薬力学

薬力学（PD ）は、薬物（特に医薬品）の生化学的および生理学的効果を研究する学問です。効果には、動物（人間を含む）、微生物、または生物の組み合わせ（感染症など）に現れる効果が含まれます。

薬力学と薬物動態学は薬理学の主要分野であり、それ自体が内因性および外因性の化学物質と生体との相互作用の研究に関心のある 生物学のテーマです。

特に、薬力学は薬物が生物にどのように影響するかを研究する学問であるのに対し、薬物動態学は生物が薬物にどのように影響するかを研究する学問です。両者は共に投与量、有益性、および副作用に影響を及ぼします。特に複合的な参照では、薬力学は PD、薬物動態学はPKと略されることがあります(たとえば、PK/PD モデルについて話すとき)。

薬力学では、用量反応関係、つまり薬物濃度と効果の関係に特に重点が置かれます。 ^[1] 代表的な例としては、薬物受容体相互作用が挙げられます 。

${\displaystyle {\ce {L + R <=> LR}}}$

ここで、L、R、LRはそれぞれリガンド（薬物）、受容体、リガンド受容体複合体の濃度を表します。この式は、自由エネルギーマップ などのツールを通じて数学的に研究できる反応ダイナミクスの簡略化されたモデルを表します。

薬物が相互作用する可能性のある主なタンパク質ターゲットは 4 つあります。

• 酵素 – (例:ネオスチグミン、アセチルコリンエステラーゼ)
  • 阻害剤
  • 誘導剤
  • アクティベーター
• 膜キャリア - [再取り込みvs排出] (例:三環系抗うつ薬とカテコールアミン取り込み-1)
  • エンハンサー（RE）
  • 阻害剤（RI）
  • リリーサー（RA）
• イオンチャネル （例：ニモジピンおよび電位依存性Ca ²⁺チャネル）
  • ブロッカー
  • オープナー
• 受容体 – (例: 下の表に記載)
  • アゴニストには、完全アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストがあります。
  • 拮抗薬は、競争的、非競争的、または非競争的である可能性があります。
  • アロステリック モジュレーターは、受容体内で 3 つの効果を持つ可能性があります。1 つは、受容体を活性化する能力または能力がないことです (2 つの可能性)。他の 2 つは、アゴニストの親和性と有効性です。これらは、増加するか、減少するか、または影響を受けない可能性があります (3 つと 3 つの可能性)。

NMBD = 神経筋遮断薬、NMDA = N-メチル-d-アスパラギン酸、EGF = 表皮成長因子。^[3]

大半の薬は

主な薬物作用は7つある：^[4]

• 直接的な受容体作動作用と下流効果による刺激作用
• 直接的な受容体作動作用と下流効果による抑制作用（例：逆作動薬）
• 阻害/拮抗作用（サイレント拮抗薬と同様）、薬剤は受容体に結合するが活性化しない
• 安定化作用、この薬は刺激薬としても抑制薬としても作用しないようです（例：一部の薬は、オピオイド依存症患者のブプレノルフィンや統合失調症患者のアリピプラゾールのように、一般的な受容体の活性化を安定化させる受容体活性を持っていますが、これはすべて投与量と投与対象者によって異なります）。
• 物質を交換/置き換えたり、蓄積して蓄えを形成したりすること（例：グリコーゲン貯蔵）
• フリーラジカルの除去のような直接的な有益な化学反応
• 毒性または致死的な損傷（細胞毒性または刺激）を誘発し、細胞の損傷または破壊につながる可能性のある直接的な有害な化学反応

薬剤の望ましい作用は、主に次のいずれかをうまく標的とすることによって得られます。

• 細胞膜の破壊
• 下流効果を伴う化学反応
• 酵素タンパク質との相互作用
• 構造タンパク質との相互作用
• キャリアタンパク質との相互作用
• イオンチャネルとの相互作用
• 受容体へのリガンドの結合:
  • ホルモン受容体
  • 神経調節受容体
  • 神経伝達物質受容体

全身麻酔薬はかつて、神経膜を乱すことで Na ⁺流入を変化させ、作用すると考えられていました。制酸剤とキレート剤は体内で化学的に結合します。酵素基質結合は、主要な内因性化学物質の生成または代謝を変化させる方法です。たとえば、アスピリンはプロスタグランジン合成酵素 (シクロオキシゲナーゼ) を不可逆的に阻害し、炎症反応を防ぎます。痛風治療薬のコルヒチンは構造タンパク質チューブリンの機能を妨げ、心不全治療薬として現在も使用されているジギタリスはキャリア分子Na-K-ATPase ポンプの活動を阻害します。最も幅広いクラスの薬物は、細胞効果を決定する受容体に結合するリガンドとして機能します。薬物が結合すると、受容体は通常の作用 (アゴニスト)、阻害された作用 (アンタゴニスト)、または通常とは逆の作用 (逆アゴニスト) さえも引き起こすことができます。

原則として、薬理学者は望ましいレベルの反応を得るために、薬物の目標血漿濃度を目指します。実際には、この目標に影響を与える要因は多数あります。薬物動態要因によってピーク濃度が決定され、代謝分解と排泄クリアランスのため、濃度を絶対的に一定に保つことはできません。代謝や薬物作用自体を変える遺伝的要因が存在する可能性があり、患者の現在の状態も指示された投与量に影響を与える可能性があります。

薬物の望ましくない影響には以下のものがあります。

• 細胞変異の可能性の増加（発がん性）
• 有害となる可能性のある同時のさまざまな行動
• 相互作用（加算的、乗算的、または代謝的）
• 誘発された生理学的損傷、または異常な慢性状態

治療域とは、薬効を発揮する量（有効量）と、望ましい効果よりも副作用が多くなる量との間の薬の量です。例えば、治療域が狭い薬は、効果が失われやすく、副作用も出やすいため、血中濃度を頻繁に測定するなど、注意して管理しながら投与する必要があります。

薬物の作用持続時間とは、特定の薬物が効果を発揮する時間の長さのことである。 ^{[5]作用持続時間は、}血漿半減期、血漿と標的区画間の平衡時間、薬物の生物学的標的からの離脱速度 など、いくつかのパラメータの関数である。^[6]

娯楽目的の向精神薬の分野では、持続時間とは、向精神薬の主観的効果が現れる時間の長さを指します。持続時間は、(1) 総持続時間 (2) 発現 (3) 効果の発現 (4) ピーク (5) 消失 (6) 後遺症の 6 つの部分に分けられます。摂取した物質に応じて、これらはそれぞれ別々に、また継続的に発生します。

物質の総持続時間は、物質が最初に投与された瞬間から始まり、物質の効果が完全に消失して冷静になるまでにかかる時間として定義できます。

発症段階は、知覚における最初の変化（つまり「最初の警告」）が検出できるようになるまでの期間として定義できます。

「上昇」段階は、知覚における最初の顕著な変化から主観的強度が最も高くなるまでの期間として定義できます。これは口語的に「上昇」として知られています。

ピーク期は、物質の効果の強さが最高になる期間として定義できます。

オフセット段階は、ピークの終わりから冷静な状態に移行するまでの時間として定義できます。これは口語的に「落ち着く」と呼ばれます。

後遺症とは、体験が終わった後に残る可能性のある残留効果と定義できます。後遺症は物質と使用法によって異なります。これは俗に「二日酔い」と呼ばれ、アルコール、コカイン、 MDMAなどの物質のネガティブな後遺症のことを言います。また「余韻」と呼ばれ、大麻、低用量から高用量のLSD 、ケタミンなどの物質に典型的に見られる、典型的にポジティブで心地よい効果のことを言います。

リガンド（薬物）の受容体への結合は、大規模な状態を多数の分子プロセスの速度に関連付ける質量作用の法則によって決まります。形成と非形成の速度を使用して、結合した受容体の平衡濃度を決定できます。平衡解離定数は次のように定義されます。

${\displaystyle {\ce {L + R <=> LR}}}$                      ${\displaystyle K_{d}={\frac {[L][R]}{[LR]}}}$

ここで、L =リガンド、R =受容体、角括弧[]は濃度を表す。結合した受容体の割合は

${\displaystyle {p}_{LR}={\frac {[LR]}{[R]+[LR]}}={\frac {1}{1+{\frac {K_{d}}{[L]}}}}}$

リガンドが結合した受容体の割合は どこですか。${\displaystyle {p}_{LR}}$

この式は薬物の効果を考える方法の 1 つで、反応は結合した受容体の割合に関係しています ( Hill の式を参照)。結合した受容体の割合は占有率として知られています。占有率と薬理学的反応の関係は通常非線形です。これは、いわゆる受容体予備能現象、つまり 50% の占有率を生み出す濃度が最大反応の 50% を生み出す濃度よりも通常は高いことを説明しています。より正確には、受容体予備能とは、受容体集団全体のうちの一部のみを刺激すると、特定の組織で達成可能な最大効果が明らかに引き出される現象を指します。

受容体予備能の最も単純な解釈は、細胞表面の受容体の数が、完全な効果を得るために必要な数よりも多くなるというモデルであるということである。より洗練されたアプローチをとると、受容体予備能は、アゴニストの反応誘導能力（一部の受容体モデルでは、固有効力または固有活性と呼ばれる）と、対応する受容体（およびその下流のシグナル伝達経路）のシグナル増幅能力の統合的な尺度となる。したがって、受容体予備能の存在（および大きさ）は、アゴニスト（効力）、組織（シグナル増幅能力）、および測定された効果（シグナル増幅を引き起こすために活性化される経路）に依存する。受容体予備能はアゴニストの固有効力に非常に敏感であるため、通常は完全な（高効力の）アゴニストに対してのみ定義される。^{[7] [8] [9]}

多くの場合、反応は濃度の桁違いの大きさを考慮するために log[ L ] の関数として決定されます。しかし、効果を濃度の log に関連付ける生物学的または物理的理論はありません。これは単にグラフ化に便利なだけです。[ L ] = K _dのときに受容体の 50% が結合することに注目すると便利です。

表示されているグラフは、2 つの仮想受容体作動薬の濃度反応を半対数でプロットしたものです。左に向かう曲線は、より高い効力を表します (効力の矢印は増加の方向を示すものではありません)。これは、特定の反応にはより低い濃度が必要であるためです。効果は濃度の関数として増加します。

薬力学の概念は、多細胞薬力学(MCPD)を含むように拡張されました。MCPD は、一連の薬物と動的で多様な多細胞 4 次元組織との間の静的および動的特性と関係を研究するものです。これは、in vivoとin silico の両方で、最小限の多細胞システム (mMCS) に対する薬物の作用を研究するものです。ネットワーク化された多細胞薬力学(Net-MCPD) は、MCPD の概念をさらに拡張して、細胞内の相互作用するコンポーネントの複合体の一部として、シグナル伝達経路とともに制御ゲノム ネットワークをモデル化します。^[10]

毒物力学 (TD) と薬力学 (PD) は、治療薬や毒物、毒素 (異物) の投与量を、その生物学的作用の特徴、量、および時間経過に結び付けます。^[11]作用機序は、薬物動態 (PK) 因子を考慮した上で、薬物の効果と毒性を決定する重要な要素です。^[12]変化した細胞生理学の種類と程度は、薬物の存在 (薬物動態 (PK) 研究によって確立) の組み合わせによって異なります。および/または、その機序と作用持続時間 (PD) の組み合わせによって決まります。異物と標的の相互作用の種類は、可逆的、不可逆的、非競合的、およびアロステリックな相互作用、またはアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、および逆の相互作用によって説明できます。

アゴニストin vitro、ex vivo、またはin vivo研究を使用して、分子レベルから生物全体のレベルまでPDとTDを評価できます。

薬物の作用と薬物有害反応のメカニズムは、生理化学的性質に基づくものと生化学的性質に基づくもののいずれかです。

薬物有害反応は、特異体質性（タイプB）または内因性（タイプA）に分類できます。特異体質毒性は用量依存的ではなく、質量作用関係に反します。免疫介在性プロセスは、タイプB反応の原因として頻繁に挙げられます。^[13]これらは発生頻度が低いため、前臨床研究や臨床試験では正確に説明できません。タイプA反応は用量（濃度）に依存します。通常、この種の副作用は進行中の治療の延長です。

薬物動態学と薬力学は、生態毒性学の分野では毒物動態学と毒物力学と呼ばれています。ここでは、幅広い生物に対する毒性効果に焦点が当てられています。対応するモデルは、毒物動態-毒物力学モデルと呼ばれています。^[14]

• 作用機序
• 用量反応関係
• 薬物動態
• アドメ
• 抗菌薬の薬力学
• 製薬会社
• シルト回帰

ウィキメディア・コモンズには、薬力学に関連するメディアがあります。

• Vijay. (2003) 医薬品の設計と開発のための予測ソフトウェア。医薬品開発と規制1 ((3))、159-168。
• Werner, E., In silico 多細胞システム生物学と最小ゲノム、DDT vol 8、no 24、pp 1121–1127、2003 年 12 月。(MCPD と Net-MCPD の概念を紹介)
• David WA Bourne 博士、OU 薬学部薬物動態学および薬力学リソース。
• 薬物動態学と薬力学入門 (PDF)