化学受容器トリガーゾーン

化学受容器誘発帯（CTZ）は延髄の領域で、血液中の薬物やホルモンからの入力を受け取り、嘔吐中枢の他の構造と通信して嘔吐を開始します。CTZは最後野内に位置し、最後野は第四脳室底にあり、血液脳関門の外側にあります。^[1]また、CTZは嘔吐中枢自体の一部でもあります。^[2]吐き気や嘔吐の制御に関与する神経伝達物質には、アセチルコリン、ドーパミン、ヒスタミン（H1受容体）、サブスタンスP（NK-1受容体）、セロトニン（5-HT3受容体）などがあります。オピオイド受容体も存在し、これが麻薬が吐き気や嘔吐を引き起こすメカニズムに関与している可能性があります。ここでは血液脳関門が発達していません。そのため、通常は中枢神経系に入ることができないドーパミンなどの薬物でもCTZを刺激する可能性があります。^[3]

CTZ は延髄にあり、系統発生的に中枢神経系の最も古い部分です。^{[出典が必要]}初期の生命体は脳幹、つまり内脳しか発達させませんでした。^{[出典が必要]}この脳の部分は、たとえば生物が頭を回して聴覚刺激が聞こえた方向を見るなどの基本的な生存本能と反応を司っています。脳幹は延髄が位置する場所であり、したがって最後野と CTZ もそこにあります。その後、後の生命体は脳の別の部分を発達させ、それには大脳辺縁系が含まれます。脳のこの領域は、外部刺激に対する感情と感情的反応を生み出す役割を担っており、記憶と報酬系にも大きく関わっています。進化論的には、大脳皮質が最も最近発達したものです。脳のこの領域は批判的思考と推論を担い、意思決定に積極的に関わっています。人間を含む種の知能が高まった主な原因は、脳の皮質ニューロンの増加であることがわかっています。^{[4]嘔吐反応は保護目的で選択され、体内の中毒に対する予防策として機能します。この反応は、胸部と}胸部横隔膜の筋肉を刺激して胃の内容物を排出する 運動ニューロンの制御を呼び起こすことで、毒素や薬物を体外に排出します。

CTZ は、感覚性脳室周囲器官である最後野に位置しているため、血液脳関門がありません。^[3]これは、嘔吐性毒素などの大きな極性分子が CTZ に容易に拡散して到達できることを意味します。これは、延髄が脳の最下部に位置し、強力で高度に発達した血液脳関門を持たないためです。この関門がなければ、嘔吐性薬物や毒素は、CTZ にある受容体、または複数の受容体と自由に相互作用します。CTZ のこれらの受容体は、通常神経伝達物質と呼ばれるさまざまな種類の分子と相互作用するため、化学受容体と呼ばれます。これらの神経伝達物質は、CTZ 受容体に結合して効果を発揮し、一連のイベントを引き起こして活動電位を生成します。研究では、CTZ のニューロンは、嘔吐性物質にさらされると発火率が上昇することが示されている。^[3]

CTZには多くの異なるタイプの受容体があり、血流中に存在する可能性がありCTZに影響を及ぼす可能性のあるさまざまな種類の毒素や薬物に特異的です。CTZ受容体の種類には、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミン、サブスタンスP、オピオイド、アセチルコリン受容体などがあります。コリン作動性ニューロンは実際にはニコチン性であることが発見されています。^[5]これらの受容体は、血液中のこれらの受容体に関連する神経伝達物質の量を監視するためのものです。たとえば、CTZには血液中のオピオイドのレベルを監視するオピオイド受容体があり、血液中のオピオイドの量が特定のレベルに達すると、CTZのオピオイド受容体は嘔吐中枢の残りの部分に信号を送り、嘔吐を開始します。これは、CTZ が活動電位を通じて「嘔吐」の命令を送信し、嘔吐を引き起こすこれらの特定の活動電位は、一定量のオピオイドが CTZ の一定量のオピオイド受容体に結合した場合にのみ生成されるためです。CTZ および一般的な最後野のニューロンには、実際には 2 種類の受容体があります。ニューロンの表面にある受容体と、樹状突起のより深いところにある受容体です。^[5]

ニューロンの表面にある受容体は血液中の嘔吐物質との直接接触によって活性化される化学受容体であるが、樹状突起のより深いところにある受容体は表面の活性化された化学受容体に反応して活性化される受容体である。^[5]

脳の嘔吐中枢とは、延髄内の緩く組織化されたニューロンのグループを指し、最後野内のCTZと孤立束核が含まれます。^[2] 化学受容器トリガーゾーンが嘔吐中枢に効果を発揮する方法の1つは、オピオイドμ受容体とδ受容体の活性化です。^[6] CTZでのこれらのオピオイド受容体の活性化は、オピオイドベースの鎮痛剤を定期的に服用している患者にとって特に重要です。ただし、オピオイドは脳の嘔吐中枢への伝達には役割を果たさず、伝達を誘発するだけです。^[6]ドーパミンとセロトニンは、ヒスタミンと同様に、CTZから嘔吐中枢の残りの部分への伝達に最も大きな役割を果たすことがわかっています。^[6] CTZの化学受容器は、血液中の催吐剤の存在に関する情報を隣接する孤立束核（NTS）に中継します。^[7]この中継は活動電位の開始によって行われ、これは化学受容器が埋め込まれているニューロンの電位の変化を引き起こし、それが続いて活動電位を引き起こします。 これは絶えず起こるため、CTZの化学受容器は、嘔吐の信号が送られていない場合でも、血液中の催吐剤の量に関する情報を継続的に送信しています。 NTSは、嚥下、胃の感覚、喉頭と咽頭の感覚、圧受容器の機能、呼吸に関連する多くの異なる機能を指示するサブ核に編成されています。 ^{[7] NTSは、これらの機能に関する信号を}中枢パターン発生器（CPG）に送ります。このCPGは、実際に嘔吐中の身体動作のシーケンスを調整します。 CTZ と残存嘔吐中枢間の伝達に関与する主な神経伝達物質は、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミン、およびエンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンを含む内因性オピオイドです。

CTZは、5-HT ₃、D ₂、H ₁、H ₂受容体を含むニューロンを介して嘔吐中枢の他の部分と通信します。^[6] 犬にヒスタミンを脳室内投与すると、嘔吐反応を引き起こすことが確認されています。^[8]これは、ヒスタミンがCTZでの嘔吐作用のシグナル伝達に重要な役割を果たしていることを示しています。いくつかのクラスの分子は、ヒスタミンによる嘔吐反応を阻害することが示されており、これらにはメピラミン、ブリマミド、メチアミドが含まれます。^[8]

最近の研究では、ロリプラムなどのホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤が、副作用の1つとして嘔吐を引き起こすことがわかっています。^[9]これらのPDE4アイソフォームは、CTZと脳幹全体で発現していることがわかっています。^[9]これらのPDE4アイソフォームをコードする遺伝子のmRNA産物はCTZに豊富であり、CTZニューロンだけでなく、CTZニューロンに関連するグリア細胞と血管にも存在します。 ^[9] PDE4 mRNAは、脳幹の他のどの部分よりも最後野とCTZで多く転写されています。^{[9] PDE4は、脳が情報を中継する方法の1つである}セカンドメッセンジャー分子環状アデノシン一リン酸（cAMP）のホスホジエステル結合を分解します。 CTZにおけるcAMPシグナル伝達を変更することで、CTZにおけるPDE4阻害剤の催吐効果を媒介できると考えられている。^[9]

CTZ に位置するニューロンのほとんどは、過分極活性化陽イオンチャネル (H チャネル) を発現しています。^[10] CTZ のニューロンは嘔吐に関する情報を嘔吐中枢の他の部分に伝えるため、これらの H チャネルが吐き気や嘔吐反応に役割を果たしている可能性があると考えられていました。最近、CTZ ニューロンの H チャネルが嘔吐に役割を果たしているというこの考えを裏付ける証拠が明らかになりました。H チャネル阻害剤である ZD7288 は、ラットの条件付け味覚嫌悪(CTA) の獲得を阻害し、 CTZ が位置する最後野でのアポモルフィン誘発性c-Fos発現を減少させることがわかりました。 ^[10]これは、CTZ と最後野で H チャネルを発現するニューロンが吐き気や嘔吐反応に関与していることを示唆しています。^[10]

これは嘔吐反応を統合する。これは、嘔吐反応を引き起こすかどうかについて「最終決定が下される」領域である。この決定は、CTZ が嘔吐中枢の残りの部分に伝える情報だけでなく、消化管の化学受容器、前庭系から嘔吐中枢に送られる情報、および皮質にある高次中枢にも大きく依存する。^[6]嘔吐中枢は、脳内の個別の場所ではなく、むしろ、嘔吐を誘発するために必要な物理的変化を引き起こす多くの核、軸索、および受容体からなる領域である。^[6]また、嘔吐は、嘔吐中枢の直接的な神経刺激によっても起こる。^[11]

CTZ の損傷は、脳卒中、身体的損傷、またはニューロン死につながる過剰興奮によって起こる可能性があります。損傷が発生すると、その影響により嘔吐反応が消失したり、嘔吐反応が強まったりして、患者が深刻な苦痛に陥る難治性の嘔吐を引き起こす場合があります。このような場合、損傷が重度であれば、CTZ の化学受容器が物理的に損傷したり、何らかの形で妨げられたりするため、難治性の嘔吐反応を抑制することはほとんどできません。最近、最後野と CTZ の物理的変化が嘔吐を引き起こしたり抑制したりすることが発見されました。^[12]具体的には、CTZ の近くまたは周囲に物理的に位置し、最後野全体の物理的圧迫につながる血管の圧迫が、慢性の医学的に治りにくい嘔吐と体重減少の原因であることが判明しました。^[12]外科的微小血管減圧術により、術後および長期的な嘔吐の解消が見られました。^[12]

制吐薬は、嘔吐を完全に抑制するか大幅に軽減するために、CTZを標的とすることが多い。これらのほとんどは、特定の血液媒介薬物（通常は鎮痛剤または興奮剤）がCTZにあるそれぞれの受容体に結合できないようにすることで作用する。制吐薬はCTZの化学受容体の結合部位をブロックできるため、催吐剤が結合して嘔吐効果を引き起こすことができない。^[6]制吐薬が作用するもう1つの方法は、CTZの化学受容体に結合することであるが、嘔吐を開始する代わりに、薬剤は受容体に嘔吐中枢の他の部分に信号を送って嘔吐を抑制することができる。^[6]また、一部の制吐薬は脳内のドーパミンレベルを下げることで作用し、それが今度はCTZのドーパミン受容体と接触するドーパミンの量に影響を与える。他の制吐薬も同様に作用し、CTZ の化学受容体と相互作用して嘔吐を引き起こすことが知られている脳内の別の物質を低下させます。

多くの場合、医師は処方した薬が原因で嘔吐反応を示す可能性のある患者を「前治療」します。通常、オピオイドなどの鎮痛薬は制吐薬と併用処方され、鎮痛薬が CTZ に影響を及ぼす前に鎮痛薬による嘔吐反応を止めます。このようにして、患者は医師が痛みを治療するために処方した薬が原因で嘔吐によるひどい不快感を経験するのではないかと心配する必要がありません。

化学療法は嘔吐の主な原因であり、重度で頻繁な嘔吐反応を引き起こすことがあります。これは、血液中を循環する化学療法剤がCTZを活性化して嘔吐を引き起こすためです。^[13]化学療法を受ける患者には、制吐薬が処方されることがよくあります。

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