チリジン

チリジン
	(1 S ,2 R )-チリジン（デキスチリジン；上）、; (1 R ,2 S )-チリジン（下）; [骨格図 2D]
	(1 S ,2 R )-チリジン（デキスチリジン；上）、; (1 R ,2 S )-チリジン（下）; [球棒図 3D]
臨床データ
商号	ヴァロロン、その他
その他の名前	チリデート（BAN UK）
AHFS / Drugs.com	国際医薬品名
; 投与経路	経口、直腸、筋肉内、静脈内
薬物クラス	オピオイド
ATCコード	N02AX01 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S8 (規制薬物); BR : クラスA1（麻薬）; CA :スケジュール I; DE :ナロキソンと併用する場合は処方箋のみ（高用量の場合はAnlage III ）; 米国：スケジュールI;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	6%（親化合物）、99%（活性代謝物）
代謝	肝臓で代謝され、主にCYP3A4とCYP2C19酵素を介して代謝される
作用発現	10～15分
消失半減期	3～5時間
作用持続時間	4～6時間
排泄	尿（90％）
識別子
	IUPAC名エチル (1 R ,2 S ) -rel -2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルシクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート;
CAS番号	51931-66-9 ;
ドラッグバンク	DB13787;
ユニ	言語;
ケッグ	D08597 ;
チェビ	チェビ:77823 ;
チェムBL	チェムBL563449 ;
ECHA 情報カード	100.039.779
化学および物理データ
式	Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２
モル質量	273.376 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O=C(OCC)[C@@]1(CCC=C[C@H]1N(C)C)C2=CC=CC=C2;
	（これは何ですか？）（確認）

チリジンは、 Valoronなどのブランド名で販売されている合成オピオイド鎮痛剤で、主にベルギー、ブルガリア、ドイツ、アルバニア、ルクセンブルク、南アフリカ、スイスにおいて、急性および慢性の中等度から重度の痛みの治療に使用されています。^[4]^[5]経口投与後、鎮痛効果は約10～15分で現れ、鎮痛効果は投与後約25～50分でピークに達します。^[3]

医療用途

チリジンは塩酸塩またはリン酸塩の形で使用されます。ドイツでは、チリジンは経口投与用にナロキソンとの固定配合剤（Valoron N およびジェネリック）で入手可能です。ナロキソンの混合物は、オピオイド鎮痛剤の乱用傾向を低下させると言われています。 ^[3]これは、人々が薬を経口摂取した場合（それが本来の摂取方法）、オピオイド遮断薬であるナロキソンの影響を最小限に抑えますが、注射するとナロキソンが生物学的に利用可能になり、チリジンの効果を拮抗して離脱症状を引き起こします。^[3]^[6]スイスでは、ナロキソンを含まないチリジンのみのオリジナルの Valoron ブランドも入手可能です。^[4]

鎮痛剤としての用途に加え、チリジンはドイツではむずむず脚症候群の治療にもよく使用されています。^[7]逆エステル^[8]^{[検証失敗]}も知られており、これもプロドラッグです。

チリジンはほとんどの国で規制物質であり、ドイツのBtMG、オーストリアのSMGに掲載されており、米国では規制物質法の下でスケジュールIの麻薬としてACSCN 9750に掲載されており、2014年の年間総製造割当量は10グラムです。塩酸塩（遊離塩基変換率0.882）およびHCl 半水和物（0.858）として使用されます。^[9]

副作用

最も一般的な副作用は、一時的な吐き気や嘔吐、めまい、眠気、疲労、頭痛、神経過敏です。まれに、吐き気や嘔吐（反復投与後）、幻覚、混乱、多幸感、震え、反射亢進、クローヌス、発汗増加などが起こります。^[3]まれに、眠気、稀に、下痢や腹痛が起こることがあります。^[3]

物理化学

通常、塩酸塩半水和物の形で提供されます。この形では、水、エタノール、ジクロロメタンに非常に溶けやすく、白色またはほぼ白色の結晶性粉末として現れます。^[4]光と酸素による劣化に敏感なため、保管には制限があり、琥珀色の瓶に入れて30℃以下の温度で保管する必要があります。^[3]^[4]

薬理学

チリジンは低～中程度の効力を持つオピオイドと考えられており、経口効力は約0.2です。つまり、経口投与で100mgを服用すると、経口投与で約20mgのモルヒネ硫酸塩と同等の鎮痛効果があります。経口（口から）、直腸（坐薬）、または注射（皮下注射、筋肉内注射、またはゆっくりと静脈内注射）で投与されます。^[10]

チリジン自体は弱いオピオイドですが、肝臓と腸で急速に代謝されて活性代謝物ノルチリジンになり、さらにビスノルチリジンになります。^[11]^[12]鎮痛作用を担うのは（1 S ,2 R）異性体（デキスチリジン）^[13]です。 ^[14]ノルチリジンは中枢神経系と末梢神経系の麻薬受容体に結合し、痛みの知覚と伝達を抑制します。

乱用の可能性を抑えるため、チリジンはオピオイド受容体拮抗薬ナロキソンと組み合わせて使用される。ナロキソンとの混合比は、チリジンの鎮痛効果が損なわれないように選択される。この有効性は疑問視されており、使用者の多くは末梢効果の減少はないと報告している。^[15]

薬物動態

チリジンは経口投与後急速に吸収され、顕著な初回通過効果を受けます。

チリジンは、CYP3A4 と CYP2C19 の関与により、より活性の高い代謝物であるノルチリジンに変換されます。これらの酵素が阻害されると、チリジンの効能と忍容性プロファイルが変化する可能性があります。鎮痛効果は 10～15 分後に現れます。チリジン 100 mg とナロキソン 8 mg を経口投与すると、約 25～50 分で最大効果が得られます。作用持続時間は 4～6 時間です。

ノルチリジンの消失半減期は 3 ～ 5 時間です。ノルチリジンは 90% が代謝され、腎臓から排出されます。残りは糞便中に排出されます。

障害の程度にもよりますが、肝機能不全患者では血漿中のノルチリジンの最大濃度は健常者よりも低く、半減期は長くなります。重度の肝機能不全の場合、治療は疑わしいものです。このような場合、活性ノルチリジンの形成が非常に低く、鎮痛効果が不十分になる可能性があります。さらに、ナロキソンとの併用製剤では、その不活性化が不十分になることがあります。ノルチリジンの効果に対する拮抗作用により、さらに活性が失われる可能性があります。^[16]

合成

クロトンアルデヒド（1）とジメチルアミン（2 ）の縮合によりジメチルアミノブタジエン[139943-10-5]（3）が得られる。エチルアトロペート[22286-82-4]（4 ）とのディールス・アルダー反応により異性体の混合物が得られるが、そのうち（E）-（トランス）-異性体のみが活性である。

不活性な( Z )-(シス)-異性体を亜鉛錯体として沈殿させることにより混合物から分離する。^[11]不活性な( Z )-(シス)-異性体は、希リン酸中での還流により、より熱力学的に有利な( E )-(トランス)-異性体にエピマー化される可能性がある。

参考文献

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外部リンク

ウィキメディア・コモンズのティリジン関連メディア

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[7] Tings T、Trenkwalder C (2003 年 3 月)。「[L-ドーパ製剤、ドーパミン作動薬、またはオピオイドはいつ使用すべきか? むずむず脚症候群の治療]」。MMW Fortschritte der Medizin (ドイツ語) 。145 (10): 48– 9。PMID 12688028 。

[8] 米国特許4291059、レイノルズDP、「鎮痛剤としてのシクロ脂肪族化合物」、1981年9月22日発行

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[10] ヴァルドフォーゲル HH (2001)。Analgetika、Antinozizeptiva、Adjuvanzien: Handbuch für die Schmerzpraxis (ドイツ語)。スプリンガー。ISBN 978-3-540-65796-5。

[autogenerated1-11] Buschmann, H (2002).鎮痛剤：化学と薬理学から臨床応用まで。Wiley- VCH。ISBN 978-3-527-30403-5。

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[19] DE1923619 同上 Robert M Novack、米国特許第 3,649,628 号(1972 年 Warner Lambert Co.)。