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三環系抗うつ薬（TCA ）は、主に抗うつ薬として使用される薬剤の一種です。[ 1 ] TCAは1950年代初頭に発見され、同年代後半に市販されました。[ 2 ]その化学構造は3つの原子環から成り、その名が付けられています。4つの原子環を持つ四環系抗うつ薬（TeCA）は、これと密接に関連する抗うつ化合物群です。
TCAはうつ病の治療に処方されることもありますが、世界のほとんどの地域では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（NRI）などの新しい抗うつ薬に臨床使用が大きく置き換えられています。副作用はTCAとSSRIで同程度であることがわかっています。[ 3 ]
三環系抗うつ薬（TCA）は、主に大うつ病性障害（MDD）、気分変調症、および治療抵抗性の変異型などの気分障害の臨床治療に用いられる。また、周期性嘔吐症候群 （CVS）や全般性不安障害（GAD）、社会恐怖症（SP）（社会不安障害（SAD）とも呼ばれる）、強迫性障害、パニック障害（PD）、適応障害、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、身体醜形障害（BDD）などの不安障害、神経性食欲不振症や神経性過食症などの 摂食障害、境界性パーソナリティ障害（BPD）や回避性パーソナリティ障害（AvPD）などの特定のパーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害（ ADHD）[ 4 ] 、パーキンソン病[ 5 ]、 自閉症スペクトラム障害（ ASD）[ 6 ]などの神経疾患、慢性疼痛、神経痛または神経因性疼痛、複合性局所疼痛症候群および線維筋痛症、頭痛または片頭痛などの治療にも使用されます。禁煙、トゥレット症候群、抜毛症、過敏性腸症候群（IBS）、間質性膀胱炎（IC）、夜尿症（NE）、ナルコレプシー、不眠症、病的泣き笑い、慢性しゃっくり、シガテラ中毒、および統合失調症や特定の精神病性障害の補助療法として使用されます。
ノルトリプチリンとデシプラミンは、抗コリン作用が少なく、心毒性が低く、薬物動態がより直線的であるため、高齢者においては他の三環系抗うつ薬よりも好ましい薬剤である可能性がある。 [ 7 ] [ 8 ]
長年にわたり、三環系抗うつ薬（TCA）は、大うつ病の薬物療法における第一選択薬でした。TCAは依然として有効であると考えられていますが、安全性と副作用プロファイルが改善された抗うつ薬、例えばSSRIや、新規可逆性MAO阻害薬であるモクロベミドなどの新しい抗うつ薬に取って代わられつつあります。しかし、TCAは、他の抗うつ薬クラスよりもメランコリー型うつ病の治療に効果的である可能性があると主張されています。 [ 9 ]新しい抗うつ薬は、副作用が少なく、重症度も低いと考えられており、臨床治療に必要な用量と致死的な過剰摂取（治療指数を参照）の範囲が比較するとはるかに広いため、自殺未遂に使用した場合に傷害や死亡に至る可能性も低いと考えられています。
それにもかかわらず、TCAは新しい抗うつ薬による治療に反応しなかった治療抵抗性うつ病によく処方され、SSRI抗うつ薬よりも感情鈍麻や性的な副作用が少ない傾向があります。 [ 10 ]依存性はないと考えられており、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）よりもやや好ましいとされています。TCAの副作用は通常、うつ病や不安に対する治療効果が現れる前に顕著になるため、意志が増大し、自殺未遂や自殺願望が強まる可能性があるため、潜在的にやや危険な場合があります。[ 11 ]
2024年の系統的レビューとメタ分析では、成人の重度うつ病の治療における三環系抗うつ薬（TCA）の有益性と有害性が評価されました。[ 12 ]以前の系統的レビューとメタ分析では、TCAを包括的に同じ方法で評価したことはなく、最大規模のものでも2種類のTCA（アミトリプチリンとクロミプラミン）と36件の 試験しか含まれていませんでした。[ 12 ] [ 13 ]合計103件の短期臨床試験が対象となり、10,590人の参加者が12種類の異なるTCA（およびTeCA）を使用しました。[ 12 ] TCAは、ハミルトンうつ病評価尺度-17 （HDRS-17）スコアの低下に関して、プラセボと比較してうつ病に対してわずかな有益性を示しました（平均差：-3.77ポイント、または外れ値の研究を除外した場合：-3.16ポイント）。[ 12 ]副作用による盲検解除の可能性があったため、TCAに真の抗うつ効果があるのか、それとも単にプラセボ効果が増幅されただけなのかは不明であった。[ 12 ] TCAはプラセボよりも重篤な副作用の発生率が高く、統計的に有意であった（ORツールチップオッズ比= 2.78、95%信頼区間：2.18～3.55、k = 35）。[ 12 ]しかし、試験逐次分析では、この効果を決定的に確認するために必要な情報量がまだ得られていないことが示された。エビデンスの質は低～非常に低く、結果にはバイアスのリスクが高い。[ 12 ]システマティックレビューとメタ分析の協力者には、Irving Kirsch、Joanna Moncrieff、Michael P. Hengartnerが含まれていた。[ 12 ]
TCAは過去にADHDの臨床治療に使用されていましたが[ 14 ]、現在ではアトモキセチン（ストラテラ、トモキセチン）やメチルフェニデート（リタリン、フォカリン、コンサータ）、アンフェタミン（アデロール、アテンチン、デキセドリン、バイバンス）などの副作用の少ないより効果的な薬剤に置き換えられ、一般的には使用されなくなりました。ADHDは脳の前頭前皮質におけるドーパミンとノルアドレナリンの活動不足によって引き起こされると考えられています[ 15 ]。ほとんどのTCAはドーパミンではなくノルアドレナリンの再取り込みを阻害するため、この障害の改善に一定の効果を示します[16]。特に、TCAは多動性や衝動性を抑えるのに役立つため、認知障害よりもADHDの行動面の治療に効果的ですが、注意力にはほとんど、あるいは全く効果がありません。[ 17 ]
三環系抗うつ薬は、神経痛や神経因性疼痛、線維筋痛症など、さまざまなタイプの慢性疼痛の臨床治療において有効性を示しています。[ 18 ] [ 19 ]鎮痛効果を説明する正確な作用機序は不明ですが、セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の神経調節などを介して、脳の下流のオピオイド系を間接的に調節すると考えられています。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]また、急性片頭痛発作の即時緩和には効果がないものの、片頭痛の予防にも有効です。 [ 23 ]また、慢性緊張型頭痛の予防にも有効である可能性があります。三環系抗うつ薬は、肥満細胞の脱顆粒を減少させる効果があるとされており、それによって、過敏性腸症候群の痛みなど、肥満細胞の活性化に関連する痛みや症状を軽減します。過敏性腸症候群（IBS）患者では、粘膜マスト細胞の増加、トリプターゼ/ヒスタミンの上昇、脱顆粒マスト細胞と腸神経との近接性の増加が見られ、それぞれが主観的な痛みのスコアと相関している。[ 24 ] [ 25 ]マスト細胞安定化作用を持つ三環系抗うつ薬（アミトリプチリンなど）が主観的な痛みのスコアを低下させる能力は、単に気分を変えるだけでなく、神経とマスト細胞のクロストークの減弱を介して内臓求心性発火を減少させることによって役立つと考えられている。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
多くの副作用は、三環系抗うつ薬（TCA）の抗ムスカリン作用に関連している可能性があります。このような副作用は比較的よく見られ、口渇、鼻渇、視力障害、胃腸運動低下または便秘、尿閉、認知機能障害および／または記憶障害、体温上昇などが含まれます。
その他の副作用としては、眠気、不安、感情鈍麻（無気力/快感消失）、錯乱、落ち着きのなさ、めまい、アカシジア、過敏症、食欲と体重の変化、発汗、筋肉のけいれん、脱力感、吐き気と嘔吐、低血圧、頻脈、まれに不整脈などが挙げられる。けいれん、幻覚、せん妄、昏睡も、過剰摂取によって引き起こされる毒性作用の一部である。[ 27 ]横紋筋融解症または筋肉の崩壊も、この種の薬剤でまれに報告されている。[ 28 ]
クロミプラミンなどの一部の三環系抗うつ薬では、射精遅延が起こる可能性があります。
これらの薬剤の副作用に対する耐性は、治療を継続するとしばしば生じる。また、低用量から治療を開始し、徐々に増量していくと、副作用は軽減される可能性があるが、その反面、有益な効果が現れるまでに時間がかかる場合もある。
三環系抗うつ薬（TCA）は、クラス1A抗不整脈薬と同様の作用を示すことがあり、理論的には心室細動を停止させ、心筋収縮力を低下させ、虚血性心筋への側副血行路を増加させる可能性がある。当然ながら、過剰摂取すると心毒性を示し、心拍リズムを延長させ、心筋の興奮性を高める可能性がある。
また、新たな研究では、三環系抗うつ薬などの抗コリン薬の長期使用と認知症との関連性を示す説得力のある証拠も明らかになった。[ 29 ]この関連性については多くの研究が行われてきたが、抗コリン薬に関連する認知症は、薬の使用を中止してから何年も経っても回復しない可能性があることを発見するために、7年以上にわたる長期的なアプローチを用いたのはこれが初めてである。[ 30 ]抗コリン薬は、神経系でメッセージを伝達するアセチルコリンの作用を阻害する。脳内では、アセチルコリンは学習と記憶に関与している。
抗うつ薬全般は離脱症状を引き起こす可能性があります。しかし、「離脱」という用語はオピオイドなどの娯楽用薬物への依存と関連付けられているため、医療専門家や製薬会社の広報担当者は別の用語の使用を好み、そのため「離脱症候群」という用語が使われています。[ 31 ]離脱症状は、数週間から数か月かけて徐々に投与量を減らして症状を最小限に抑えることで管理できます。 [ 32 ] 三環系抗うつ薬の場合、離脱症候群の症状には、不安、不眠、コリン作動性リバウンド、頭痛、吐き気、倦怠感、運動障害などがあります。[ 33 ]
TCAの過剰摂取は、致死的な薬物中毒の重大な原因です。これらの薬剤に関連する重篤な罹患率と死亡率は、心血管系および神経系の毒性のため、十分に立証されています。さらに、小児においては、その固有の毒性[ 34 ]と、夜尿症やうつ病の治療薬として処方された場合に家庭で入手できることから、深刻な問題となっています。過剰摂取が判明した場合、または疑われる場合は、直ちに医療機関を受診する必要があります。
TCA過剰摂取には、いくつかの治療法が有効である。
TCAの過剰摂取は、小腸のアルカリ性環境下で消化管から急速に吸収されるため、特に致命的です。そのため、過剰摂取後1時間以内に毒性症状が現れることが多いです。ただし、複数の薬剤を併用した過剰摂取で胃内容排出が遅れた場合は、症状が現れるまでに数時間かかることがあります。
初期症状の多くは、口渇、視力障害、尿閉、便秘、めまい、嘔吐など、TCAの抗コリン作用に関連するものです。ノルアドレナリン受容体は全身に存在するため、TCAの過剰摂取に関連する身体的兆候も多数あります。[ 35 ]
TCA過剰摂取の治療法は、症状の重症度によって異なります。
まず、患者の胃の除染は、活性炭を水に溶かしたものを経口または経鼻胃管で投与することによって行われます。活性炭は消化管内の薬剤を吸着します（薬剤摂取後2時間以内に投与すると最も効果的です）。胃洗浄、胃洗浄、全腸洗浄、または（吐根シロップによる）嘔吐などの他の除染方法は、三環系抗うつ薬中毒には推奨されません。
代謝性アシドーシスがある場合、英国およびアイルランドの毒物情報データベースである Toxbase.org では、重炭酸ナトリウムの静脈内投与が推奨されています (TCA はタンパク質と結合しており、酸性度が高くなると結合度が低下するため、アシドーシスを解消することでタンパク質結合が増加し、生物学的利用能が低下します。ナトリウム負荷は、TCA の Na+ チャネル遮断効果を逆転させるのにも役立つ可能性があります)。
TCAは、肝臓のチトクロムP450 （CYP）酵素によって高度に代謝されます。チトクロムP450を阻害する薬剤（例えば、シメチジン、メチルフェニデート、フルオキセチン、抗精神病薬、カルシウムチャネル遮断薬）は、TCAの代謝を低下させ、血中濃度の上昇とそれに伴う毒性を引き起こす可能性があります。[ 37 ]キニジンなどの抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬のアステミゾールとテルフェナジン、および一部の抗精神病薬など、 QT間隔を延長する薬剤は、心室性不整脈の可能性を高める可能性があります。TCAは、アルコールに対する反応や、バルビツール酸系薬剤やその他のCNS抑制剤の効果を増強する可能性があります。副作用は、抗ムスカリン作用を持つ他の薬剤によっても増強される可能性があります。
TCAの大部分は、セロトニントランスポーター（SERT）とノルアドレナリントランスポーター（NET）を阻害することで主にSNRIとして作用し、その結果、これらの神経伝達物質のシナプス濃度が上昇し、神経伝達が強化されます。[ 38 ] [ 8 ]特に、アミネプチンを除いて、TCAはドーパミントランスポーター（DAT）に対する親和性が弱いため、ドーパミン再取り込み阻害薬（DRI）としての有効性は低いです。[ 38 ]セロトニンとノルアドレナリンはどちらもうつ病と不安に深く関与しており、これらの活性を促進するとこれらの精神障害に有益な効果があることが示されています。[ 39 ]
再取り込み阻害に加えて、多くの三環系抗うつ薬は、 5 - HT 1、5 -HT 2 [ 40 ]（5-HT 2A [ 41 ]および5-HT 2C [ 41 ]）、5-HT 6、 [ 42 ]、 5-HT 7 、 [ 43 ]、α 1アドレナリン受容体、[ 40 ]およびNMDA受容体[ 44 ]の拮抗薬として、またシグマ受容体[ 45 ]（σ 1 [ 45 ]およびσ 2 [ 46 ] ）の作動薬として高い親和性も有しており、これらの作用の一部は、治療効果および副作用に寄与している可能性がある。[ 47 ] TCAは、H1 [40 ]およびH2 [ 48 ] [ 49 ]ヒスタミン受容体、ならびにムスカリン性アセチルコリン受容体に対する拮抗作用も有するが、その親和性は様々である。[ 40 ]その結果、強力な抗ヒスタミン薬および抗コリン薬としても作用する。これらの特性は、特に不安を併発している抗うつ薬において鎮静効果をもたらすため、しばしば有益である。[ 50 ]
TCAのほとんどすべてはナトリウムチャネルとL型カルシウムチャネルを強力に阻害するため、それぞれナトリウムチャネル遮断薬とカルシウムチャネル遮断薬として作用する。[ 51 ] [ 52 ]前者の性質は、TCAの過剰摂取による心毒性による高い死亡率の原因となっている。[ 53 ]しかし、鎮痛薬としての有効性にも関与している可能性がある。[ 54 ]
要約すると、三環系抗うつ薬は、NMDA受容体拮抗作用、オピオイド作用、ナトリウム、カリウム、カルシウムチャネル遮断作用、セロトニンの再取り込み阻害作用、およびSHAM（セロトニン、ヒスタミン、α、ムスカリン）受容体拮抗作用を介して作用することができる。
さまざまなTCAといくつかの代謝物の、さまざまな受容体と輸送体に対する親和性（K i、nM）の観点からの結合プロファイルは次のとおりです。[ 55 ]
シグマ受容体を除き、三環系抗うつ薬（TCA）は受容体の拮抗薬または逆作動薬として作用し、トランスポーターの阻害剤として作用します。チアネプチンは厳密にはTCAですが、薬理作用が大きく異なるため、このリストに含まれています。
TCAの治療濃度は一般的に約100～300 ng/mL、または350～1,100 nMの範囲です 。[ 56 ]血漿タンパク質結合率は一般的に90%以上です。[ 56 ]
化学構造の観点から、TCAには大きく分けて2つのグループがあり、ほとんどのTCAがこれに該当しますが、すべてではありません。[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]このグループ分けは、三環式環系に基づいています。[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]これらは、ジベンザゼピン類（イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン）とジベンゾシクロヘプタジエン類（アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ブトリプチリン）です。[ 57 ] [ 58 ]環系に基づくマイナーなTCAグループには、ジベンゾオキセピン類（ドキセピン）、ジベンゾチエピン類（ドスレピン）、ジベンゾオキサゼピン類（アモキサピン）などがあります。[ 57 ] [ 58 ]
環状構造に基づく分類に加えて、TCAは側鎖アミンの置換基の数に基づいて分類することも有用である。[ 59 ] [ 60 ]これらのグループには、第三級アミン（イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、アミトリプチリン、ブトリプチリン、ドキセピン、ドスレピン）と第二級アミン（デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）が含まれる。[ 59 ] [ 60 ]ロフェプラミンは厳密には第三級アミンであるが、主に第二級アミンであるデシプラミンのプロドラッグとして作用するため、第三級アミンよりも第二級アミンとプロファイルが類似している。[ 60 ]アモキサピンはTCA側鎖を持たないため、第三級アミンでも第二級アミンでもないが、第二級アミンと共通点が多いため、しばしば第二級アミンとグループ化される。[ 61 ] 2021年、カタルーニャ生物工学研究所で、(1)芳香族系間の2原子架橋をアゾ基で等立体置換し、(2)中央環を開環することにより、三環式薬剤の光変色性アナログを設計する新しい方法が開発されました。著者らはこの戦略を「クリプトアゾロ化」と名付けました。[ 62 ]
TCAは、1950年代初頭の精神薬理学の「爆発的な誕生」の中で開発されました。物語は、1950年12月にローヌ・プーラン社の主任化学者ポール・シャルパンティエが、1940年代にローヌ・プーラン社が開発した合成抗ヒスタミン剤からクロルプロマジンを合成したことから始まります。 [ 63 ]その精神医学的効果は、1952年にパリの病院で初めて確認されました。広く使用された最初の精神科薬であり、1955年までにはすでに抗精神病薬としてかなりの収益を生み出していました。[ 64 ]研究化学者たちはすぐにクロルプロマジンの他の誘導体の探索を開始しました。
うつ病の治療薬として最初に報告された三環系抗うつ薬は、クロルプロマジンのジベンザゼピン類似体であるイミプラミンで、コードネームはG22355でした。当初はうつ病の治療を目的としていませんでした。この薬が躁病効果を誘発する傾向は、「後に『一部の患者では、非常に悲惨な結果をもたらす』と表現された」。鎮静剤が躁病を誘発するという逆説的な観察結果から、うつ病患者を対象とした試験が行われました。イミプラミンの最初の臨床試験は1955年に行われ、抗うつ効果に関する最初の報告は、1957年にスイスの精神科医ローランド・クーンによって発表されました。 [ 65 ]当時トフラニールとして知られていたガイギーのイミプラミンの試験の一部は、コンスタンツ近郊のミュンスターリンゲン病院で行われました。[ 64 ]ガイギーは後にチバガイギーとなり、最終的にはノバルティスとなりました。
ジベンザゼピン誘導体は、1963年1月22日にスミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズに譲渡された米国特許第3,074,931号に記載されている。記載されている化合物は、三環系抗うつ薬であるアミトリプチリンとは異なる三環式骨格を共有している。
メルクは1961年にTCAファミリーの2番目のメンバーであるアミトリプチリン（エラビル）を導入した。[ 64 ]この化合物はイミプラミンとは異なる3環構造を持っている。
過去 30 年間で、抗うつ薬の非医療的使用に関する症例はごく少数報告されている。[ 66 ]米国政府の精神科薬の分類によると、三環系抗うつ薬は「乱用不可能」であり[ 67 ]、一般的に乱用の可能性は低い。[ 68 ]それにもかかわらず、アミネプチンとチアネプチン（それぞれドーパミン再取り込み阻害とμ-オピオイド受容体作動）は、非定型的な作用機序のため、最も依存性と乱用の可能性の高い 2 つの三環系抗うつ薬である。アミトリプチリン単独 [70][ 71] またはメタドン [69][72 ]と併用した場合、あるいは他の薬物依存患者[ 73 ] [74] における乱用[ 69 ]や、ドスレピンとアルコール[ 75 ]またはメタドン患者[ 76 ]における乱用が報告されている。
TCAは、獣医学では抗不安、抗強迫、抗攻撃の目的でも使用されています。ほとんどの使用は適応外ですが、クロミプラミン（クロミカルムチュアブル錠）は、行動修正と併用した場合、犬の分離不安に対してFDAの承認を受けています。[ 77 ]精神安定剤は、一般的に行動問題に対する第一選択治療ではありません。たとえば、米国猫獣医師協会（AAFP）と国際猫医学会（ISFM）は、猫の室内排泄の治療ガイドでTCAについて言及していますが、他のすべての方法が失敗した後に、重度で再発性の症例でのみ試みるべきです。[ 78 ]
セロトニンの再取り込みを優先的に阻害する（ノルアドレナリンよりも少なくとも10倍阻害する）物質には、以下のようなものがある。
ノルアドレナリンの再取り込みを優先的に阻害する（セロトニンの再取り込みよりも少なくとも10倍阻害する）物質には、以下のようなものがある。
セロトニンとノルアドレナリンの比較的バランスのとれた再取り込み阻害剤、または特定されていない阻害剤には以下が含まれる。
そして、セロトニンまたはノルアドレナリンの再取り込み阻害以外の主要なメカニズムを介して作用する三環系抗うつ薬は以下のとおりです。
伝説：
治療薬としてアミトリプチリンの服用を開始してから過去3年間、1日800mg以上服用していたことを認めた。彼女はアミトリプチリンに関連した陶酔感をはっきりと述べ、服用後約30分で「ハイ」になり、「麻痺」して落ち着いた気分になったと述べている。患者はアミトリプチリンへの依存を恐れており、薬の調整と教育のために入院を希望した。
アルコールと大麻を乱用する 24 歳の A さんは、不安、抑うつ、不眠症のためかかりつけ医に相談しました。薬物乱用を知らなかった医師は、アミトリプチリン 200 mg を処方しました。服用後 30 分ほどで症状が緩和され、その効果は約 2 時間持続しました。服用量を増やすと、これらの効果が強まり、数時間まで持続することがわかったのです。彼女の「ハイ」な状態は、リラックス感、高揚感、満足感から成り立っていました。しかし、しばしば運動失調、ろれつが回らない、混乱といった症状へと悪化しました。時には、摂取量を忘れてしまい、最大2
グラムも摂取してしまうこともありました。