新生児の離脱

新生児離脱症候群（NAS）または新生児オピオイド離脱症候群（NOWS）は、合法または違法薬物の投与中止によって引き起こされる乳児の離脱症候群です。耐性、依存、離脱は、薬物の反復投与の結果として、または集中治療室での機械的人工呼吸中などの短期間の高用量使用の後にさえも発生する可能性があります。NASには、出生前と出生後の2つのタイプがあります。出生前NASは妊娠中の母親が服用した薬物の中止によって引き起こされ、出生後NASは乳児への薬物直接投与の中止によって引き起こされます。^{[1] [2]}

NASと診断された人は、さまざまな要因に応じて異なる兆候や症状を示す可能性があります。出産した親が使用した薬の種類、薬の使用期間、子供に到達した薬の量、早産に関連する症状などの要因があります。^{[3] [4]}症状は、生後24〜48時間で早く現れ、5〜10日後に現れることもあります。新生児（生後4週間未満の新生児）^[5]がNASであると予想される場合は、1週間入院して監視する必要があるかもしれません。正期産で生まれた赤ちゃんは、一般的にまだら模様（血管が腫れて皮膚が網目のように青みがかった赤色になる）^[6]、易怒性、震え、過度または甲高い泣き声、睡眠障害、筋緊張亢進、反射神経の過剰活動、発作、あくび、鼻づまり、くしゃみ、哺乳不良、呼吸の速さ、体重増加の遅れ、嘔吐、下痢、発汗、発熱または体温の不安定さなどの症状を示すことがあります。^{[3] [4]}これらの症状は主に、易怒性や視線回避に影響する状態制御と注意、震えや発作に影響する運動および筋緊張制御、過敏性または鈍感性に影響する感覚処理、呼吸や発熱のパターンに影響する自律神経制御の 4 つの生理的または行動的システムの調節不全から生じます。例えば、感覚処理システムの過敏性はリラックスできないために哺乳不良を引き起こし、その結果、体重減少または体重増加不良につながる可能性があります。^[7]また、フィネガン新生児禁欲スコアリングシステム（FNASS）によって、兆候と症状は3つのシステムに分類されています。食後の睡眠不足やミオクローヌス（制御不能な運動）のけいれんを含む中枢神経系のグループ。鼻づまりや頻呼吸などの症状を含む代謝、血管運動、呼吸のグループ。そして、過度の吸啜や哺乳不良を含む胃腸のグループ。^[8]早産児（37週未満）は、正期産児（38〜42週）よりも症状が少なく、重症度も低いことがよくあります。これは、妊娠中に薬物にさらされる期間が短いためです。NASの早産児は、正期産児よりもはるかに速い速度で回復する傾向があります。^[4]

新生児の症状には、妊娠期間（最終月経初日からの妊娠期間）、母親の薬物使用、遺伝、性別などの新生児と母親の両方の要因が関係している。^[9]症状の表れ方は乳児ごとに異なる。男性は女性に比べて症状が重くなりやすく、OPRM1 および COMT 遺伝子部位のメチル化が過剰である乳児も同様に症状が重くなる。症状はまた、乳児期および離脱期間中に時間の経過とともに現れたり消えたり、重症度が変動したりすることもある。NAS 症状を治療しないと、認知能力、社会性、感情、行動能力の変化などの発達上の問題が後年現れることがある。^[7]長期的な影響は新生児がさらされる物質によって異なるが、最も一般的には成長、行動、認知機能、視覚障害、運動障害、言語、学業成績、中耳炎（中耳の感染または炎症）、薬物の自己使用傾向に影響することが分かっている。長期的影響の物質例は以下のとおりです。アルコールへの曝露は成長不良につながる可能性があることが示されています。タバコへの曝露は肥満になりやすい可能性があります。アルコール、ニコチン、およびアヘン剤への曝露は注意欠陥につながることが示されています。ニコチンとアルコールへの曝露は学習と記憶に影響します。コカインへの曝露は視覚と運動能力、注意、および記憶に影響します。マリファナは深い問題解決能力と視覚記憶に悪影響を及ぼすことが示されています。ニコチンへの曝露は読解力の低下を示し、アルコールは言語使用の低下を示し、コカインは言語遅延を示します。オピオイドへの曝露は、細かい部分を見る能力の低下や眼球運動の制御不能などの視覚障害を示します。ヘロインへの曝露は、体重、身長、および頭囲の低下、ならびに認知機能の低下を招き、その結果、認知の知覚、定量、および記憶領域が低下しました。^{[10] [11]}新生児に NAS 離脱症状または離脱様症状を引き起こす可能性のある一般的な薬剤には、オピオイド、モルヒネ、コデイン、メタドン、メペリジン、オキシコドン、プロポキシフェン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、フェンタニル、トラマドール、ヘロインなどの作動薬、ナロキソン、ナルトレキソンなどの拮抗薬、ペンタゾシンやブプレノルフィンなどの混合作動薬-拮抗薬があります。中枢神経系刺激薬、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、硫酸アンフェタミン、アンフェタミン同族体、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミン、フェンディメトラジン、フェンテルミン、コカイン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンシクリジン、ニコチンなどのアンフェタミン。中枢神経系抑制薬。アルコール、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、その他の鎮静催眠薬、メタクアロン、グルテチミド、クロラール、水和物、カンナビノイド、マリファナ、ハシシ。幻覚剤、インドールアルキルアミン、フェニルエチルアミン、フェニルイソプロピルアミン、吸入剤、溶剤、エアロゾル、亜硝酸塩、亜酸化窒素。^[12]

神経行動障害の出生前および出生後の曝露リスクがあります。妊娠中の曝露は、新生児の短期および長期の悪影響を変化させる可能性があります。これには、低出生体重、頭囲の減少、認知障害、感情調節障害、高い衝動性、および物質障害を発症するリスクの上昇が含まれます。^[13]それは、小児期、青年期、および成人初期に及ぶ可能性があります。他の薬物と混合すると、大麻は追加の効果を長引かせる可能性があります。^{[14] [15]}

新生児期にコカインに曝露した新生児は、神経行動異常を呈します。これは通常、生後 48 時間から 72 時間の間に見られます。コカインは血管収縮薬^[16]であり、胎児と胎盤に害を及ぼす主なメカニズムです。薬物は血液脳関門と胎盤を通過することができるため、障害を経験することになります。ランダム化症例対照前向き研究では、曝露群でより頻繁に見られる特徴がいくつかあります。対照群と比較して、コカインに曝露された乳児は、神経過敏、震え、いらいら、過度の吸啜、極度の警戒、異常な呼吸、自律神経不安定性など、いくつかの特徴を共有しています。乳児が曝露された薬物の量に基づくと、コカイン曝露と多動性、および環境への適応性の間には、正の用量反応関係があります。^[17]

アルコールは最も一般的に使用される薬物の1つです。^[18]妊婦から新生児へのアルコールの長期暴露により、中枢神経抑制剤の離脱症状が現れます。これらの症状は、震え、筋緊張亢進、落ち着きのなさ、過度の口の動き、なだめることができない泣き声、反射異常によって特徴付けられます。胎児性アルコールスペクトラム障害として知られる直接的な影響があります。

ニコチンに曝露された乳児はオピオイドとともにNASの症状がより顕著になる可能性がある。しかし、その症状が一時的な薬物の影響によるものか、真の離脱症状によるものかは不明である。^[19]緊張と覚醒が増し、自己制御能力が低下する可能性がある。^[20]

関与する薬物には、オピオイド、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、三環系抗うつ薬（TCA） 、エタノール、ベンゾジアゼピン、抗けいれん薬、筋弛緩薬などが含まれる。^{[21] [22] [1] [23]オピオイドは、}オピオイド危機の拡大により妊婦のオピオイド使用が増加したため、NASと最も関連が深いものとなっている。NASには通常、オピオイドと非オピオイドへの曝露が含まれるが、研究によると、そのような症例は主に子宮内オピオイド曝露によって生じており、そのためNASのサブセットとして新生児オピオイド離脱症候群（NOWS）が使用されるようになっている。^{[24] [25] [26]}新生児禁断症候群は、出生前のコカイン暴露（胎児が子宮内でコカインに暴露した場合）では発生しません。これは、そのような症状が未熟性や他の薬物への出生前暴露などの他の要因と区別することが難しいためです。 ^[27]

NASの主な病態生理はまだ完全には解明されていないが、神経伝達物質の異常なレベルとオピオイド受容体の不十分な発現によって引き起こされるNASの発症に関連する可能性のあるいくつかの潜在的なメカニズムと経路が調査されている。^[21] NASを引き起こす可能性のある物質が異なるため、各物質がNASの症状につながる異なる原因を引き起こす可能性がある。^[26]このような違いの例には、オピオイド離脱によるセロトニンとドーパミンの減少と、副腎皮質刺激ホルモン、ノルエピネフリン、アセチルコリンの増加、TCA離脱によるコリン作動性リバウンド現象、ベンゾジアゼピン離脱によるγ-アミノ酪酸（GABA）の放出増加、メタンフェタミン離脱によるドーパミン、セロトニン、その他のモノアミンの減少などがある。^[26]

いくつかの研究は、社会的側面から遺伝学に至るまでの複数の危険因子がNASの重症度と回復過程に寄与する可能性があることを示している。^{[21] [26]}オピオイド受容体発現遺伝子（ μオピオイド受容体OPRM1、δ- OPRD1、κ- OPRK1遺伝子）およびドーパミン代謝経路（COMT遺伝子）の変異は、より迅速な回復と治療期間の短縮に関連している。^{[28] [21] [26]} OPRM1遺伝子発現の減少をもたらすDNAメチル化など、前述の遺伝子の発現に影響を与える可能性のある環境的影響も、NASの重症度の増加に関連している。 ^[21]非遺伝的危険因子には、NASの重症度の増加につながる可能性がある妊娠中の出産者の喫煙やメタドンの使用などがある。^[26]

アメリカ小児科学会の2020年ガイドライン（ AAP 2020ガイドラインと呼ばれる）によると、 NASの診断は、臨床評価、新生児検査、および新生児症状の他の潜在的な原因がないことを確認するための除外診断によって決定されます。^[29]新生児の評価に加えて、出産者の社会的および病歴の完全な評価も行う必要があります。^[29]

AAP 2020ガイドラインに記載されている臨床評価は、主に標準化された評価を実施して、NASのリスクがある新生児が示す離脱症状の存在と重症度を測定することから構成されます。 ^[29]この標準化された評価に関連する主なスコアリングシステムは、修正フィネガンスコアであり、修正フィネガン新生児禁断スコアとしても知られています。^[29]このスコアリングシステムは新生児を評価し、以下の特徴の重症度を観察します：泣き声、睡眠、モロー反射、振戦、筋緊張の増加、あご、膝、肘、つま先、および/または鼻の擦過傷、ミオクローヌス発作、全身性けいれん、発汗、低体温、その他多数。^{[30] [31]}この同じ評価は、新生児が選択した治療に対して示している反応を評価する際にも使用できます。^[29]

AAP 2020ガイドラインによると、新生児検査とは、乳児の尿、胎便、臍帯組織の臨床検査を指します。^[29]これらの検査はガイドラインごとに推奨されていますが、これらの検査を行う際にはいくつかの考慮事項があります。尿毒性検査では、懸念されるほとんどの薬物が急速に代謝および排泄されるため、これらの検査では物質への曝露の短い期間しか捕捉できないため、出生直後にサンプルを採取する必要があります。^[32]胎便および臍帯組織検査は物質曝露の観察期間が長くなりますが、出産者がすでにオピオイド使用障害（OUD）の治療を受けており、頻繁な毒性検査を受けている場合は、追加情報が得られないため推奨されません。^[29]

管理の目的は、否定的な結果を最小限に抑え、正常な発達を促進することです。^[33]支持療法は管理の第一歩ですが、通常はこれだけでは十分ではなく、薬物療法で補完されます。 2023年現在、NASの治療と予防に関する推奨事項を提供する主なガイドラインは3つあります。カナダ産科婦人科学会による2023年ガイドライン（ SOGC 2023ガイドラインと呼ばれる）、米国小児科学会による2020年ガイドライン（ AAP 2020ガイドラインと呼ばれる）、および米国産科婦人科学会による2017年ガイドライン（ ACOG 2017ガイドラインと呼ばれる）です。^{[29] [34] [35]}

SOGC 2023ガイドラインによると、妊婦が物質使用障害と診断された場合、NASのモニタリングが可能な施設で乳児の出産を行うことが推奨されています。^[34]従来、適切なモニタリングの後に乳児がNASと診断された場合、病気の管理は新生児集中治療室（NICU）で行われることが多いです。AAP 2020ガイドラインによると、NASのみの乳児をNICUに入院させることは推奨されなくなりました。これは、騒々しく刺激が強すぎる環境によって症状を悪化させる問題や、出産する親にトラウマを与える経験を引き起こす可能性があるためです。^[29]

ACOG 2017 ガイドラインによると、出産した親が妊娠中にオピオイドを使用した経歴がある場合、NAS の可能性について小児科医が乳児を監視することが推奨されています。 ^[35]残念ながら、これらのガイドラインでは監視期間が指定されていません。しかし、2020 年現在、AAP 2020 ガイドラインは、監視に推奨されるタイムラインに関してより具体的なガイダンスを提供しています。AAP 2020 ガイドラインによると、出産した親が妊娠中に慢性的なオピオイド使用にさらされたすべての乳児は、少なくとも 72 時間監視する必要があります。ガイドラインでは、具体的な曝露に応じてさらに詳細に規定されており、物質が即放性オピオイドの場合は 3 日間、物質がブプレノルフィンおよび徐放性オピオイドの場合は 4～7 日間、物質がメタドンの場合は 5～7 日間の監視となっています。^[29]

新生児の症状を治療するための非薬物療法としては、乳児を毛布でくるむこと、環境刺激を最小限に抑えること、睡眠と授乳のパターンを監視することなどがある。 ^[36] 母乳育児は乳児の愛着と絆を深め、薬物療法の必要性を減らすことと関連している。これらのアプローチはNASの重症度を軽減し、入院期間の短縮につながる可能性がある。^[37]

NASの乳児の治療では、通常、非薬理学的介入が優先されますが、重度のオピオイド離脱を経験している乳児の場合は、薬物の使用が検討されます。^[29]薬物は、発熱、発作、体重減少、脱水などの離脱の臨床徴候を最小限に抑えるために使用されます。^{[33]重度のオピオイド離脱に}薬物療法が必要と判断された場合、オピオイドが治療の選択肢となり、その後徐々に減量されます。^{[29] [38] [39]} AAP 2020ガイドラインによると、ブプレノルフィンやメサドンのような半減期の長いオピオイドの使用が推奨されていますが、製剤にアルコール含有量が多い場合は注意が必要です。また、アヘンのパレゴリックチンキと脱臭チンキは治療に使用しないことが推奨されています。ナロキソンは成人のオピオイド離脱症状に対する推奨治療薬の一つであるが、急速な離脱症状や発作を引き起こす可能性があるため、NASには推奨されていない。^[29]

フェノバルビタールは体重を回復させ、支持療法の期間を短縮しますが、支持療法のみの場合と比較して入院期間が長くなります。フェノバルビタールはジアゼパムやクロルプロマジンよりも効果的であるようです。^[40] クロニジンは新たな追加療法です。^[41]

新生児用モルヒネ溶液やメタドンなどのオピオイドは、オピオイド離脱の臨床症状の治療によく使用されますが、新生児の薬物曝露と入院期間を延長する可能性があります。^{[42]ある研究では、メタドンで治療された乳児は、希釈した}アヘンチンキで治療された乳児と比較して、離脱期間が短いことが示されました。モルヒネと比較すると、メタドンは小児における半減期が長いため、投与間隔を短くして血清濃度を安定させ、新生児の離脱症状を予防できます。^[43]

NAS率は、人口内の妊婦におけるオピオイド使用障害率と相関関係にある。このグループによるオピオイドおよびその他の違法薬物の乱用は、2000年代初頭から増加しているが、この間ずっと、症例やこの問題は報告不足である可能性が高い。^[38]

2012年、ある調査が米国の44州における退院に関する情報を調査した。その数は合計740万件に上った。その目的は過去10年間のNASの傾向を測定することだった。調査の結果、オピオイドを使用している妊婦の数は、毎年1,000人の病院出産あたり1.2人から5.6人に増加していることが判明した。^[44]

2013年の研究では、28州における新生児禁断症候群の発生率を調査した。研究者らは、この発生率が1999年から2013年の間に約300%増加したことを発見した（病院での出産1,000件あたり1.5件から6.0件に増加）。これらの結果とともに、州ごとのNAS発生率にはかなりの差があり、最低はハワイの1,000件あたり0.7件、最高はウェストバージニア州の1,000件あたり33.4件に及んでいる。この差は、違法オピオイド使用の蔓延、州ごとのオピオイド処方率の違い、NAS診断の使用などにより生じている可能性があり、これらはすべてNASの全国的な発生率を平均化することを困難にしている。^[45]

2017年の疾病管理センター（CDC）の報告書によると、NASで生まれる赤ちゃんの数は2010年から2017年にかけて全国で82％増加した。これは、病院での出産1,000件あたり7.3件のNAS率と相関している。この増加は参加した州の大多数で見られたものの、州によってばらつきがあった。^[46]

アメリカ小児科学会（AAP）は、2023年にはNASの発生率が病院出産1,000件あたり8.8件に増加すると推定した。この研究では、この率は地域によって異なると述べており、以前の研究と一致している。^[29]

2024年には、2020年の米国小児科学会による新生児のオピオイド離脱症状の管理に関するガイドラインの初期結果を評価した研究が行われた。^[47]これらのガイドラインでは、非薬理学的アプローチを第一選択治療として使用することを提案した。^[29]この研究自体では、乳児のNICU入院と薬理学的治療の減少が確認された。^[47]これらのガイドラインの実施後の発生傾向の変化を評価するには、より多くのデータが必要である。^{[48] [49]}

新生児禁断症候群は、カナダ全土で拡大しつつある健康問題である。オンタリオ州は、国内で最も麻薬使用率が高く、世界でも処方麻薬使用率が最も高い州の一つであると主張している。^[50]ノースベイなどの北部の都市が大きな要因となっている。ノースベイでは、依存症を持って生まれた新生児や離脱症状を経験している新生児の数が、2012～2013年の22人から2014～2015年のNASを持って生まれた新生児48人へと、望ましくない割合で増加している。^[51]さらに、ノースベイ地域保健センターには、2016年1月だけで10人のNASの赤ちゃんが入院していた。^[52]薬物依存症を持って生まれる新生児の数は劇的に増加しており、ノースベイ市に特有かつ適切な方法で対処し、管理しなければ、今後も増え続けるだろう。