エンドモルフィン

エンドモルフィン-2
名前
	IUPAC名 (2 S )-1-[(2 S )-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノイル]-N - [(2 S )-1-[[(2 S )-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]ピロリジン-2-カルボキサミド
	その他の名前 Tyr-Pro-Phe-Phe-NH 2 ; L -チロシル- L -プロリル- L -フェニルアラニル- L -フェニルアラニンアミド
識別子
CAS番号	141801-26-5;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェムBL	チェムBL333357;
ケムスパイダー	4470615;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	3668;
パブケム CID	5311081;
ユニ	3PH5M0466G;
	InChI InChI=1S/C32H37N5O5/c33-25(18-23-13-15-24(38)16-14-23)32(42) 37-17-7-12-28(37)31(41)36-27(20-22-10-5-2-6-11-22)30(40)35-26 (29(34)39)19-21-8-3-1-4-9-21/h1-6,8-11,13-16,25-28,38H,7,12,1 7-20,33H2,(H2,34,39)(H,35,40)(H,36,41)/t25-,26-,27-,28-/m0/s1 キー: XIJHWXXXIMEHKW-LJWNLINESA-N;
	笑顔 C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)N[C@@H](CC4=CC=CC=C4)C(=O)N;
プロパティ
化学式	Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ５
モル質量	571.678 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

エンドモルフィン-1
名前
	IUPAC名 (2 S )-1-[(2 S )-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノイル]-N - [(2 S )-1-[[(2 S )-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ]-3-(1 H -インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル]ピロリジン-2-カルボキサミド
	その他の名前 Tyr-Pro-Trp-Phe-NH 2 ; L -チロシル- L -プロリル- L -トリプトフィル- L -フェニルアラニンアミド
識別子
CAS番号	189388-22-5;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
略語	ワイピーエフエフ
チェビ	チェビ:177580;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所;
ケムスパイダー	4470614;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	1623;
パブケム CID	5311080;
	InChI InChI=1S/C34H38N6O5/c35-26(17-22-12-14-24(41)15-13-22)34(45)40-16-6-11-30(40)33(44)39-29(19-23-20-37-27-10-5-4-9-25(23)27)32(43)38-2 8(31(36)42)18-21-7-2-1-3-8-21/h1-5,7-10,12-15,20,26,28-30,37,41H,6,11,16-19,35H2,(H2,36,42)(H,38,43)(H,39,44)/t26-,28-,29-,30-/m0/s1 キー: ZEXLJFNSKAHNFH-SYKYGTKKSA-N;
	笑顔 C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)N[C@@H](CC5=CC=CC=C5)C(=O)N;
プロパティ
化学式	Ｃ３４Ｈ３８Ｎ６Ｏ５
モル質量	610.715 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

エンドモルフィンは、鎮痛に中心的な役割を果たす天然のオピオイド神経ペプチドであると考えられている。 ^[1]エンドモルフィンには、エンドモルフィン-1とエンドモルフィン-2の2種類があり、それぞれTyr-Pro-Trp-PheとTyr-Pro-Phe-Pheのアミノ酸配列からなるテトラペプチドである。 ^[2]これらの配列は、μ-オピオイド受容体に高い特異性と親和性を持つ三次構造に折り畳まれ、μ-オピオイド受容体に排他的かつ強力に結合する。結合したμ-オピオイド受容体は、通常、神経活動に対する抑制効果を引き起こす。^[3]エンドモルフィン様免疫反応性は中枢神経系と末梢神経系に存在し、エンドモルフィン-1は脳と上部脳幹に、エンドモルフィン-2は脊髄と下部脳幹に集中していると考えられる。^{[2]エンドモルフィンは}モルヒネとその誘導体の標的受容体であるμ-オピオイド受容体を活性化するため、副作用や依存症のリスクが少ない鎮痛剤として大きな可能性を秘めています。^[4]

オピオイドと受容体

エンドモルフィンは、神経ペプチド（タンパク質神経伝達物質）の麻薬類に属します。麻薬はオピオイド受容体に結合するリガンドであり^[5]、内因性および合成的に存在します。^{[1]内因性麻薬には、}エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドモルフィンが含まれます。 ^[5]

オピオイドをコードする遺伝子の転写と翻訳により、プレプロペプチドオピオイド前駆体が形成され、これが小胞体で修飾されてプロペプチドオピオイド前駆体となり、ゴルジ体に移され、さらに修飾されてオピオイド生成物となる。^[5]エンドモルフィンの正確なプレプロペプチド前駆体は特定されていない。^[4]前駆体が特定されたことがなく、エンドモルフィンが生成されるメカニズムが明らかにされていないため、エンドモルフィンの内因性オピオイドリガンドとしての地位は暫定的なものとみなさなければならない。

オピオイド受容体はGタンパク質共役受容体ファミリーに属し、μ、κ、δ、ノシセプチンオルファニンFQ受容体が含まれます。^[6]オピエート受容体の活性化は多様な反応を引き起こしますが、オピエートは典型的には抑制剤として機能し、鎮痛剤として広く使用され開発されています。さらに、オピエートの機能不全は統合失調症や自閉症に関連しています。^[5]エンドモルフィンは、鎮痛と中毒に機能するμオピオイド受容体に対して高い選択性と親和性を示します。^[1]

構造

エンドモルフィン-1と2はどちらも4つのアミノ酸からなるテトラペプチドです。エンドモルフィン-1はTyr-Pro-Trp-Pheのアミノ酸配列を持ち、エンドモルフィン-2はTyr-Pro-Phe-Pheの配列を持ちます。^[2]これらの配列内の特定のアミノ酸は、これらの分子の折り畳みと結果として生じる動作、つまりμオピオイド受容体に結合する能力を決定します。

関数

エンドモルフィンは多様な機能を維持しています。機構的には、それらは抑制性μオピオイドGタンパク質受容体に結合し、結合したニューロンの膜でカルシウムイオンチャネルを閉じ、カリウムイオンチャネルを開く働きをします。^{[3]カルシウム流入の排除とカリウムイオン流出の促進は、ニューロンの脱分極を防ぎ、}活動電位の発生を抑制し、興奮性ニューロンの活動を抑制します。^[3]他の例では、エンドモルフィンの結合は興奮を引き起こし、ホスホリパーゼCとアデニル酸シクラーゼの活性化がカルシウムイオン濃度の上昇、細胞の脱分極、ノルエピネフリンとセロトニンの放出を引き起こします。^[4]

エンドモルフィンの具体的な役割は未だにほとんど解明されておらず、問題となっている経路に依存している。^{[3]オピオイド系は、痛み、報酬、ストレスなどの生理学的プロセスに影響を与えている。また、免疫反応や、}胃腸系、呼吸器系、心臓血管系、神経内分泌系の機能にも関与している。^[3]

エンドモルフィンを含むほとんどの神経伝達物質の濃度とその結果生じる効果は、合成と分解の速度によって決まります。分解は機能分子を欠陥のある構成または部分に分解することを伴い、それによって分子タイプの全体的な活性が低下します。酵素DPP IVはエンドモルフィンを欠陥のある部分に切断し、エンドモルフィンの活性を制御します。^[7]

位置

エンドモルフィン活性の場所は、ヒト、マウス、ラット、およびサルの神経系内で放射免疫測定法と免疫細胞化学を使用して特定されています。 ^[2]両方のエンドモルフィンテトラペプチドは、脳の特定の領域で見つかります。中脳では、エンドモルフィン-1は視床下部、視床、および線条体にあります。終脳内では、エンドモルフィン-1は側坐核と外側中隔で確認されています。後脳では、エンドモルフィン-2と比較して、エンドモルフィン-1反応性ニューロンが多く検出されています。^[2]一方、エンドモルフィン-2は主に脊髄、具体的には脊髄後角領域の求心性ニューロンのシナプス前終末に見られます。これは、カルシトニンや、痛みを伝える神経伝達物質であるサブスタンスPと共局在することがわかっています。エンドモルフィン1も2も扁桃体や海馬では同定されていない。^[2]

臨床応用

エンドモルフィンに加えて、モルヒネおよびモルヒネ様オピオイドはμ-オピオイド受容体を標的とする。したがって、エンドモルフィンは鎮痛剤およびモルヒネの代替品として大きな可能性を秘めている。^{[4]鎮痛剤としてのエンドモルフィンの} in vitro評価では、モルヒネおよび他のオピオイドと同様の作用が示され、薬物耐性が依存および中毒につながる。オピオイドに共通するその他の副作用として、血管拡張、呼吸抑制、尿閉、および胃腸反応が発生する。^[4]ただし、エンドモルフィン誘発性の副作用は、今日一般的に使用されているモルヒネ由来の鎮痛剤の副作用よりもわずかに軽度であることが証明されている。さらに、エンドモルフィンは、モルヒネ由来の鎮痛剤よりも強力な鎮痛効果を生み出す可能性がある。^[4]

エンドモルフィンは医薬品として適しているものの、膜透過性が低く、酵素分解を受けやすいため、医薬品への組み込みが制限されています。その結果、血液脳関門を通過し、安定性を高め、副作用を軽減できるようにエンドモルフィン類似体が生成しています。 ^[8]これらの問題に対処する2つのエンドモルフィン修飾には、グリコシル化と脂質化があります。グリコシル化は、エンドモルフィン分子に炭水化物基を追加し、グルコーストランスポーターを通過できるように膜を通過できるようにします。脂質化は、エンドモルフィン分子にリポアミノ酸または脂肪酸を追加し、疎水性を高めて分子の膜透過性を高めます。^[8]

参考文献

^ abc Koob, George F. (2014).薬物、依存症、そして脳。Academic Press。pp. 133–171。ISBN 978-0-12-386937-1。
^ abcdef Bodnar , Richard J (2018). 「内因性オピエートと行動：2016」。ペプチド。101：167–212。doi：10.1016/j.peptides.2018.01.011。PMID 29366859。S2CID 3542686 。
^ abcde Horvath, Gyöngyi (2000). 「エンドモルフィン-1およびエンドモルフィン-2：選択的内因性μオピオイド受容体作動薬の薬理学」.薬理学と治療. 88 (3): 437–63. doi :10.1016/S0163-7258(00)00100-5. PMID 11337033.
^ abcdef Gu, Zheng-Hui; Wang, Bo; Kou, Zhen-Zhen; Bai, Yang; Chen, Tao; Dong, Yu-Lin; Li, Hui; Li, Yun-Qing (2017). 「エンドモルフィン：新規鎮痛剤開発のための有望な内因性オピオイドペプチド」Neurosignals . 25 (1): 98–116. doi : 10.1159/000484909 . PMID 29132133.
^ abcd Purves (2018).神経科学. Sinauer Associates. p. 137. ISBN 978-1-60535-380-7。
^ Lazarus, Lawrence H ; Okada, Yoshio (2012). 「エンドモルフィン薬のエンジニアリング：最新技術」。治療特許に関する専門家意見。22 (1): 1–14。doi : 10.1517 /13543776.2012.646261。PMC 3253703。PMID 22214283。
^ Fichna, J; Janecka, A; Costentin, J; Do Rego, J.-C (2007). 「エンドモルフィン系とその進化する神経生理学的役割」.薬理学レビュー. 59 (1): 88–123. doi :10.1124/pr.59.1.3. PMID 17329549. S2CID 1512871.
^ ab Varamini, Pegah; Toth, Istvan (2013). 「脂質および糖修飾エンドモルフィン：神経障害性疼痛治療の新たなターゲット」. Frontiers in Pharmacology . 4 : 155. doi : 10.3389/fphar.2013.00155 . PMC 3862115. PMID 24379782 .

[:4-1] Koob, George F. (2014).薬物、依存症、そして脳。Academic Press。pp. 133–171。ISBN 978-0-12-386937-1。

[pmid29366859-2] Bodnar , Richard J (2018). 「内因性オピエートと行動：2016」。ペプチド。101：167–212。doi：10.1016/j.peptides.2018.01.011。PMID 29366859。S2CID 3542686 。

[pmid11337033-3] Horvath, Gyöngyi (2000). 「エンドモルフィン-1およびエンドモルフィン-2：選択的内因性μオピオイド受容体作動薬の薬理学」.薬理学と治療. 88 (3): 437–63. doi :10.1016/S0163-7258(00)00100-5. PMID 11337033.

[pmid29132133-4] Gu, Zheng-Hui; Wang, Bo; Kou, Zhen-Zhen; Bai, Yang; Chen, Tao; Dong, Yu-Lin; Li, Hui; Li, Yun-Qing (2017). 「エンドモルフィン：新規鎮痛剤開発のための有望な内因性オピオイドペプチド」Neurosignals . 25 (1): 98–116. doi : 10.1159/000484909 . PMID 29132133.

[:0-5] Purves (2018).神経科学. Sinauer Associates. p. 137. ISBN 978-1-60535-380-7。

[pmid22214283-6] ^ Lazarus, Lawrence H ; Okada, Yoshio (2012). 「エンドモルフィン薬のエンジニアリング：最新技術」。治療特許に関する専門家意見。22 (1): 1–14。doi : 10.1517 /13543776.2012.646261。PMC 3253703。PMID 22214283。

[pmid17329549-7] Fichna, J; Janecka, A; Costentin, J; Do Rego, J.-C (2007). 「エンドモルフィン系とその進化する神経生理学的役割」.薬理学レビュー. 59 (1): 88–123. doi :10.1124/pr.59.1.3. PMID 17329549. S2CID 1512871.

[pmid24379782-8] Varamini, Pegah; Toth, Istvan (2013). 「脂質および糖修飾エンドモルフィン：神経障害性疼痛治療の新たなターゲット」. Frontiers in Pharmacology . 4 : 155. doi : 10.3389/fphar.2013.00155 . PMC 3862115. PMID 24379782 .