出されます。^{[ 14 ] [ 15 ]}カリウムチャネルの活性化とそれに続くカルシウムチャネルの不活性化により、膜の過分極が起こります。これは、膜電位が変化して、より負になる状態です。カルシウムイオンの減少は、この現象が起こるためにカルシウムが不可欠であるため、神経伝達物質の放出の減少を引き起こします。^{[ 16 ]}これは、グルタミン酸やサブスタンスPなどの神経伝達物質がニューロンのシナプス前終末から放出されないことを意味します。サブスタンスPは、シナプス後ニューロンをグルタミン酸に感作させ、末梢神経から脳への痛みの信号の伝達を助けると考えられています。^{[ 17 ]}これらの神経伝達物質は痛みの伝達に不可欠であり、β-エンドルフィンがこれらの物質の放出を減少させるため、強い鎮痛効果があります。

β-エンドルフィンは、主に侵害受容（すなわち、痛みの知覚）への影響について研究されてきました。β-エンドルフィンは、中枢神経系と末梢神経系の両方で痛みの知覚を調節します。痛みが知覚されると、痛覚受容体（侵害受容体）は、サブスタンスPと呼ばれる神経ペプチドの放出を介して、脊髄の背角に信号を送り、その後視床下部に信号を送ります。^{[ 8 ] [ 6 ] [ 18 ] [ 19 ]}末梢神経系では、この信号により、免疫系の白血球であるTリンパ球が、痛みが知覚された領域に動員されます。 ^{[ 19 ]} Tリンパ球はこの局所領域でβ-エンドルフィンを放出し、β-エンドルフィンがオピオイド受容体に結合して、サブスタンスPを直接阻害します。^{[ 19 ] [ 20 ]}中枢神経系では、β-エンドルフィンは脊髄後根のオピオイド受容体に結合し、脊髄でのサブスタンスPの放出を阻害し、脳に送られる興奮性疼痛信号の数を減らします。^{[ 19 ] [ 18 ]}視床下部は、中脳水道周囲灰白質ネットワーク を介してβ-エンドルフィンを放出することで疼痛信号に反応し、主にドーパミンの放出を阻害する神経伝達物質であるGABAの放出を阻害します。^{[ 8 ] [ 18 ]}このように、β-エンドルフィンによるGABA放出の阻害により、ドーパミンの放出が増加し、β-エンドルフィンの鎮痛効果に部分的に寄与します。^{[ 8 ] [ 18 ]}これらの経路の組み合わせにより痛みの感覚が軽減され、いったん痛みの衝動が送られると、体がそれを止めることができるようになります。

免疫由来のβ-エンドルフィンは、IL-1やIL-6などの炎症性サイトカインを減少させ、IL-10やインターフェロン-γを増加させ、全身性の抗炎症作用に寄与する。^{[ 21 ]}

β-エンドルフィンはモルヒネの約18～33倍の鎮痛力を持つが^{[ 22 ]}、そのホルモン作用は種によって異なる^{[ 9 ]} 。比較研究では、慢性神経因性疼痛患者の脳脊髄液中のβ-エンドルフィン濃度は健常対照群よりも有意に低いことがわかった^{[ 23 ] 。}

運動に対するβ-エンドルフィンの放出は、少なくとも1980年代から知られ、研究されてきた。^{[ 24 ]}研究では、内因性オピオイド、特にβ-エンドルフィンとβ-リポトロピンの血清濃度が、急性運動とトレーニングの両方に反応して増加することが示されている。^{[ 24 ]}運動中のβ-エンドルフィンの放出は、一般的にランナーズハイとして知られる現象と関連している。^{[ 25 ]}急性有酸素運動は循環β-エンドルフィン濃度を著しく増加させ、その上昇は運動強度と「ランナーズハイ」の開始と密接に相関している。^{[ 26 ]}

β-エンドルフィンは、日光浴や人工日焼けなどによる紫外線照射に反応して放出されるという証拠がある。 ^{[ 27 ]}これは、健康リスクがあるにもかかわらず、過度な日光浴や人工日焼けの使用者の間で依存行動の一因となっていると考えられている。

研究によると、β-エンドルフィンは脳の中脳辺縁系報酬系に関与しているため、アルコール依存症と関連している可能性がある。^{[ 28 ]}アルコール摂取は、脳の報酬系領域におけるβ-エンドルフィンの放出を増加させる。その結果、定期的かつ長期にわたるアルコール摂取は、β-エンドルフィンのレベルの低下につながり、補充するために継続的なアルコール摂取が必要となる。遺伝的要因によりβ-エンドルフィンが不足している人は、結果としてアルコール依存症になりやすい可能性がある。^{[ 29 ]}