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プレガバリンは、アクサリドやリリカなどのブランド名で販売されている抗けいれん薬、鎮痛薬、抗不安薬のアミノ酸薬で、てんかん、神経因性疼痛、線維筋痛症、むずむず脚症候群、オピオイド離脱、全般性不安障害（GAD）、帯状疱疹後神経痛（帯状疱疹によって引き起こされる神経損傷の一種）の治療に使用されます。[ 15 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]プレガバリンには抗アロディニア作用もあります。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]てんかんでは、部分発作の補助療法として使用されます。[ 15 ]手術前に使用すると、痛みは軽減されますが、鎮静作用と視覚障害が強くなります。[ 25 ]経口投与されます。[ 15 ]
一般的な副作用には、頭痛、めまい、眠気、多幸感、錯乱、記憶障害、運動失調、口渇、視覚障害、体重増加などがあります。[ 15 ] [ 26 ]重篤な副作用には、血管性浮腫、腎臓障害、けいれんなどがあります。[ 15 ] [ 27 ]
FDAがてんかん治療薬として承認した他のすべての薬と同様に、プレガバリンの添付文書には、他の薬と併用すると自殺リスクが増加するという警告が記載されています。 [ 28 ] [ 15 ]プレガバリンを長期間高用量で服用すると依存症になる可能性がありますが、通常の用量で服用すればリスクは低くなります。[ 4 ]妊娠中または授乳中の使用の安全性は不明です。[ 29 ]
プレガバリンは、抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸（GABAアナログ）の誘導体に属する薬物群であるガバペンチノイド薬である。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]プレガバリンはGABA受容体やGABAシナプスでは不活性であるが、電位依存性カルシウムチャネルの補助サブユニットとして最初に記述されたα2δ-1タンパク質に特異的に結合することによって作用する。[ 15 ] [ 34 ] [ 35 ]
プレガバリンは2004年に米国で医療用途として承認されました。[ 15 ]米国では、プレガバリンは1970年の規制物質法に基づくスケジュールVの規制物質です。 [ 15 ]これは、スケジュールI～IVの物質と比較して乱用の可能性が低いことを意味しますが、誤用の可能性は依然としてあります。[ 36 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 26 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] 2023年には、米国で78番目に多く処方された医薬品であり、800万件以上の処方がありました。[ 41 ] [ 42 ]
薬剤抵抗性の焦点てんかんに対しては、プレガバリンは他の治療法への追加療法として有用である。[ 43 ]単独での使用は、他のいくつかの抗てんかん薬よりも効果が低い。[ 44 ]この用途におけるガバペンチンとの比較は不明である。 [ 44 ]
欧州神経学会連合は、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、中枢神経痛に伴う痛みの治療の第一選択薬としてプレガバリンを推奨しています。[ 45 ]少数の患者は大きな効果を得ており、より多くの患者は中程度の効果を得ています。[ 46 ]第一選択薬としてガバペンチンや三環系抗うつ薬と同等の評価を受けていますが、2010年時点では後者の方が安価です。[ 47 ]プレガバリンは、デュロキセチンやアミトリプチリンと同様に痛みを和らげる効果があります。プレガバリンとアミトリプチリンまたはデュロキセチンの併用療法は、1つの薬剤で痛みが十分にコントロールされていない患者に追加の痛みの緩和を提供し、安全です。[ 48 ] [ 49 ]
研究によると、プレガバリンの投与量が多いほど効果が高いことが示されている。[ 50 ]
がん関連神経痛に対するプレガバリンの使用は議論の的となっているが、そのような使用は一般的である。[ 51 ] [ 52 ]術後慢性疼痛の予防についても検討されているが、この目的での有用性については議論の的となっている。[ 53 ] [ 54 ]
プレガバリンは一般的に急性疼痛の治療に有効とはみなされていません。[ 46 ]術後急性疼痛の治療におけるプレガバリンの有用性を検討した試験では、全体的な疼痛レベルへの影響は観察されませんでしたが、モルヒネの必要量は減り、オピオイド関連の副作用も少なくなりました。[ 53 ] [ 55 ]疼痛改善のいくつかの可能性のあるメカニズムが議論されています。[ 56 ]
プレガバリンは全般性不安障害の治療に有効である。[ 57 ]また、社交不安障害の短期および長期治療、術前不安の軽減にも有効である。[ 58 ] [ 59 ]しかし、プレガバリンの適応外使用については、複数の疾患に対する有効性に関する強力な科学的根拠が不足していること、および副作用が証明されていることから懸念がある。[ 60 ]
世界生物精神医学連盟は、全般性不安障害の治療における第一選択薬の1つとしてプレガバリンを推奨しているが、強迫性障害（OCD）および心的外傷後ストレス障害（PTSD）の第一選択治療薬としては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などの他の薬剤を推奨している。[ 61 ] [ 62 ] PTSDに対しては、補助療法としてのプレガバリンは有効であると思われる。[ 59 ]
プレガバリンはベンゾジアゼピンと同様の抗不安作用を持ち、依存性のリスクが低い。[ 63 ]プレガバリンの効果は使用開始後1週間以内に現れ、[ 64 ]ロラゼパム、アルプラゾラム、ブロマゼパムと同様の有効性を示すが、プレガバリンは心身症性不安症状に対してより一貫した治療効果をもたらす点で優れていることが示されている。 [ 65 ]長期試験では耐性の発現なしに効果が持続することが示されており、さらにベンゾジアゼピンとは異なり、徐波睡眠の増強を特徴とする睡眠および睡眠構造に有益な効果がある。[ 65 ]ベンゾジアゼピンと比較して認知機能および精神運動機能の障害はより軽度である。[ 65 ] [ 63 ]
2019年のレビューでは、プレガバリンは症状を軽減し、概して忍容性が高いことがわかった。[ 57 ]
プレガバリンは双極性障害の患者に処方されることもあるが、その有効性を示す証拠はない。[ 59 ] [ 66 ]
坐骨神経痛や腰痛にプレガバリンを使用することには、証拠がなく、重大なリスクがある。[ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]
2016年現在、アルコール離脱症状および特定の他の薬物の離脱症状に対する効果の証拠は限られている。 [ 70 ]
片頭痛の予防に効果があるという証拠はなく、ガバペンチンも有効ではないことがわかっています。[ 71 ]
2025年のレビューでは、線維筋痛症患者の睡眠の質に有益な効果がある可能性が示されました。[ 72 ]
1,085,488人の患者を対象とした5つのコホート研究のデータを分析した系統的レビューでは、ガバペンチノイド（プレガバリンとガバペンチン）の使用は、使用開始後わずか3ヶ月で血栓性イベント（深部静脈血栓症と肺血栓塞栓症）のリスク増加と関連しており、1年以上の長期使用では心血管イベントのリスク増加と関連していた。ガバペンチノイドの使用による心不全の増加は認められなかった。[ 73 ]
プレガバリンへの曝露は、体重増加、眠気、疲労、めまい、回転性めまい、脚の腫れ、視覚障害、協調運動障害、多幸感と関連しています。[ 74 ]副作用プロファイルは、他のCNS抑制剤と同様です。[ 75 ]プレガバリンは抑制剤および抗けいれん剤ですが、特に大量投与の場合、逆説的にけいれんを誘発することがあります。[ 76 ]プレガバリンの使用に関連する副作用には、次のものがあります。 [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]
娯楽目的での使用とそれに伴う有害事象の事例が報告されている。[ 81 ]
プレガバリンの急激な中止や急速な中止後、身体的依存を示唆する症状を訴える人がいた。FDAは、個人の身体的離脱チェックリストで測定したプレガバリンの物質依存プロファイルは、ベンゾジアゼピンよりも定量的に低いと判断した。[ 75 ] プレガバリンの短期使用を中止した人でも、不眠、頭痛、動悸、吐き気、不安、下痢、インフルエンザ様症状、大うつ病、痛み、発作、過度の発汗、筋肉のけいれん、めまいなどの離脱症状を経験したことがある。[ 82 ]
離脱症状の可能性を減らすために、徐々に減量して中止することが推奨されます。リリカの米国版添付文書では、少なくとも1週間の減量期間を推奨しています。[ 83 ]ベストプラクティスアドボカシーセンターニュージーランド[ 84 ]とNHSサマセット[ 85 ]は、はるかにゆっくりとした減量を推奨しています。
妊娠中に使用しても安全かどうかは不明であり、いくつかの研究では潜在的な害が示唆されている。[ 86 ]
2019年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、ガバペンチンまたはプレガバリンを中枢神経抑制剤と併用した場合、または肺疾患のある患者に深刻な呼吸器系の問題が発生する可能性があると警告した。[ 87 ] [ 88 ]
FDAは、ガバペンチノイドの処方情報に呼吸抑制のリスクに関する新たな警告を追加することを要求した。[ 87 ]また、FDAは、これらの製品の誤用や乱用が増加しており、併用によって呼吸抑制のリスクが高まる可能性があるため、特にオピオイドとの併用における乱用可能性をさらに評価するために、製薬会社に臨床試験を実施することを要求した。[ 87 ]
2012年から2017年までの5年間にFDAに提出された49件の症例報告のうち、12人がガバペンチノイドによる呼吸抑制で死亡しており、その全員が少なくとも1つの危険因子を有していた。[ 87 ]
FDA は、健康な人を対象とした 2 つの無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験、3 つの観察研究、および動物を対象としたいくつかの研究の結果をレビューしました。[ 87 ] 1 つの試験では、プレガバリンを単独で使用した場合と、オピオイド鎮痛剤と併用した場合の両方で呼吸機能が抑制されることが示されました。[87] もう 1 つの試験では、ガバペンチンを単独で使用した場合、睡眠中の呼吸停止が増加することが示されました。[87 ]ある大学病院で行われた 3 つの観察研究では、手術前に投与されたガバペンチノイドと、さまざまな種類の手術後に発生する呼吸抑制との間に相関関係があることが示されました。[ 87 ] FDA はまた、プレガバリン単独およびプレガバリンとオピオイドの併用で呼吸機能が抑制されることを示したいくつかの動物実験もレビューしました。[ 87 ]
プレガバリンは、娯楽目的での使用や乱用の可能性があります。他のCNS抑制剤と比較して、治療域と安全域が比較的広く、多幸感、抗不安作用、鎮静作用などの効果があります。
一般的に乱用の可能性は低いと考えられているが、プレガバリンは多幸感、落ち着き、興奮、大麻に匹敵する「ハイ」感を引き起こすという報告がある。これらの効果は物質依存の発症につながる可能性があり、薬を急に中止すると離脱症状が現れることがある。 [ 89 ] [ 90 ]
プレガバリンと大麻は、中枢神経抑制作用や食欲増進作用など、いくつかの効果を共有しているが、薬力学においては大きく異なっている。大麻は主に軽度の幻覚作用を伴う不安誘発物質であるのに対し、プレガバリンは軽度の多幸感を伴う抗不安薬であり、耐性が急速に生じやすい。 [ 91 ] [ 92 ]
プレガバリンの過剰摂取は通常、重度の眠気、重度の運動失調、かすみ目、ろれつが回らない話し方、制御不能な痙攣運動（ミオクローヌス）、および不安を伴います。[ 93 ]ある症例研究では、過剰摂取により黄斑剥離が報告されています。 [ 94 ]これらの症状にもかかわらず、過剰摂取は通常、他のCNS抑制剤と併用しない限り致命的ではありません。腎不全の患者数名がプレガバリン投与中にミオクローヌスを発症しましたが、これは明らかに薬剤の徐々の蓄積の結果です。急性過剰摂取は、眠気、頻脈、および筋緊張亢進によって現れることがあります。入院患者では、治療のモニタリングや中毒の診断の確認のために、プレガバリンの血漿、血清、または血液濃度を測定することがあります。[ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]
生体内での薬物動態学的相互作用はほとんど確認されていません。しかし、製造元は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、エタノール（アルコール）、およびその他の中枢神経抑制剤との潜在的な薬理学的相互作用について言及しています。ACE阻害薬とプレガバリンの併用は、血管性浮腫のリスクを高める可能性があります。プレガバリンは、チアゾリジンジオンなどの特定の抗糖尿病薬の体液保持効果を増強する可能性もあります。[ 98 ]
プレガバリンは単独でも血管性浮腫のリスクを高める可能性があり、血管性浮腫の可能性を高めることが知られている他の薬剤と併用すると、このリスクはさらに高まります。これらの薬剤には、特定のL型カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、およびレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を阻害する他の薬剤が含まれますが、これらに限定されません。[ 99 ]
プレガバリンとオピオイドの併用は、呼吸抑制のリスク増加と関連しています。この相互作用は、薬力学的および薬物動態学的メカニズムの両方を反映しています。薬力学的には、プレガバリンとオピオイドは相加的な中枢神経抑制を引き起こし、薬物動態学的には、オピオイドは胃腸運動を低下させ、ガバペンチンの吸収を延長し、血漿濃度を上昇させる可能性があります。2017年の研究では、ガバペンチンとオピオイドを併用すると、オピオイド関連死のリスクが増加することがわかりました。プレガバリンとガバペンチンは同じ作用機序（電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットへの結合）を共有しているため、ガバペンチンに関する知見はプレガバリンにも適用できると考えられます。[ 100 ]
2019年、FDAは、プレガバリンまたはガバペンチンを使用している患者、特にオピオイドや他の中枢神経抑制剤と併用した場合に、重篤な呼吸困難が生じる可能性があるという薬剤安全警告を発しました。[ 101 ] 2022年のメタアナリシスでは、オピオイドとガバペンチノイドの併用療法は中枢神経抑制と死亡リスクの増加と関連する可能性があることが判明し、これらの薬剤の併用療法には綿密な臨床モニタリングが必要であると結論付けました。[ 102 ]
プレガバリンとアルコールを併用すると、両物質とも中枢神経抑制剤として作用するため、認知機能と精神運動機能の障害が相加的に増強される。[ 103 ]プレガバリンの処方情報では、治療中はアルコールを摂取しないようにと勧告しており、両物質の中枢神経抑制作用が互いに増強されることを指摘している。[ 104 ]
プレガバリンとベンゾジアゼピンの併用は、中枢神経系および呼吸抑制を相加的に引き起こし、プレガバリンはベンゾジアゼピンの鎮静作用を薬力学的に増強します。[ 61 ] 2020年にBritish Journal of Anaesthesiaに掲載された、スコットランドにおけるガバペンチノイド処方傾向を調査した研究では、ガバペンチノイドを繰り返し使用する人のうち、ベンゾジアゼピンが26.8%、オピオイドが49.9%、両方がさらに17.1%で併用処方されており、ガバペンチノイドを処方された人の年齢標準化死亡率はスコットランドの一般人口の2倍であることがわかりました。[ 105 ]プレガバリンの処方情報では、ベンゾジアゼピンと併用処方する場合、呼吸抑制と鎮静を監視するようアドバイスしています。[ 104 ]
プレガバリンの薬物動態プロファイルは、直接的な薬物相互作用をほとんど引き起こさないものの、他の抑制性物質との併用による中枢神経系および呼吸抑制の増強という薬力学的リスクは、他の薬剤との併用における主要な臨床上の懸念事項となっている。
プレガバリンは、 α2δリガンドとしても知られるガバペンチノイドクラスに属します。γ-アミノ酪酸（GABA）の構造類似体であるにもかかわらず、プレガバリンはGABA受容体では不活性であり、GABAを模倣しません。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]その代わりに、その作用はα2δ -1タンパク質の特定の部位に結合し[ 106 ]、シナプスにおける興奮性神経伝達物質の放出を減少させることに関係しています。[ 107 ]
プレガバリンは、α1と呼ばれるイオン伝導チャネルタンパク質に結合しないため、カルシウムチャネルを直接遮断しません（カルシウムチャネル遮断薬ではありません）。しかし、 in vitro研究では、プレガバリンが細胞内部位（機能しない場所）から膜部位（機能する場所）へのカルシウムチャネルの正常な輸送を減少させることが示されています。[ 15 ] [ 34 ]
プレガバリンの作用機序は明確には解明されていませんが、動物モデルにおける疼痛、発作、不安の作用にはα2δ-1タンパク質への結合が必要です。 [ 108 ]この結合によりα2δ- 1のいくつかの作用が阻害され、興奮性神経伝達物質の放出も阻害されることがわかっています。これらの興奮性神経伝達物質には、グルタミン酸、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、セロトニン、ドーパミン、サブスタンスP、カルシトニン遺伝子関連ペプチドが含まれます。[ 107 ]これらの神経伝達物質の放出を阻害することにより、プレガバリンは神経ネットワークの過剰な活動を抑制し、症状の緩和に役立ち、疼痛、発作、またはその他の関連症状を経験している患者に安堵をもたらします。[ 109 ]
薬物結合性α2δサブユニットはα2δ -1とα2δ -2の2種類あり、プレガバリンはこれら2つの部位に対して同様の親和性を示し（したがって選択性がない）、プレガバリンはα2δ VGCCサブユニットへの結合に選択性があり、他の既知の薬物受容体には有意に結合しない。[ 110 ] [ 33 ]
プレガバリンはGABAアナログであるにもかかわらず、[ 111 ] GABA受容体には結合せず、生体内ではGABA Tooltip γ-アミノ酪酸や他のGABA受容体アゴニスト に変換されず、GABA輸送や代謝を直接調節することもありません。[ 35 ] [ 110 ]現在、プレガバリンの効果がα2δ -1タンパク質への結合以外のメカニズムによって媒介されているという証拠はありません。[ 110 ] [ 112 ]そのため、プレガバリンによるα2δ-1タンパク質の阻害が、動物モデルにおける抗けいれん作用、鎮痛作用、および抗不安作用の原因であると考えられます。[ 110 ] [ 112 ]
最近、α 2 δ-1 タンパク質は (カルシウムチャネルとは無関係に) 特定のNMDA 型グルタミン酸受容体、一部のAMPA 型グルタミン酸受容体、および細胞外マトリックスタンパク質であるトロンボスポンジンと直接結合し、これらのタンパク質の機能を調節することが発見されました。[108] これは、プレガバリンの動物モデルおよび臨床使用における鎮痛作用に寄与すると考えられています。
内因性α-アミノ酸であるL-ロイシンとL-イソロイシンは、化学構造がプレガバリンや他のガバペンチノイドに酷似しており、ガバペンチノイドと同様の親和性でα2δVGCCサブユニットのリガンドであると考えられており（例えば、L-イソロイシンのIC50は71 nM ）、ヒトの脳脊髄液中にマイクロモル濃度で存在している（例えば、L-ロイシンは12.9 μM 、L-イソロイシンは4.8 μM ）。[ 31 ]これらはサブユニットの内因性リガンドであり、ガバペンチノイドの効果を競合的に阻害する可能性があると理論づけられている。 [ 31 ] [ 113 ]同様に、プレガバリンやガバペンチンなどのガバペンチノイドはα 2 δサブユニットに対してナノモル親和性を持つが、生体内での効力は低マイクロモル範囲であり、内因性L-アミノ酸による結合の競合がこの不一致の原因である可能性が高いと言われている。[ 112 ]
ある研究では、プレガバリンはα2δサブユニットを含むVGCCに対してガバペンチンよりも6倍高い親和性を持つことがわかった。 [ 114 ] [ 115 ]しかし、別の研究では、プレガバリンとガバペンチンはヒト組換えα2δ -1サブユニットに対して同様の親和性を持つことがわかった（それぞれK i =32 nMと40 nM）。[ 116 ]いずれにせよ、プレガバリンは鎮痛剤 としてガバペンチンよりも2～4倍強力であり[ 111 ] [ 117 ] 、動物では抗けいれん剤としてガバペンチンよりも3～10倍強力であると思われる。[ 111 ] [ 117 ]
プレガバリンは、 L-ロイシンやL-フェニルアラニンなどのアミノ酸の輸送体である大型中性アミノ酸輸送体1（LAT1、SLC7A5）を介した能動輸送プロセスによって腸から吸収されます。[ 34 ] [ 110 ] [ 118 ]この輸送体によって輸送されることが知られている薬剤はごくわずか（10種類未満）です。 [ 119 ] LAT1のみによって輸送されるガバペンチンとは異なり、[ 118 ] [ 13 ]プレガバリンはLAT1と他の輸送体によっても輸送されるようです。[ 34 ] LAT1は飽和しやすいため、ガバペンチンの薬物動態は用量依存性であり、高用量では生物学的利用能が低下し、ピーク濃度が遅延します。[ 34 ]対照的に、プレガバリンの場合はそうではなく、線形薬物動態を示し、吸収の飽和は見られません。[ 34 ]
プレガバリンの経口バイオ アベイラビリティは、臨床用量範囲全体（75～600 mg/日）にわたって90%以上です 。[ 13 ]食事はプレガバリンの経口バイオアベイラビリティに大きな影響を与えません。[ 13 ]プレガバリンは空腹時に投与すると急速に吸収され、 300 mg以下の用量ではTmax（最高血中濃度到達時間）は一般的に1時間以下です。[ 34 ] [ 12 ]しかし、食事はプレガバリンの吸収を大幅に遅らせ、薬物のバイオアベイラビリティに影響を与えることなく最高血中濃度を大幅に低下させることがわかっています。プレガバリンのTmax値は、空腹時で0.6時間、食後状態で3.2時間（5倍の差）であり、Cmaxは空腹時と比較して食後状態で25～31%減少します。[ 13 ]
プレガバリンは血液脳関門を通過して中枢神経系に入ります。[ 110 ]しかし、脂溶性が低いため、[ 13 ]プレガバリンは血液脳関門を通過するために能動輸送を必要とします。[ 118 ] [ 110 ] [ 120 ] [ 121 ] LAT1は血液脳関門で高発現しており[ 122 ]、プレガバリンを脳に輸送します。[ 118 ] [ 110 ] [ 120 ] [ 121 ]プレガバリンはラットの胎盤を通過することが示されており、授乳中のラットの乳汁中に存在します。[ 12 ]ヒトでは、経口投与されたプレガバリンの分布容積は約0.56 L/kgです。[ 12 ]プレガバリンは血漿タンパク質に有意に結合しません（<1%）。[ 13 ]
プレガバリンはほとんど、あるいは全く代謝されない。[ 13 ] [ 34 ] [ 123 ]核医学技術を用いた実験では、尿中に回収された放射能の約98%が未変化のプレガバリンであることが明らかになった。[ 12 ]主な代謝物はN-メチルプレガバリンである。[ 12 ]
プレガバリンは一般的に肝硬変患者に安全である。[ 124 ]
プレガバリンは主に未変化体のまま、腎臓から尿中に排泄されます。 [ 13 ] [ 12 ]比較的短い消失半減期を持ち、報告値は6.3 時間です。[ 13 ]消失半減期が短いため、プレガバリンは 治療濃度を維持するために1日に2～3回投与されます。[ 13 ]プレガバリンの腎クリアランスは73 mL/分です。[ 9 ]
プレガバリンのクリアランスはクレアチニンクリアランスに正比例するため、腎機能障害は薬物の蓄積と血漿中濃度の上昇につながります。[ 125 ]したがって、クレアチニンクリアランスが60 mL/分未満の患者では用量調整が必要であり、腎機能が低下するにつれて徐々に減量することが推奨されます。[ 104 ]血液透析を受けている患者は、標準的な4時間の治療で血漿中のプレガバリン濃度が約50%低下するため、各セッション後に補充投与が必要です。[ 104 ]
プレガバリンは、3-置換誘導体でありγ-アミノ酸でもあるGABAアナログです。 [ 22 ] [ 33 ]化学的および薬理学的にガバペンチンと類似しているため、ガバペンチノイド薬と呼ばれることもあります。具体的には、プレガバリンは( S )-(+)-3-イソブチル-GABAです。[ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]プレガバリンはα-アミノ酸のL-ロイシンとL-イソロイシンにもよく似ており、これはGABAとの構造的類似性よりも薬力学との関連においてより重要である可能性があります。[ 31 ] [ 113 ] [ 126 ]
プレガバリンの最初の製造プロセスは、 1997年にワーナー・ランバートのフークストラらが、治験名CI-1008として報告した。[ 129 ]初期の調製では、エバンスキラル補助剤を使用して(S)-立体中心を確立したが、選択された製造ルートでは、3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸のラセミ合成に続いて、(S)-(+)-マンデル酸を分割剤として用いたジアステレオマー塩の形成を採用した。[ 129 ] [ 130 ]その後、バークらは、より効率的なエナンチオ選択的経路を報告した。この経路では、ロジウム/(R,R)-Me-DuPHOS触媒を用いた3-シアノ-5-メチルヘキサ-3-エン酸の塩の不斉水素化により、(S)-シアノ中間体が非常に高いエナンチオマー過剰率(≥95% ee)で得られ、続いてニトリルの不均一ニッケル触媒による水素化によりプレガバリンが得られる。[ 131 ] [ 130 ] 2008 年にファイザーが報告した第 2 世代の化学酵素製造プロセスでは、リポラーゼ (ノボザイムズが市販しているThermomyces lanuginosusリパーゼ)を用いた 2-カルボキシエチル-3-シアノ-5-メチルヘキサン酸エチルエステル (CNDE) のリパーゼ触媒による速度論的光学分割を行い、続いて熱脱炭酸とニトリル還元によって最終製品を得る。[ 132 ] [ 130 ]特許の期限切れ後、ジェネリック製造ルートも開発されており、その中には、連続フローニトロアルケン合成と立体決定ステップとしての不斉有機触媒マイケル付加を組み合わせたプロセス (2021 年にDr. Reddy's Laboratoriesが報告) も含まれる。 [ 133 ] [ 130 ]
プレガバリンは、関連するガバペンチンの後継薬として開発された抗けいれん薬として1990年に合成されました。[ 134 ]最初に合成したのは、イリノイ州エバンストンのノースウェスタン大学の医薬品化学者リチャード・ブルース・シルバーマンでした。[ 135 ] 1988年から1990年にかけて、客員研究員のリシャルト・アンドルシュキエヴィチが、シルバーマンの依頼で一連の分子を合成しました。[ 136 ]パーク・デイビス製薬の共同研究者によるマウスけいれんモデルでの試験で、[ 137 ]そのうちの1つが特に有望に見えました。試験管内では、酵素であるL-グルタミン酸デカルボキシラーゼを活性化しましたが、これは後にけいれんの予防には重要ではないことが判明しました。シルバーマンは当初、この酵素が抑制性神経伝達物質GABAの産生を増加させてけいれんをブロックすることを期待していました。[ 138 ]パーク・デイビス社による広範な開発研究と臨床試験の後、この薬は2004年に欧州連合で承認されました。米国では、 2004年12月にてんかん、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛の治療薬としてFDAの承認を受けました。その後、プレガバリンは2005年秋にリリカというブランド名で米国市場に登場しました。[ 139 ] 2017年、FDAは糖尿病性末梢神経障害に伴う神経障害性疼痛および帯状疱疹後神経痛の管理薬として、プレガバリン徐放製剤リリカCRを承認しました。[ 140 ]しかし、即放製剤とは異なり、リリカCRは線維筋痛症の管理薬、または部分発作のある成人に対する追加療法としては承認されていません。[ 141 ] [ 9 ]
米国では、FDA はプレガバリンを、部分発作のある成人に対する補助療法、帯状疱疹後神経痛および脊髄損傷や糖尿病性末梢神経障害に伴う神経因性疼痛の管理、線維筋痛症の治療薬として承認している。[ 159 ]オーストラリアでは、TGA がプレガバリンを成人の神経因性疼痛およびてんかんの治療薬として承認しているが、全般性不安障害や線維筋痛症の治療薬としてはオーストラリアでは承認されていない。[ 160 ]プレガバリンは、欧州連合、英国、ロシアでも全般性不安障害の治療薬として承認されている。[ 161 ] [ 65 ] [ 162 ]
プレガバリンは、2019年7月現在、米国を含む多くの国でジェネリック医薬品として入手可能です。[ 26 ] [ 37 ] [ 161 ] 2019年7月現在、米国におけるジェネリックプレガバリンの卸売/薬局価格は、150mg カプセルあたり0.17～0.22米ドルです。[ 163 ]
2008年から2018年にかけて、ファイザーは線維筋痛症と糖尿病性神経痛の適応症に対する自社ブランド製品であるリリカを宣伝するために、大規模な消費者向け直接広告キャンペーンを展開した。2016年1月、同社は単一の医薬品に対して過去最高額となる2460万ドルをテレビ広告に費やし、全世界で140億ドルの収益を上げ、その半分以上が米国で得られた。[ 164 ]
2009年まで、ファイザーは医療規制当局の承認を受けていない他の用途でリリカを宣伝していた。ファイザーはリリカと他の3つの薬について、 「詐欺または誤解を招く意図をもって」広告およびブランディングを行った罪を認めた後、司法省から記録的な23億ドルの罰金を科された[ 165 ] [ 166 ] [ 167 ]。検察官のマイケル・ルークスによると、ファイザーは違法に薬を宣伝し、医師を「多くはリゾート地でのコンサルタント会議に招待し、出席者の経費を支払い、出席するだけで報酬を受け取った」という。[ 165 ] [ 166 ]
米国のノースウェスタン大学はプレガバリンの特許を保有しており、ファイザー社に独占的にライセンス供与されている。 [ 168 ] [ 169 ]この特許は他の特許とともにジェネリック医薬品メーカーによって異議申し立てを受けたが、2014年に有効とされ、ファイザー社は2018年まで米国でリリカの独占権を得た。[ 170 ] [ 171 ]
ファイザーのてんかん発作治療薬リリカの英国における主要特許は2013年に失効した。2018年11月、英国最高裁判所は、ファイザーの同薬の鎮痛薬としての2番目の特許は、中枢神経痛と末梢神経痛という対象疾患に対するエビデンスが不足しているため無効であるとの判決を下した。2015年10月から、2番目の特許が2017年7月に失効するまで、一般開業医は患者にジェネリックのプレガバリンからブランド品のプレガバリンへの切り替えを強いられた。これにより、国民保健サービス（NHS）は5億200万ポンドの費用を負担した。[ 172 ]
2017年10月現在、プレガバリンは多くのブランド名で販売されている：アルジェリカ、アリバックス、アリス、アルザイン、アンドガブリン、アプリオン、アベロプレグ、アクスアル、バリフィブロ、ブリーカ、クラシカ、コンブガバリン、ダパパリン、ディメドックス、ドルゲナル、ドリカ、ドラゴノール、エクバリン、エピカ、エピロン、ガバP、ガバネクスト、ガバロール、ガビカ、ガブリン、ガブロヴァク、ガブリカ、ギャビン、ギアルティン、グローネルヴィア、ヘリモン、ヘクスガバリン、アイレニパシー、カビアン、ケミリカ、キネプティア、レカント、リンガバット、リンプレル、リリバスタッド、リリック、リリカ、リリヌール、リロリン、リザロン、マルテシア、マックスガリン、ミスティカ、ニューラガバリン、ノイガバ、ニューレガ、ニューリカ、ニューリスタン、ニューロリン、ニューロバン、ニューラム、ニューリカ、ヌラメッド、パデン、パガディン、パガマックス、パイニカ、ペベスカ、PG、プレニカ、プラジオラ、プレバリン、プレバナル、プレベル、プレビクタル、プレビアン、プレファキシル、プレガバ、プレガバリン、プレガバリナ、プレガバリン、プレガバリヌム、プレガバテグ、プレガベン、プレガビッド、プレガビン、プレガセント、プレガデル、プレガガンマ、プレガレックス、プレガリン、プレガロドス、プレガミド、プレガン、プレガネルブ、プレガスター、プレガトレンド、プレガバレックス、プレグジンアペックス、プレゲブ、プレゴビン、プレジュネート、プレリン、プレリュディオ、プレリックス、プレミリン、プレニューロリン、プレスタット、プレトール、プリガ、プロブリン、レガペン、レゼンツ、レウィスカ、セリガブチン、シムラ、ヴロノガビッチ、ザブリン、シル。[ 173 ]
メコバラミンとの配合剤として、Agemax-P、Alphamix-PG、Freenerve-P、Gaben、Macraberin-P、Mecoblend-P、Mecozen-PG、Meex-PG、Methylnuron-P、Nervolin、Nervopreg、Neurica-M、Neuroprime-PG、Neutron-OD、Nuroday-P、Nurodon-PG、Nuwin-P、Pecomin-PG、Prebel-M、Predic-GM、Pregacent-M、Pregamet、Preganerv-M、Pregeb-M OD、Pregmic、Prejunate Plus、Preneurolin Plus、Pretek-GM、Rejusite、Renerve-P、Safyvit-PR、Vitcobin-P、Voltanerv with Methylcobalamin and ALA などのブランド名で Cogentrix Pharma から販売されています。[ 173 ]
米国では、アップジョンがファイザーから分離独立した後、リリカはビアトリスによって販売されている。 [ 174 ] [ 175 ] [ 176 ]
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