Loading article…
デキストロメトルファン[ a ]は、多くの咳止め薬や風邪薬に使用されている咳止め薬です。[ 6 ] 2022年、米国食品医薬品局（FDA）は、大うつ病性障害の患者に対する速効性抗うつ薬として、デキストロメトルファン/ブプロピオンの配合剤を承認しました。[ 7 ]
デキストロメトルファンは、解離作用と刺激作用（低用量の場合）を有するモルヒナン系の薬剤です。デキストロメトルファンは、モルヒナン化合物に典型的なμ-オピオイド受容体活性に対する有意な親和性を持たず、他のいくつかの受容体を介して治療効果を発揮します。[ 8 ]純粋なデキストロメトルファンは白色粉末として存在します。[ 9 ]
承認された用量を超えると、デキストロメトルファンは解離性幻覚剤として作用します。非選択的セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害剤[ 10 ]やシグマ-1受容体アゴニスト[ 11 ] [ 12 ]としての作用など、複数の作用機序があります。デキストロメトルファンとその主要代謝物であるデキストロルファンは、高用量ではNMDA受容体も遮断し、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジンなどの他の解離性麻酔薬と同様の効果をもたらします。
1949年に特許を取得し、1953年に医療用途として承認されました。[ 13 ] 2023年には、プロメタジンとの併用が米国で252番目に多く処方された薬となり、100万件以上の 処方がありました。[ 14 ] [ 15 ]また、ブロムフェニラミンとプソイドエフェドリンとの併用は、米国で281番目に多く処方された薬となり、70万件以上の処方がありました。[ 14 ] [ 16 ]
デキストロメトルファンの主な用途は、咳止め薬として、軽度の喉や気管支の炎症（インフルエンザや風邪によく伴うものなど）や吸入粒子刺激物による咳の一時的な緩和、および高用量での慢性咳嗽の緩和に使用されます。[ 17 ] [ 18 ]
2025年12月、ナプロキセン/デキストロメトルファン/グアイフェネシン配合薬（商品名：Mucinex 12HR Cold & Fever Multi-Symptom）が米国で医療用途として承認された。[ 19 ]
2010年、FDAは、偽球麻痺（制御不能な笑いや泣き）の治療薬として、デキストロメトルファンとキニジンの配合剤をNuedextaという商品名で承認した[ 20 ]。デキストロメトルファンは配合剤の有効成分であり、キニジンはデキストロメトルファンの酵素分解を阻害し、 CYP2D6の阻害によって血中濃度を上昇させるだけである[ 21 ]。
デキストロメトルファン/ブプロピオン配合剤は、 Auveilityという商品名で大うつ病性障害の治療薬として承認されている。 [ 22 ] [ 23 ]
デキストロメトルファンの通常の治療用量での副作用には、次のものが含まれる可能性があります。[ 5 ] [ 18 ] [ 24 ]
デキストロメトルファンは、静脈内投与するとオルニー病変を引き起こすとかつて考えられていましたが、ヒトでの研究が不足していたため、後に結論が出ませんでした。ラットに1か月間毎日50mg以上投与する試験が行われました。PCPなどの他のNMDA受容体拮抗薬を投与したラットの後部帯状皮質および後部脾梁皮質では、空胞化を含む神経毒性変化が観察されましたが、デキストロメトルファンでは観察されませんでした。 [ 25 ] [ 26 ]
デキストロメトルファンは、オピオイドであるコデインなどの他の一般的な咳止め薬よりも依存性が低いと考えられています。[ 5 ]セロトニン再取り込み阻害剤として作用するため、長期間にわたって定期的に娯楽目的で使用すると、抗うつ薬の中止症候群に似た離脱症状を引き起こす可能性があると、使用者から報告されています。さらに、睡眠、感覚、運動、気分、思考の障害も報告されています。
セロトニン症候群は、デキストロメトルファンと選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）やモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）などのセロトニン作動性抗うつ薬を併用した場合に発生する可能性があります。 [ 27 ]この効果を引き起こす可能性のある、通常の治療で使用される量を超えるデキストロメトルファンの用量は不明です。[ 10 ] [ 28 ]いずれにせよ、この合併症の可能性から、デキストロメトルファンをMAOIと一緒に服用すべきではありません。[ 24 ]セロトニン症候群は、体内に過剰な量のセロトニンが蓄積することによって急速に発生する可能性のある生命を脅かす状態です。 [ 28 ]
NIAAAによると、アルコールとデキストロメトルファンを併用すると過剰摂取のリスクが著しく高まる。[ 29 ]
グレープフルーツに含まれる化合物は、肝臓のチトクロムP450系を阻害することにより、デキストロメトルファンを含む多くの薬剤に影響を与え、薬剤の過剰蓄積を引き起こし、その効果を増強および延長させる可能性があります。デキストロメトルファンおよびその他多くの薬剤を使用している間は、グレープフルーツおよびグレープフルーツジュース（特にホワイトグレープフルーツジュース、ベルガモットやライムなどの他の柑橘類、および多くの非柑橘類[ 30 ]を含む）は一般的に避けることが推奨されています。
デキストロメトルファンはラット組織を用いて以下の作用（<1 μM）を有することが確認されている： [ 21 ] [ 36 ]
デキストロメトルファンはデキストロルファンのプロドラッグであり、デキストロメトルファン自体よりも強力なNMDA受容体拮抗薬として作用することで、その解離作用のほとんどを実際に媒介している。 [ 37 ]デキストロメトルファンのもう1つの主要代謝物である(+)- 3-メトキシモルヒナンがその作用にどのような役割を果たしているかは、完全には明らかではない。[ 38 ]
経口投与後、デキストロメトルファンは消化管から速やかに吸収され、血流に入り、血液脳関門を通過する。
治療用量では、デキストロメトルファンは局所的（呼吸器系）ではなく中枢的（脳に作用する）に作用します。繊毛運動を阻害することなく、咳の閾値を上昇させます。デキストロメトルファンは消化管から急速に吸収され、肝臓でチトクロムP450酵素CYP2D6によって活性代謝物であるデキストロルファンに変換されます。効果的な鎮咳療法に必要な平均用量は、個人によって異なりますが、10～45mgです。国際咳嗽研究学会は、「成人における適切な初回投与量は60mgであり、推奨されているqdsではなく、繰り返し投与はまれであるべきである」と推奨しています。[ 39 ]
デキストロメトルファンは、代謝能の高い表現型を持つ人では消失半減期が約4時間ですが、キニジン と併用すると約13時間に延長します。[ 8 ]経口投与後の作用持続時間は、臭化水素酸デキストロメトルファンでは約3～8時間、ポリスチレックスデキストロメトルファンでは10～12時間です。白人の約1割はCYP2D6酵素活性がほとんどまたは全くないため、薬物濃度が長時間高い状態が続きます。[ 39 ]
肝門脈を最初に通過すると、薬物の一部がO-脱メチル化によってデキストロメトルファンの活性代謝物であるデキストロルファン（デキストロメトルファンの3-ヒドロキシ誘導体）に代謝される。デキストロメトルファンの治療効果は、薬物とこの代謝物の両方によるものと考えられている。デキストロメトルファンはN-脱メチル化（3-メトキシモルヒナンまたはMEMへ）[ 41 ] 、およびグルクロン酸と硫酸イオンとの部分的な抱合も受ける。デキストロメトルファン療法後数時間で、（ヒトでは）代謝物である（+）-3-ヒドロキシ-N-メチルモルヒナンと（+）-3-モルヒナン、および未変化薬物の痕跡が尿中に検出される。[ 24 ]
主要な代謝触媒として、2D6、またはCYP2D6として知られるシトクロムP450酵素が関与している。人口のかなりの割合がこの酵素の機能不全を有しており、CYP2D6代謝不良者として知られている。デキストロメトルファンのO-脱メチル化によるデキストロルファンの生成は、デキストロメトルファン代謝中に生成されるデキストロルファンの少なくとも80%を占める。[ 41 ] CYP2D6はデキストロメトルファンの不活性化における主要な代謝経路であるため、このような代謝不良者ではデキストロメトルファンの作用持続時間と効果が最大3倍まで増加する可能性がある。[ 42 ] 252人のアメリカ人を対象としたある研究では、84.3%がデキストロメトルファンの「速い」（広範な）代謝者、6.8%が「中間」代謝者、8.8%が「遅い」代謝者であることが判明した。[ 43 ] CYP2D6の対立遺伝子は多数知られており、その中には完全に不活性な変異体もいくつか含まれている。対立遺伝子の分布は民族グループ間で不均一である。
多数の薬剤がCYP2D6の強力な阻害剤です。CYP2D6を阻害することが知られている薬剤には、特定のSSRIや三環系抗うつ薬、一部の抗精神病薬、そして一般的に入手可能な抗ヒスタミン薬であるジフェンヒドラミンなどがあります。したがって、特に代謝が遅い人では、デキストロメトルファンとこの酵素を阻害する薬剤との間に相互作用が生じる可能性があります。
デキストロメトルファンはCYP3A4によっても代謝される。N-脱メチル化は主にCYP3A4によって行われ、デキストロメトルファンの主要代謝物として生成されるMEMの少なくとも90%に寄与している。[ 41 ]
デキストロメトルファンの代謝のマイナーな経路として、他の多くのCYP酵素が関与している。デキストロメトルファンのN-脱メチル化においてCYP2D6はCYP3A4よりも効果的であるが、平均的な個人の肝臓におけるCYP2D6の含有量はCYP3A4に比べてはるかに低いため、デキストロメトルファンのN-脱メチル化の大部分はCYP3A4によって触媒される。[ 41 ]
デキストロメトルファンは、レボメトルファンの右旋性エナンチオマーであり、レボメトルファンはレボルファノールのメチルエーテルで、どちらもオピオイド鎮痛薬です。IUPAC規則に従って、(+)-3-メトキシ-17-メチル-9α,13α,14α-モルフィナンと命名されます。純粋なデキストロメトルファンは、無臭の乳白色粉末として存在します。クロロホルムには容易に溶解し、水には不溶です。臭化水素酸塩は、25 °Cで100 mLあたり1.5 gまで水溶性です。[ 44 ]
デキストロメトルファンの合成にはいくつかの経路が存在する。20世紀半ばから多くの合成法が知られているものの、研究者たちは現在もデキストロメトルファンの合成法のさらなる発展、例えばより環境に優しい合成法の開発に取り組んでいる。
立体異性体のうち目的の効果を示すのは一方のみであるため、酒石酸を用いてヒドロキシN-メチルモルヒナンのラセミ混合物を分離し、続いてヒドロキシル基をメチル化する方法が有効である。(D)-酒石酸を用いると、(+)-異性体が生成物として残る。
この合成経路は1950年にロシュ社によって特許取得された。
従来の合成ルートではラネーニッケルが使用され、イブプロフェンやAlCl3の使用などにより、時間の経過とともにさらに改良されてきました。
グリューの環化反応は、使用する化学物質の点で扱いやすく、より高い収率とより高い純度の生成物が得られる。[ 45 ]
環化の前にオクタ塩基をホルミル化することで、副反応としてのエーテル結合の開裂を回避でき、N置換やNメチル化を行わない場合よりも高い収率が得られる。
この製法はロシュ社によって特許も取得されている。
ラセミ体の親化合物であるラセモルファンは、1946年と1947年にそれぞれホフマン・ラ・ロシュ社からスイスと米国の特許出願で初めて記載され、1950年に特許が付与されました。ラセモルファンの2つの異性体を酒石酸で分離する方法は1952年に発表され[ 46 ] 、デキストロメトルファンは、米国海軍とCIAが資金提供したコデインの非依存性代替薬の研究の一環として1954年に試験され、成功しました[ 47 ]。デキストロメトルファンは1958年にFDAによって市販の鎮咳薬として承認されました。[ 46 ]当初期待されていたように、デキストロメトルファンは鎮咳剤としてのリン酸コデインの使用に伴う鎮静作用やオピオイド依存などの問題に対する解決策となったが、解離性麻酔薬のフェンシクリジンやケタミンと同様に、デキストロメトルファンも後に非医療用途と関連付けられるようになった。[ 46 ] [ 48 ]
1960年代から1970年代にかけて、デキストロメトルファンはロミラーというブランド名で市販の錠剤として入手可能になった。1973年、ロミラーは販売が急増したが、乱用が頻繁に発生したため販売中止となった。数年後、不快な味の製品（Vicks-44やDextrotussionなど）が導入されたが、その後、同じメーカーがより良い味の製品の製造を開始した。[ 48 ] 1990年代にインターネットが広く普及したことで、ユーザーはデキストロメトルファンに関する情報を迅速に拡散できるようになり、この薬の使用と入手に関するオンラインのディスカッション グループが形成された。1996年には早くも、デキストロメトルファン臭化水素酸塩粉末をオンライン小売業者から大量に購入できるようになり、ユーザーはシロップ製剤でデキストロメトルファンを摂取することを避けることができた。[ 46 ]
FDA の委員会は、乱用の可能性からデキストロメトルファンを処方薬にすることを検討したが、処方箋のみにすることで乱用が抑制されるという証拠がないとして、2010 年 9 月に勧告に反対票を投じた。[ 49 ]一部の州では、プソイドエフェドリンと同様に、デキストロメトルファンの販売を成人に限定したり、購入に他の制限を設けたりしている。2012 年 1 月 1 日現在、カリフォルニア州では未成年者へのデキストロメトルファンの販売が禁止されており、2018 年 1 月 1 日現在、オレゴン州では医師の処方箋がない限り販売が禁止されている。[ 50 ]他のいくつかの州でも、未成年者へのデキストロメトルファンの販売規制を開始している。
インドネシアでは、国家医薬品食品管理庁（BPOM-RI）が、処方箋の有無にかかわらず、単一成分のデキストロメトルファン製剤の販売を禁止した。インドネシアは、単一成分のデキストロメトルファンを店頭販売および処方箋販売の両方で違法としている唯一の国であり[ 51 ]、違反者は法律で訴追される可能性がある。国家麻薬取締庁（BNN RI）は、薬局やドラッグストアが依然としてデキストロメトルファンを在庫している場合、その免許を取り消し、刑事訴追のために警察に通報すると脅迫している[ 52 ] 。この規制の結果、130種類の医薬品が市場から撤去されたが、複数の成分のデキストロメトルファンを含む医薬品は店頭で販売できる[ 53 ] [ 54 ] 。
ジェネリック医薬品やストアブランド、Benylin DM、Mucinex DM、Camydex-20錠、Komix DT、NyQuil、Dimetapp、Vicks、Coricidin、Delsym、TheraFlu、Charcoal D、Medicon [ 55 ] Cinfatósなどにも使用されている。
デキストロメトルファンを含む市販薬は、ラベル表示とは異なる方法で、しばしば娯楽用薬物として使用されてきました。[ 48 ]医学的に推奨される量よりもはるかに多い量では、デキストロメトルファンとその主要代謝物であるデキストロルファンはNMDA受容体拮抗薬として作用し、ケタミンやフェンシクリジンにやや似た解離性幻覚状態を引き起こします。[ 56 ]
視覚の歪み、解離感、身体感覚の歪み、興奮、時間の感覚の喪失を引き起こす可能性があります。一部のユーザーは、特に音楽に対する反応として、刺激剤のような多幸感を報告しています。デキストロメトルファンは通常、非線形的に娯楽効果を発揮するため、その効果は著しく異なる段階で経験されます。これらの段階は一般的に「プラトー」と呼ばれます。これらのプラトーは1から4まで番号が付けられており、最初のプラトーは最も穏やかな効果があり、4番目は最も強い効果があります。各プラトーには、関連する異なる効果と経験が伴うと言われています。[ 57 ]
最初のプラトーは、 MDMAに似た音楽的陶酔感と軽度の刺激を引き起こすと言われています。2 番目のプラトーは、適量のアルコールと大麻を同時に摂取した状態に似ており、陶酔感、鎮静、軽度の幻覚を特徴としています。3 番目のプラトーは、使用者に不安を引き起こすことが多い著しい解離状態を引き起こします。4 番目のプラトーに達すると、極度の鎮静と著しい幻覚状態、および現実からの完全な解離を引き起こすと言われています。ティーンエイジャーは、入手しやすいため、デキストロメトルファン関連の薬物を使用する可能性が高い傾向があり、精神障害のある若者や若い成人は、この薬物を乱用するリスクがあります。[ 58 ]
従来は仮性球麻痺の治療に用いられてきたデキストロメトルファン/キニジン配合剤（AVP-923）[ 59 ] [ 60 ]は、アルツハイマー病に伴う興奮など、他のさまざまな神経学的および神経精神医学的疾患の治療薬として研究されている。[ 21 ] [ 61 ] 2013年の無作為化臨床試験では、デキストロメトルファンがオピオイド使用障害に伴う離脱症状の全体的な不快感と持続時間を軽減する可能性があることがわかった。クロニジンと併用した場合、デキストロメトルファンは、クロニジン単独の場合と比較して、離脱症状がピークに達するまでの全体的な時間を24時間短縮し、症状の重症度を軽減した。[ 62 ]
売上高で見ると、デキストロメトルファンは米国で最も広く使用されている市販の鎮咳薬であり、市販の咳止め薬の約85%から90%にデキストロメトルファンが含まれています。
ウィキメディア・コモンズにあるデキストロメトルファン関連のメディア