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| 臨床データ | |
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| 発音 | /読むˈ p ɛr ə m aɪ d / |
| 商号 | イモジウム、その他[1] |
| その他の名前 | R-18553、ロペラミド塩酸塩（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682280 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 0.3% |
| タンパク質結合 | 97% |
| 代謝 | 肝臓（広範囲） |
| 消失半減期 | 9～14時間[4] |
| 排泄 | 糞便（30～40％）、尿（1％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.053.088 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 29 H 33 Cl N 2 O 2 |
| モル質量 | 477.05 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ロペラミドは、イモジウムなどのブランド名で販売されており、[1]下痢の頻度を減らすために使用されるオピオイド受容体作動薬の一種です。[5] [4]この目的で、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、短腸症候群[4]クローン病、潰瘍性大腸炎によく使用されます。[5]便に血が混じっている人、便に粘液が混じっている人、発熱のある人には推奨されません。[4]この薬は経口摂取します。[4]
一般的な副作用には、腹痛、便秘、眠気、嘔吐、口渇などがあります。[4]中毒性巨大結腸症のリスクを高める可能性があります。[4]ロペラミドの妊娠中の安全性は不明ですが、害の証拠は見つかっていません。[6]授乳中も安全であると思われます。[7]これは腸から著しく吸収されないオピオイドであり、通常の用量で使用すると血液脳関門を通過しません。[8]腸の収縮を遅らせることで作用します。[4]
ロペラミドは1969年に初めて製造され、1976年に医療に使用されました。[9]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[10]ロペラミドはジェネリック医薬品として入手可能です。[4] [11] 2021年には、米国で287番目に処方される薬となり、70万件以上の処方がありました。[12] [13]
医療用途
ロペラミドは、多くの種類の下痢の治療に効果的です。[14]これには、急性非特異的下痢、軽度の旅行者下痢、過敏性腸症候群、腸切除による慢性下痢、炎症性腸疾患に伴う慢性下痢の抑制が含まれます。また、回腸造瘻の排泄量を減らすのにも役立ちます。ロペラミドの適応外使用には、特にイリノテカンの使用に関連する化学療法誘発性下痢も含まれます。
ロペラミドは、血便、潰瘍性大腸炎の急性増悪、細菌性腸炎の場合の主治療薬として使用すべきではない。[15]
ロペラミドはジフェノキシレートとよく比較されます。研究ではロペラミドの方が効果が高く、神経系の副作用が少ないことが示唆されています。[16] [17] [18]
副作用
ロペラミドに最もよく見られる薬物有害反応は、便秘（使用者の1.7～5.3%に発生）、めまい（最大1.4%）、吐き気（0.7～3.2%）、腹部痙攣（0.5～3.0%）です。 [19]稀ではありますが、より重篤な副作用には、中毒性巨大結腸症、麻痺性イレウス、血管性浮腫、アナフィラキシー/アレルギー反応、中毒性表皮壊死融解症、スティーブンス・ジョンソン症候群、多形紅斑、尿閉、熱中症などがあります。[20]ロペラミドの過剰摂取で最もよく見られる症状は、眠気、嘔吐、腹痛または灼熱感です。[21]高用量を摂取すると、不整脈などの心臓の問題を引き起こす可能性があります。[22]
禁忌
高熱がある場合や便に血が混じっている場合は治療を避けるべきである。リバウンド便秘による悪影響を受ける可能性のある人への治療は推奨されない。大腸菌O157:H7やサルモネラ菌など腸壁を貫通する微生物による下痢の疑いがある場合、ロペラミドは主な治療としては禁忌である。 [15]ロペラミド治療は、毒素の滞留や中毒性巨大結腸症の発症リスクを高めるため、症状のあるC. difficile感染症には使用されない。
ロペラミドは、初回通過効果の低下により肝不全の患者には慎重に投与する必要がある。[23]さらに、ウイルス性および細菌性の毒性巨大結腸症の症例が報告されているため、進行したHIV/AIDS患者の治療には注意が必要である。腹部膨満が認められる場合は、ロペラミドによる治療を中止する必要がある。[24]
子供たち
2歳未満の小児へのロペラミドの使用は推奨されません。腹部膨満を伴う致命的な麻痺性イレウスの報告はまれです。これらの報告のほとんどは、急性赤痢、過剰摂取、および2歳未満の幼児の状況で発生しました。[25] 12歳未満の小児におけるロペラミドのレビューでは、重篤な有害事象は3歳未満の小児にのみ発生しました。この研究では、3歳未満、全身疾患、栄養失調、中等度の脱水、または血性下痢の小児にはロペラミドの使用は禁忌であると報告されています。[26]
1990年、パキスタンでは小児用下痢止めロペラミドの全製剤が禁止された。[27]
英国の国民保健サービスは、ロペラミドは医師の処方がある場合にのみ12歳未満の子供に投与することを推奨しています。英国では子供用の製剤は処方箋がないと入手できません。 [28]
妊娠と授乳
ロペラミドは英国では妊娠中や授乳中の母親には推奨されていません。[29]ラットモデルでの研究では催奇形性は示されていませんが、ヒトでの十分な研究は行われていません。[30]妊娠初期にロペラミドに曝露した89人の女性を対象とした1件の対照前向き研究では、奇形リスクの増加は示されませんでした。ただし、これはサンプル数の少ない1件の研究にすぎませんでした。[31]ロペラミドは母乳中に存在する可能性があるため、授乳中の母親には推奨されません。[24]
薬物相互作用
ロペラミドはP糖タンパク質の基質であるため、P糖タンパク質阻害剤と併用するとロペラミドの濃度が上昇する。[19]一般的なP糖タンパク質阻害剤には、キニジン、リトナビル、ケトコナゾールなどがある。[32]ロペラミドは他の薬剤の吸収を低下させる可能性がある。例えば、サキナビルの濃度はロペラミドと併用すると半分に低下する可能性がある。[19]
ロペラミドは下痢止め薬であり、腸の動きを減少させます。そのため、他の抗腸運動薬と併用すると、便秘のリスクが高まります。これらの薬には、他のオピオイド、抗ヒスタミン薬、抗精神病薬、抗コリン薬が含まれます。[33]
作用機序
ロペラミドはオピオイド受容体作動薬であり、大腸の筋層間神経叢のμ-オピオイド受容体に作用する。モルヒネのような作用があり、筋層間神経叢の活動を低下させ、腸壁の縦走平滑筋と輪状平滑筋の緊張を低下させる。 [34] [35]これにより、物質が腸内に留まる時間が長くなり、糞便からより多くの水分が吸収されるようになる。また、結腸の塊の動きを減少させ、胃結腸反射を抑制する。[36]
ロペラミドの血流中の循環は2つの方法で制限されています。腸壁のP糖タンパク質による排出によりロペラミドの通過が減少し、肝臓による初回通過代謝により薬物の通過率がさらに減少します。 [37] [38]ロペラミドはMPTP様化合物に代謝されますが、神経毒性を発揮する可能性は低いです。[39]
血液脳関門
P糖タンパク質による排出は、循環するロペラミドが血液脳関門を効果的に通過するのを妨げるため、[40]一般的には末梢神経系のムスカリン受容体に拮抗することしかできず、現在、抗コリン性認知負荷スケールのスコアは1です。[41]キニジンなどのP糖タンパク質阻害剤を併用すると、ロペラミドが血液脳関門を通過し、中枢モルヒネのような効果を生み出す可能性があります。高用量（> 70mg）では、ロペラミドはP糖タンパク質を飽和させ（したがって排出を克服し）、陶酔効果を生み出すことができます。[42]キニジンと一緒に服用したロペラミドは、中枢オピオイド作用を示す呼吸抑制を引き起こすことがわかりました。[43]
前臨床研究では、マウス、ラット、アカゲザルを対象に、ロペラミドの高用量投与が軽度の身体依存を引き起こすことが示されています。ロペラミドの長期投与を動物に突然中止すると、軽度の麻薬離脱症状が観察されました。[44] [45]
化学
合成
ロペラミドは、実験室規模ではラクトン3,3-ジフェニルジヒドロフラン-2(3H)-オンとエチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートから合成される。[46]大規模では、ラクトンとピペリジノンが購入するのではなく安価な材料から生成されることを除いて、同様の合成法が採用される。[47] [48]
物理的特性
ロペラミドは典型的には塩酸塩として製造される。主な多形体の融点は224 ℃で、2番目の多形体の融点は218℃である。190 ℃で融解する四水和物が確認されている。[49]
歴史
ロペラミド塩酸塩は、ジフェノキシレート塩酸塩（1956年）とフェンタニルクエン酸塩（1960年）の発見に続き、1969年にベルギーのベールセにあるヤンセンファーマシューティカルズのポール・ヤンセンによって初めて合成されました[9] 。[50]
ロペラミドに関する最初の臨床報告は、1973年にJournal of Medicinal Chemistry [46]に掲載され、発明者も著者の一人であった。その試験名は「R-18553」であった。[51]ロペラミド酸化物には別の研究コードがあり、R-58425である。[52]
プラセボとの試験は1972年12月から1974年2月にかけて実施され、その結果は1977年にGut誌に掲載された。[53]
1973年、ヤンセンはイモジウムというブランド名でロペラミドの販売を開始しました。1976年12月、イモジウムは米国FDAの承認を取得しました。[54]
1980年代には、イモジウムは米国で最も売れている処方下痢止め薬となった。[55]
1988年3月、マクニール製薬はロペラミドをImodium ADというブランド名で市販薬として販売し始めた。 [56]
1980年代には、ロペラミドは点眼薬（イモジウム点眼薬）やシロップの形でも存在していた。当初は小児用だったが、パキスタンで麻痺性イレウスの症例が18件（うち6件が死亡）登録され、世界保健機関（WHO）に報告された後、ジョンソン・エンド・ジョンソンは1990年に自主的に市場から撤退した。 [57]その後の数年間（1990～1991年）、ロペラミドを含む製品は、多くの国で小児（2～5歳）への使用が制限されている。[58]
1980年代後半、米国特許が1990年1月30日に失効する前、[55] にマクニールは下痢とガスの両方の治療薬としてロペラミドとシメチコンを含むイモジウムアドバンスの開発を開始した。1997年3月、同社はこの組み合わせの特許を取得した。[59]この薬は1997年6月にFDAによりイモジウムマルチ症状緩和薬としてチュアブル錠の形で承認された。[60]カプレット製剤は2000年11月に承認された。[61]
1993年11月、ロペラミドはザイディス技術に基づいた口腔内崩壊錠として発売されました。[62] [63]
2013年に、ロペラミド2mg錠がWHO必須医薬品モデルリストに追加されました。[64]
2020年、ゲーテ大学の研究者らはロペラミドが神経膠芽腫細胞を殺すのに効果的であることを発見した。[65]
社会と文化
法的地位
アメリカ合衆国
ロペラミドはかつて米国で規制薬物であった。最初はスケジュール II の規制薬物であったが、これはスケジュール Vに引き下げられた。ロペラミドは最終的に 1982 年に当時の麻薬取締局長官 フランシス・M・マレン・ジュニアの厚意により麻薬取締局の規制から外された。 [66]
英国
ロペラミドは、18歳以上の成人の過敏性腸症候群と診断された下痢および急性下痢の治療薬として、薬局で一般に自由に販売されている[67]。
経済
ロペラミドはジェネリック医薬品として販売されている。[4] [11] 2016年、イモジウムはイギリスで最も売れている市販薬の一つであり、売上高は3,270万ポンドであった。[68]
ブランド名
ロペラミドはもともとイモジウムとして販売されており、多くのジェネリックブランドが販売されています。[1]
適応外使用/未承認使用
ロペラミドは、一般的に乱用リスクが比較的低いとみなされている。[69] 2012年には、ロペラミドの乱用に関する報告はなかった。[70]しかし、2015年には、極めて高用量のロペラミドの使用に関する症例報告が発表された。[71] [72]使用者の主な目的は、下痢などのオピオイド離脱症状の管理であったが、少数の人々はこれらの高用量で精神活性効果を得る。[73]これらの高用量では、中枢神経系への浸透が起こり、長期使用は耐性、依存、および突然の中止による離脱につながる可能性がある。[73]臨床医は、これを「貧乏人のメタドン」と呼び、オピオイドの流行への対応として可決された処方オピオイドの入手可能性に対する規制強化により、娯楽目的の使用者が離脱症状の市販薬としてロペラミドに頼るよう促していると警告した。[74] FDAはこれらの警告に応えて、公衆安全上の理由から製薬会社にロペラミドのパッケージサイズを自主的に制限するよう要請した。[75] [76]しかし、購入できるパッケージの数には数量制限がなく、ほとんどの薬局は販売を制限できないと感じているため、ロペラミドを店頭に置くためのさらなる規制がなければ、この介入が効果を発揮するかどうかは不明である。[77] 2015年以来、高用量のロペラミドの乱用による、時には致命的な心毒性の報告がいくつか発表されている。[78] [79]
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の主要国際供給元であるジョンソン・エンド・ジョンソンは、その後WHOに、不適切な使用と過剰摂取に伴う危険性を考慮し、この製剤（イモジウムドロップ）は1990年3月にパキスタンから自主撤回されたと通知した。同社はその後、この製剤を世界中で撤回するだけでなく、WHOが下痢性疾患の制御プログラムを実施している国からすべてのシロップ製剤を取り除くことを決定した。
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