アヘン剤

アヘン剤は、アヘン（またはケシの茎）から抽出されるアルカロイド物質です。 ^{[1]類似の用語である}オピオイドとは異なり、後者は脳内のオピオイド受容体に結合する天然および合成のすべての物質（拮抗薬を含む）を指すために使用されます。 ^[2]アヘン剤は、ケシ科のケシ植物であるPapaver somniferumに天然に含まれるアルカロイド化合物です。^[3] アヘン植物に含まれる精神活性化合物には、モルヒネ、コデイン、テバイン（下の図は誤り、テバインは「3,6-ジメトキシ-」）が含まれます。アヘン剤は古くからさまざまな病状に使用されており、8世紀には早くもアヘン剤の取引と鎮痛剤としての使用の証拠があります。^[4]ほとんどのアヘン剤は、中程度から高度の乱用可能性がある薬物と見なされ、アメリカ合衆国の 統一規制物質法に基づくさまざまな「物質規制スケジュール」に掲載されています。

2014年には、1,300万～2,000万人が娯楽目的でオピオイドを使用していた（15歳～65歳の世界人口の0.3％～0.4％）。^[5] CDCによると、この人口のうち4万7,000人が死亡し、2000年から2014年までに死亡した人は合計50万人に上る。 ^[6] 2016年、世界保健機関は2,700万人がオピオイド使用障害に苦しんでいると報告した。また、2015年には薬物使用が原因で45万人が死亡し、その3分の1から半分がオピオイドによるものだと報告した。^[7]

アヘン剤は、ベンジルイソキノリンアルカロイドの大きな生合成グループに属し、ケシに含まれる天然のアルカロイドであるため、このように呼ばれています。主な精神活性アヘン剤は、モルヒネ、コデイン、テバインです。パパベリン、ノスカピン、その他約 24 種類のアルカロイドもアヘンに含まれていますが、人間の中枢神経系にはほとんど影響を及ぼしません。中枢神経系に影響を及ぼさないアルカロイドは常にアヘン剤であると考えられていたわけではありませんが、現在はアヘンまたはケシの茎から得られるすべてのアルカロイドをアヘン剤と呼ぶ傾向があります。アヘンの分析でごく微量のヒドロコドンとヒドロモルホンが検出されることはまれですが、これは現時点では解明されていない状況とプロセスで植物によって生成されるようです。^[要出典]ジヒドロコデイン、オキシモルフォール、オキシコドン、オキシモルフォン、メトポン モルヒネやヒドロモルフォンの他の誘導体もアヘンに微量に含まれている可能性があります。^[要出典]

モルヒネは医学的に最も重要なオピオイドであるが、医療目的では大量のコデインが消費されており、そのほとんどはモルヒネから合成されている。コデインは経口投与時のバイオアベイラビリティがより大きく、より予測しやすい。コデインは、多型性が多いため、 CYP2D6によって活性型モルヒネに確実に代謝されない。多くの人はモルヒネへの顕著な代謝を示さず、治療効果を経験しない（それでも吐き気や嘔吐、便秘は起こるかもしれないが）。かなりの数の人が急速または超急速代謝者であり、母乳中に存在する少量または数回の投与でさえ、急速に致命的な毒性を発現する可能性がある。コデインは広く乱用されているにもかかわらず、モルヒネよりも乱用される可能性は低いと広く考えられている。その乱用可能性は、その副作用プロファイルによって大きく制限されている。^[8] コデインの使用は、代謝範囲が広く、治療用量（30～60mg）で副作用が頻繁に起こること、またほとんどの人にとって鎮痛効果がアセトアミノフェンの治療用量と同等であることから、多くの国で減少しています。

オピオイド離脱症候群の影響は、長期にわたるオピオイドの使用を突然中止したり減らしたりすることに関連しています。

アヘン剤依存と乱用の発現は、アヘン剤の薬物動態特性や使用者の依存症素因など、さまざまな要因に依存します。^[9]

ナフトキノン（ゲイツ合成）や他の単純な有機出発物質からオピオイドを完全に合成することは可能ですが、それは面倒で非経済的なプロセスです。そのため、今日使用されているオピエート型鎮痛剤のほとんどは、ケシから抽出されるか、それらのオピエート、特にテバインから合成されます。^[10]

2015年に研究者らは遺伝子組み換え酵母を用いたテバインとヒドロコドンの生合成に成功したと報告した。このプロセスが商業的に利用できる規模に拡大されれば、生産時間は1年から数日に短縮され、コストは90%削減できる可能性がある。^{[11] [12]}

コデインはモルヒネに変換され、μ-オピエート受容体に作用するプロドラッグです。CYP2D6酵素の代謝によってモルヒネに変換されます。CYP2D6活性が低い人はコデインを全く代謝しない可能性があり、鎮痛効果を経験できません。逆に、 CYP2D6活性が速いまたは超速い人は薬物の代謝が速すぎて、鎮静や致命的な呼吸抑制などの用量関連の副作用を経験する可能性があります。^[13]

フェンタニルは、アリルピペリジンと構造的に類似した合成ピペリジンオピオイドである。強力なμ受容体作動薬で、モルヒネの80～100倍の効力があり、中枢神経系から脂肪組織への再分布により、モルヒネよりも作用が早く、持続時間が短い。持続薬（経皮パッチ、ICU患者におけるIVフェンタニルの長期使用など）として使用した場合、その消失半減期と効果持続時間はモルヒネよりも長くなる。肝臓でCYP3A4酵素によって代謝され、化合物ノルフェンタニルとなる。^[14]

ヘロインは、ジアセチルモルヒネの一般名で、天然アヘンの成分であるモルヒネから誘導されるいくつかの半合成オピオイドの最初のものである。^[16]ヘロインは、脂溶性を高めるためにモルヒネをアセチル化することによって生成される。^[17] ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）はモルヒネのプロドラッグであり、投与後、肝臓でモルヒネに代謝される。ヘロインの主な代謝物の1つである6-モノアセチルモルヒネ（6-MAM）もモルヒネのプロドラッグである。

ヒドロモルフォンはモルヒネから派生したもので、モルヒネの代替として使用されることがあります。経口投与すると初回通過代謝率が高く、主に肝臓でグルクロン酸抱合されてヒドロモルフォン-3-グルクロニド（H3G）になります。ヒドロモルフォンの75％は腎臓から排泄され、7％は親オピエートとして排泄されます。^[14]

メペリジンは合成オピエートで、アリルピペリジン系に属する。モルヒネの10分の1の効力を持つ強力なμ受容体作動薬である。歴史的には悪寒の治療に使用され、半減期は3～4時間である。肝臓で代謝され、ノルメペリジン、ノルメピリジン酸、メペリジン酸の活性代謝物となる。ノルメペリジンは、腎機能障害のある患者では反復投与により毒性レベルまで蓄積し、中枢神経系の興奮や発作を引き起こす可能性がある。^[14]

メサドンはモルヒネに比べてバイオアベイラビリティと半減期が高い。^[18]肝臓のCYP3A4酵素によるN-脱メチル化によって不活性物質に代謝される。CYP3A4のレベルは人によって異なるため、個人差が大きい。^[19]中等度から重度の疼痛およびオピオイド依存症の治療薬として承認されている。^{[20]薬物相互作用、肝毒性、患者差のリスクが高いため、}メサドンクリニックでは患者を注意深く監視する必要がある。^[21] さらに、メサドンで治療された患者は他のオピオイドと比較して死亡リスクが高く、これはQTc延長と不整脈によるものと考えられている。

ニコモルヒネ（ビラン、モルヒネ二ニコチネート）、ジアモルヒネ（ヘロイン、モルヒネ二酢酸塩）、ジプロパノイルモルヒネ（モルヒネ二プロピオン酸塩）、デソモルヒネ（ペルモニド、ジヒドロデソキシモルヒネ）、メチルデゾルフィン、アセチルプロピオニルモルヒネ、ジベンゾイルモルヒネ、ジアセチルジヒドロモルヒネ、その他いくつかの薬物もモルヒネから派生している。^[22]

モルヒネは肝臓でモルヒネ-3-グルクロン酸抱合体（M3G）とモルヒネ-6-グルクロン酸抱合体（M6G）に代謝され、腎臓から排泄される。また、血液脳関門を通過して脳脊髄液に入ることもできる。M6Gは強力な鎮痛作用を持ち、オピオイド受容体に結合し、モルヒネの治療効果に大きく寄与している。^{[23] M3Gは鎮痛剤として作用せず、オピオイド受容体に対する親和性が低く、モルヒネとM6Gの治療効果に拮抗する可能性がある。さらに、モルヒネ、ひいてはM3Gの高用量は、}痛覚過敏、異痛症、ミオクローヌスなどの神経毒性の副作用を伴う。^[24]

オキシモルフォンはモルヒネの同族体である。6-ヒドロキシオキシモルフォンとオキシモルフォン-3-グルクロニドに代謝され、40%が代謝物として排泄される。6-ヒドロキシオキシモルフィンは活性であり、親薬物と1:1の比率で存在する。オキシモルフォン-3-グルクロニドの活性は不明である。^[14]

オピオイド作用を持つ麻薬は、痛みと機能の両方に患者へのリスクを上回る利点があるという前提で、主に疼痛管理に使用されます。^[25]もう一つの適応症は、急性の状況（例えば、肺水腫）と末期患者の両方における呼吸困難の症状緩和です。 ^{[26] [27]}

証拠が乏しく、しばしば矛盾し、時には全く効果がないことを示している研究があるにもかかわらず、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンなどのオピオイドは、急性ウイルス性咳嗽（別名「急性気管支炎」）、COPD 増悪による咳嗽、慢性ウイルス後咳嗽、慢性特発性咳嗽、その他の原因による咳嗽の治療に伝統的に使用されてきました。乱用される可能性、頻繁な胃腸系副作用、およびいくつかの研究で明らかな効果が示されていないことを考慮すると、小児の咳嗽にオピオイドを使用することは推奨されていません。広く使用されているにもかかわらず、成人の咳嗽にオピオイドを使用することを支持する科学は、サンプル サイズが小さいこと、研究デザインが不十分であること、および正確に測定すると咳嗽の量がわずかに減少する可能性があることを示唆する決定的な結果がないことが最も顕著です。患者志向の結果の実際の証拠（例えば、患者はプラセボを与えられたときよりも気分が良くなるか）はつかみどころがなく、他の薬と比較できる「ゴールドスタンダード」としてのコデインの使用は疑問視されている（薬が、何の利益もなく有害な副作用と乱用の可能性があるだけの薬と同等か、少なくともそれより悪くないことを示すことは、あまり望ましくない）。^{[引用が必要]}

オピオイド間の薬理学的特性が異なるため、薬剤を切り替える際にはオピオイドの用量変換が必要になる場合があります。一般的に、同等の鎮痛効果を得るために、非経口（IV または IM）モルヒネがオピエート間の変換の基準として使用されます。モルヒネ当量の差は、同じ薬剤の製剤間で異なる可能性があり、経口と注射の間では確実に異なります。^[28]モルヒネのミリグラム当量を使用して 1 日の総投与量を計算することは、過剰摂取のリスクがある患者を特定するために使用されます。^[29]

オピオイドの使用に伴う一般的な副作用には、鎮静、吐き気、めまい、嘔吐、便秘、身体依存、耐性、および致命的な呼吸抑制が含まれます。これらのうち最も一般的なのは便秘と吐き気です。便秘に対する耐性は形成されません。^[30]このため、便軟化剤や下剤（ポリエチレングリコール、ドキュセート、センナ）がオピオイドと一緒に処方されることがよくあります。^[31]

過剰摂取は、意図的であろうと偶発的であろうと、コデイン（またはトラマドール、コデインと同様に μ 受容体に対する本質的な影響はほとんどないが、むしろ μ アゴニストである活性代謝物を持つプロドラッグとして作用する非オピエートオピオイド）の急速な 2D6 変換によるものであるかどうかにかかわらず、

あまり一般的でない副作用としては、胃内容排出遅延、痛覚過敏、免疫機能およびホルモン機能障害（性腺機能低下症は慢性オピオイドを服用している男性によく見られますが、必ずしも臨床的に明らかというわけではありません）、筋硬直、ミオクローヌスなどがあります。^[32]

鎮痛剤としてのアヘン剤の使用は、医療制度において広く受け入れられている。しかし、慢性疼痛の長期治療は、適切に服用した場合でも、その使用に伴う依存症のリスクが高く、乱用や他者への転用につながるため、議論の的となっている。 ^[33]アヘン剤中毒者は、生活の中で他の活動よりもこれらの薬物の入手を優先するため、仕事や私生活に悪影響を及ぼす。さらに、全体的な安全性と有効性を評価する適切に設計された研究は多くない。少量（推奨用量の半分であることが多い）を使用した多くの小規模研究では大きな効果が示されていないが、段階的治療やゆっくりとした用量漸増というより一般的な治療法に関する情報を得るためには、これらの研究に頼ることはできない。

慢性的なオピオイドの使用は、予想通り耐性を招き、かなり早く（数日から数週間）そうなる可能性がある。これは、控えめな用量（例：1日25mg以上のオキシコドン）でも起こる。その結果、患者は陶酔効果を得るために、より高用量および/またはより頻繁な用量の薬物を必要とする可能性があるが、オピオイドの用量に対する耐性は有効性の喪失とは関係がないようであるため、鎮痛効果の要因ではない可能性がある。^[34] 耐性は、μ受容体（およびおそらく他の受容体）の上方制御に関連している。

濃度依存性の副作用は、薬物代謝を変化させる可能性のある使用者の遺伝子多型によって異なる可能性があります。シトクロムP450（特にCYP2D6、CYP3A4）は、さまざまなオピオイドを活性代謝物に代謝する役割を担っており、CYP450活性の変動は血清中の薬物濃度の変動につながります。^[35]

痛みは、実際のまたは潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的および感情的経験です。痛みは、組織損傷を回避または制限するための警報として機能する重要な防御機能です。痛みの神経生物学は複雑で、いくつかの異なるタイプの神経を刺激します。オピオイドは、阻害性Gタンパク質結合受容体（GPCR）に結合したオピオイド受容体に作用します。これらの受容体は、 μ（ミュー）、δ（デルタ）、κ（カッパ）受容体の3つのクラスに分類されます。^[36]

オピオイド受容体の70％以上はμ受容体であり、主に脊髄後角の痛覚受容器の中枢終末部に位置する。残りの30％のオピオイド受容体は、二次脊髄視床ニューロンと介在ニューロンの樹状突起のシナプス後部に位置する。^[36]

オピオイドがGPCRのアゴニストとして結合すると、シグナル伝達カスケードが発生し、アデニル酸シクラーゼとカルシウムイオンチャネルが阻害され、カリウムイオンチャネルが刺激されます。これらの変化の最終的な効果は、細胞内cAMPの減少と神経細胞の過分極による神経伝達物質の放出の減少です。 ^[37] この経路を通じて、オピオイドがμ受容体に結合して活性化すると、痛みのシグナル伝達が減少します。この経路は、オピオイドが知られ、使用されている鎮痛特性をターゲットにしています。μのその他の臨床的に重要な役割は、呼吸器および心血管機能、胃腸の蠕動、摂食、および気分への関与です。^[38]これらの他の経路は、高用量での呼吸抑制、慢性使用による便秘、および依存性特性など、オピオイド使用の副作用を説明するため重要です。^[32]

以下の症状がある人はオピオイドを使用すべきではない。^[39]

• 重度の呼吸不安定
• 急性精神不安定
• 制御不能な自殺リスク
• 非ニコチン物質乱用と診断された
• メサドンを処方された場合、QTc間隔が500ミリ秒を超える
• 規制薬物の急性転用
• 特定のオピオイドの以前の試験使用による不耐性
• 重大な副作用または有効性の欠如。

オピオイド処方薬乱用の危険因子は以下の通りである: ^[40]

• 過去または現在の薬物乱用歴
• 診断されていない精神疾患、まだ特定され治療されていないもの
• 若い年齢
• 薬物乱用の家族歴
• 薬物使用を奨励する社会環境
• オピオイドの長期使用または治療。

統計的には、薬物使用歴や精神疾患を併発している中年患者は、自殺などの死亡リスクが高いことが分かっています。

医原性の生理学的および心理的薬物依存は、どのような背景を持つ人にも起こり得る。一部の医師は麻薬の処方に寛容で、患者は医師の指示に従うだけで麻薬に依存するようになる。^[41]

• アヘン剤の比較
• オピオイド流行

ウィキメディア・コモンズには、アヘン剤に関連するメディアがあります。

• 規制物質の入手可能性とアクセス性に関する世界保健機関のガイドライン