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| 臨床データ | |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | オピオイド |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 21% |
| 代謝物 | 7-ヒドロキシミトラギニン |
| 消失半減期 | 7～39時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ |
| モル質量 | 398.503 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 102～106℃ [3] |
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ミトラギニンはインドール系アルカロイドで、東南アジアの植物ミトラギナ・スペシオサ（通称クラトム）に含まれる主な精神活性成分の一つです。 [4]これはオピオイドの一種で、鎮痛作用や多幸感を与える作用があるため、クラトムの一部として摂取されることが多いです。また、オピオイド離脱症状の緩和に効果があるかどうかも研究されています。
ミトラギニンはクラトムに最も多く含まれる活性アルカロイドです。タイ産のクラトムでは、ミトラギニンが最も多く含まれている成分（アルカロイド全体の最大66%）ですが、7-ヒドロキシミトラギニン（7-OH）は微量成分（アルカロイド全体の最大2%）です。マレーシア産のクラトムでは、ミトラギニンの濃度は低くなっています（アルカロイド全体の12%）。[5]乾燥葉中のアルカロイドの総濃度は0.5～1.5%です。このような製剤は経口摂取され、通常は乾燥したクラトムの葉を煎じてお茶にしたり[4] [5]、粉末にしてカプセルに入れたりします。[5]
用途
医学
2019年4月時点で[アップデート]、米国食品医薬品局（FDA）は、クラトムの承認された臨床使用はなく、クラトムがいかなる症状の治療にも安全または効果的であるという証拠はないと述べています。[6]これは、欧州薬物・薬物中毒監視センター（EMCDDA）による以前の報告書の結論を繰り返したものです。2023年時点で[アップデート]、ミトラギニンはいかなる医療用途にも承認されていません。[7] [8] 2018年時点で[アップデート]、FDAは特に、オピオイド中毒の治療におけるクラトムの安全性と有効性を研究する臨床試験が行われていないことを指摘していました。[9]
痛み
ミトラギニンを含むクラトム抽出物は、付随する一連のアルカロイドや他の天然物とともに、少なくとも1世紀にわたって鎮痛作用があると認識されて使用されてきました。 [10] [11] [12] [4]東南アジアでは、全葉クラトム製剤からのミトラギニンの摂取は労働者の間で一般的であり、彼らはクラトムの軽度の刺激剤と鎮痛作用を利用して、作業中の持久力を高め、痛みを和らげていると報告しています。[12] [4] 2016年にラットモデルで行われたある実験室研究では、アルカロイドを含むクラトム抽出物が、ホットプレートテストとテールフリックテストで、オキシコドンに匹敵するレベルのナロキソン可逆性抗疼痛効果を誘発するという証拠を示しました。[13] [14]
慢性疼痛
クラトムは米国では痛みの自己治療薬として一般的に使用されています。[15] 2019年に行われた既存文献のレビューでは、慢性疼痛の代替療法としてのクラトムの可能性が示唆されました。[16]
オピオイド離脱
19世紀には、すでにクラトムはオピオイド 中毒と離脱の治療に使用されていました。[10] [4] 2018年の時点で[アップデート]、クラトム使用のメンタルヘルス面のレビューでは、オピオイドの置き換えと離脱がクラトム使用の主な動機として言及されており、調査対象となった約8,000人のクラトム使用者のうちほぼ50％が、オピオイドの使用を減らすか中止する結果となったクラトムの使用を示しました。[12] [17]オピオイド離脱のいくつかの動物モデルは、ミトラギニンが他のオピオイド作動薬からの離脱を抑制および改善できることを示唆しています（例：ゼブラフィッシュへのモルヒネの慢性投与後）。[4]
レクリエーション
ミトラギニンとその代謝産物である7-ヒドロキシミトラギニン（7-OH）は、クラトムの効果の根底にあると考えられている。[5] [4]乾燥したクラトムの葉を摂取すると、摂取量に応じて異なる反応が得られる。[5] [4] [10]低用量では、クラトムは軽度の刺激効果を引き起こすと報告されているが、高用量ではオピオイドに典型的な鎮静作用と鎮痛作用をもたらすと報告されている。 [5] [10] [4]クラトム中のミトラギニンと他のアルカロイドの濃度は、植物の特定の「系統」間で異なることがわかっており、したがって摂取による「系統特有の」効果も示唆している。[5]クラトムの抽出物は、市販の咳止め薬に含まれるような、簡単に入手できる他の精神活性化合物と混合されることが多く、濃縮されたミトラギニンの効果を増強する。[5]ミトラギニンを含むM. speciosa由来の製剤の効果には、鎮痛、抗炎症、抗うつ、筋弛緩作用などがある。副作用としては認知機能への悪影響などがある。動物実験では、条件付け場所嗜好性（CPP）テストの使用を含め、7-ヒドロキシミトラギニンに明確な報酬効果があることが示され、誤用の可能性があることが判明している。[13]
副作用
依存と離脱
ミトラギニンは、少なくとも部分的にはオピオイド受容体への作用により、依存を引き起こし、中止すると離脱症状を引き起こす可能性がある。常用者は、クラトムを中止した後に、痛み、筋肉のけいれん、不眠、吐き気、下痢、落ち着きのなさ、不安、怒りなどの離脱症状を報告しており、これらはすべてオピオイド離脱の特徴である。[4] [18] [12]ある研究では、離脱症状はほとんどの被験者で3日未満しか続かなかった。[19]動物実験では、マウスにミトラギニンを腹腔内注射してから14日後にミトラギニン離脱症状が観察され、不安、歯ぎしり、立毛などの症状が見られ、これらはすべてマウスのオピオイド離脱の特徴的な兆候であり、モルヒネ離脱症状に匹敵する。[19]
化学
溶解度
中性pHおよびアルカリ性水におけるクラトム由来のミトラギニンの溶解度は非常に低い（pH 9で0.0187 mg/ml）。[20]酸性水におけるミトラギニンの溶解度は高い（pH 4で3.5 mg/ml）が、このアルカロイドは不安定になる可能性があるため、低pH飲料などの特定の製品は保存期間が非常に短くなります。[20]多くの販売業者が、ミトラギニンの溶解性が向上したと主張して濃縮クラトム製品を販売していますが、これらの製品はプロピレングリコールなどの溶剤で配合されていることが多く、製品の味が悪くなる可能性があります。
薬理学
薬力学
ミトラギニンは中枢神経系（CNS）の様々な受容体、最も顕著にはμ、δ、κ オピオイド受容体に作用する。[22]ミトラギニンとオピオイド受容体の相互作用の性質はまだ完全に分類されておらず、μオピオイド受容体での部分作動薬活性を示唆する報告もある[10] [22]一方、完全作動薬活性を示唆する報告もある。[5]さらに、ミトラギニンはδおよびκオピオイド受容体とも相互作用することが知られているが、これらの相互作用はあいまいなままであり、ミトラギニンがδおよびκオピオイド受容体の競合的拮抗薬であると示唆する報告もある[22]一方、これらの受容体の完全作動薬であると示唆する報告もある。[5]いずれの場合も、ミトラギニンはμオピオイド受容体と比較してδおよびκオピオイド受容体に対する親和性が低いと報告されている。 [4]ミトラギニンはドーパミンD2 、アデノシン、セロトニン、 α2アドレナリン受容体と相互作用することが知られていますが、これらの相互作用の重要性は完全には理解されていません。[22] [5]さらに、ミトラギニンの薬理学に関するいくつかの報告では、 βアレスチンのリクルートメントとは無関係に、 Gタンパク質シグナル伝達経路を支持するバイアスアゴニズム活性の可能性が示唆されており、[22] [11] [10]これはもともとオピオイド誘発性呼吸抑制を軽減する主な成分であると考えられていました。[22]しかし、最近の証拠は、Gタンパク質バイアスとは対照的に、μオピオイド受容体での低い固有効力がミトラギニンの副作用プロファイルの改善に関与していることを示唆しています。[23]
薬物動態
薬物動態分析は、主に生きたげっ歯類、ならびにげっ歯類とヒトのミクロソームで行われてきた。[22]分析の不均一性とこれまでに実施されたヒト実験の不足により、ミトラギニンの薬物動態プロファイルは完全ではない。[22]しかし、ヒトにおける初期の薬物動態研究から予備的な情報が得られている。[ 10] [22]全葉製剤からミトラギニンを経口投与した10人の健康なボランティアの研究では、ミトラギニンは典型的なオピオイドアゴニスト（7～39時間）よりもはるかに長い半減期を示し、投与後1時間以内に最高血漿濃度（Tmax ）に達した。 [5]しかし、クラトム茶製剤に関する別の研究では、半減期が3時間というはるかに短いことが報告されている。[22]ミトラギニンの生物学的利用能は21％と推定されている。[22]
代謝
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ミトラギニンは主に肝臓で代謝され、第I相と第II相の両方で多くの代謝物を生成します。 [10]
フェーズI
第一相代謝では、ミトラギニンはC16のメチルエステル基の加水分解と、9位と17位のメトキシ基のo-脱メチル化を受ける。 [24] [4]このステップに続いて、酸化還元反応によりアルデヒド中間体がアルコールとカルボン酸に変換される。[4] P450代謝酵素はミトラギニンの第一相代謝を促進することが知られており、複数のP450酵素に阻害作用があると報告されており、有害な薬物相互作用の可能性が高まっている。[25] [4] [22]
フェーズII
第II相代謝では、第I相代謝物はグルクロン酸抱合と硫酸化を受けて複数のグルクロン酸抱合体と硫酸抱合体を形成し、尿から排泄されます。[22] [4]
歴史
ミトラギニンの医療目的および娯楽目的での消費は数世紀前に遡りますが、初期の使用は主にインドネシアやタイなどのこの植物が自生する東南アジア諸国に限られていました。[10]最近では、ミトラギニンの使用は娯楽用および医療用薬物としてヨーロッパやアメリカ大陸全体に広がっています。[11]クラトムの効果に関する研究は始まっていますが、活性化合物であるミトラギニンに関する調査はあまり一般的ではありません。
合法性
米国では、クラトムとその有効成分はDEAのガイドラインに基づいてスケジュール化されていない。この植物とその成分の現在の法的地位にもかかわらず、クラトムの合法性は近年不安定になっている。2016年8月、DEAは、ミトラギニンと7-ヒドロキシミトラギニンを緊急スケジュール化し、追って通知があるまでスケジュールIに分類するという意向書を発行し、クラトムを厳密に違法とし、その有効成分の研究を妨げている。 [26] [11]この報告書の後、DEAは、14万人の市民が署名したホワイトハウスの請願書と、提案されたスケジュール化に反対する下院議員51人が支持したDEA長官への書簡という形で、国民と行政からの大きな反対に直面した。[26] [27]この反対により、DEAは2016年10月に意向報告書を撤回し、ミトラギニンとクラトム植物の他のアルカロイドに関連する潜在的な利点と健康リスクに関する自由な研究を許可しました。[26] [11] [28]クラトムとその有効成分はスケジュールに含まれておらず、米国では少数の州を除いて店頭やオンラインで合法的に販売されています。 [29] 2019年6月現在、FDAは消費者にクラトムを使用しないように警告し続け、クラトムの安全性プロファイルをよりよく理解するためのさらなる研究を提唱しています。[30]
研究
研究の限界
投与量、純度、併用薬の不一致により、ミトラギニンのヒトへの効果を評価することは困難である。逆に、動物実験ではそのような変動性は制御されているが、ヒトに関連する翻訳可能な情報は限られている。[22]実験上の限界はさておき、ミトラギニンはさまざまな受容体と相互作用することがわかっているが、受容体相互作用の性質と範囲はまだ完全には解明されていない。[5]さらに、ミトラギニンと関連するクラトムアルカロイドのヒトへの毒性はまだ完全には解明されておらず、過剰摂取のリスクも解明されていない。[31]安全性と潜在的な治療上の有用性を評価するには、さらなる研究が必要である。[32]
毒物学
ヒトにおけるミトラギニンの毒性はほとんど分かっておらず、動物実験ではミトラギニンに対する耐性に種特異的な大きな違いがあることが示されている。 [5]ヒトにおけるミトラギニンの毒性はほとんど報告されていないが、クラトム摂取者における発作や肝毒性の具体的な例が報告されている。[33] [31]シトクロムP450酵素阻害のため、ミトラギニンと他の薬剤の併用はミトラギニンに対する有害反応の懸念がある。 [25] [4] [5] [22]ミトラギニンによる死亡事故には、オピオイドや一部の咳止め薬との併用が含まれる傾向がある。[5]死後毒物学スクリーニングでは、ミトラギニンの血中濃度が10 μg/Lから4800 μg/Lと広範囲にわたることが示されており、ヒトにおける毒性量を計算することは困難である。[31]これらの変動は、使用された毒物学検査の違いと、死後どのくらいの期間に検査が実施されたかによって生じたと示唆されている。[31]
参照
- ミトラギナ スペシオサ(クラトム)
- 7-ヒドロキシミトラギニン(7-OH)
参考文献
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