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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | 4-プロピオニルオキシ-4-フェニル-N-メチルピペリジン、MPPP、3-デスメチルプロジン |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C15H21NO2の |
| モル質量 | 247.338 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
デスメチルプロジンまたは1-メチル-4-フェニル-4-プロピオノキシピペリジン（MPPP、Ro 2-0718）は、1940年代にホフマン・ラ・ロシュの研究者によって開発されたオピオイド 鎮痛薬です。[1]デスメチルプロジンは、米国DEAによってスケジュールI薬物として分類されています。スケジュールII薬物であるペチジン（メペリジン）の類似体です。化学的には、モルヒネの約70％の効力を持つペチジンの逆エステルです。誘導体のプロジンとは異なり、光学異性体を示さない。[2]ラットではペチジンの30倍の活性とモルヒネよりも強い鎮痛効果があると報告されており、マウスでは中枢神経系を刺激することが実証されています。[2]
歴史
デスメチルプロジンは、1947年にホフマン・ラロッシュ研究所のアルバート・ジーリングとジョン・リーによって初めて合成されました。彼らは、この物質をラットに投与するとモルヒネと同様の効果が得られることを発見しました。 [3]ジーリングは、モルヒネよりも依存性の少ない合成鎮痛剤を探していました。この新薬はペチジンのわずかな変種でした。ペチジンよりも効果があるとは限らず、市場に出されることはありませんでした。[4]この研究により、非常に近い化合物である鎮痛剤アルファプロジン（ニセンチル、プリシリジン）が生まれました。[2]
米国では、MPPPは2014年現在、規制物質法のスケジュールIに掲載されており、総製造割当量はゼロとなっている。塩の遊離塩基変換率には、塩酸塩の0.87が含まれる。[5]麻薬に関する単一条約に記載されており、ほとんどの国でモルヒネと同様に規制されている。
有毒不純物
1976年、23歳の化学の大学院生、バリー・キッドストンは、合法的な娯楽用薬物の製造方法を模索していた。ジリングとリーの論文を読んで、彼は、ペチジンの効果を持つ薬物を法的規制なしに製造できると推測した。なぜなら、デスメチルプロジンは別の分子であり、法律で取り上げられたことがなかったからである。キッドストンはデスメチルプロジンの合成に成功し、数ヶ月間使用したが、その後突然パーキンソン病の症状が出て入院した。パーキンソン病はそれほど若い人には非常にまれであるため医師たちは困惑したが、パーキンソン病の標準薬であるL-DOPAが症状を和らげた。L-DOPAはドーパミンの前駆体であり、その不足がパーキンソン病の症状を引き起こす神経伝達物質である。
後に、パーキンソン病の発症は、MPPPの合成においてよく見られる不純物であるMPTP （1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）によるものであることが判明した。MPTPはドーパミン産生ニューロンを標的とする神経毒である。 [4] [6]中間体の第三級アルコールは、反応温度が30℃を超えると酸性条件下で脱水を起こしやすい。キッドストンはこれに気づかず、高温でプロピオン酸無水物で中間体をエステル化した。その結果、 MPTPが主要な不純物として生成された。[7]
MPTPの代謝物である1-メチル-4-フェニルピリジニウム（MPP +）は、パーキンソン病に似た不可逆的な症状を急速に発症させます。[8] [9] MPTPは、グリア細胞で発現する酵素MAO-Bによって神経毒MPP +に代謝されます。これにより、脳の黒質と呼ばれる領域の脳組織が選択的に死滅し、永続的なパーキンソン病の症状を引き起こします。[10]
類似品
ピペリジンのメチル基とは異なるN置換基を持つデスメチルプロジンの構造類似体が研究されている。これらのうちいくつかは、デスメチルプロジンと比較して有意に高いin vitro効力を示した。[11] [12] [13]
参照
参考文献
- ^ US 2765314、シュミドルCJ、マンスフィールドRC、「エステルの調製」、1956年10月2日発行、ローム・アンド・ハースに譲渡
- ^ abc Reynolds AK、Randall LO (1957)。モルヒネと関連薬物。310ページ。
- ^ Ziering A, Lee J (1947年11月). 「ピペリジン誘導体; 1,3-ジアルキル-4-アリール-4-アシルオキシピペリジン」. The Journal of Organic Chemistry . 12 (6): 911–4. doi :10.1021/jo01170a024. PMID 18919744.
- ^ ab Schwarcz J (2005). 「高い目標を掲げる：合成オピオイドは驚くべき副作用をもたらす」Canadian Chemical News . 57 (10): 10.
- ^ 「Quotas - 2014」。DEA Diversion Control Division。2016年3月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年2月26日閲覧。
- ^ Gibb BJ (2007). The Rough Guide to the Brain. ロンドン: Rough Guides Ltd. p. 166. ISBN 978-1-4093-5993-7。
- ^ Johannessen JN、Markey SP (1984 年 7 月)。「有毒な違法薬物混合物の 2 つの成分のアヘン特性の評価」。薬物とアルコール依存症。13 (4): 367–74。doi : 10.1016 /0376-8716(84)90004-8。PMID 6148225 。
- ^ Davis GC、Williams AC、Markey SP、Ebert MH、Caine ED、Reichert CM、Kopin IJ (1979年12月)。「メペリジン類似体の静脈注射による慢性パーキンソン症候群」。精神医学 研究。1 ( 3): 249–54。doi :10.1016/0165-1781(79)90006-4。PMID 298352。S2CID 44304872 。
- ^ Wallis C (1985-04-08). 「パーキンソン病への驚くべき手がかり」. Time . 2007年2月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年11月22日閲覧。
- ^ Schmidt N, Ferger B (2001). 「パーキンソン病のMPTPモデルにおける神経化学的知見」Journal of Neural Transmission . 108 (11): 1263–82. doi :10.1007/s007020100004. PMID 11768626. S2CID 2834254.
- ^ Elpern B, Wetterau W, Carabateas P, Grumbach L (1958). 「強力な鎮痛剤。いくつかの4-アシルオキシ-1-アラルキル-4-フェニルピペリジンの調製」。アメリカ化学会誌。80 (18): 4916–4918. doi :10.1021/ja01551a038 。
- ^ Carabateas PM, Grumbach L (1962 年 9 月). 「強力な鎮痛剤。いくつかの 1-置換 4-フェニル-4-プロピオノキシピペリジン」. Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry . 91 (5): 913–9. doi :10.1021/jm01240a003. PMID 14056434.
- ^ Janssen PA 、Eddy NB (1960 年 2 月)。「ペチジン IV に関連する化合物。ペチジンの鎮痛作用を高める新しい一般的な化学的方法」。Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry。2 : 31–45。doi :10.1021/jm50008a003。PMID 14406754。
外部リンク
- 1-メチル-4-フェニル-4-ピペリジノールプロピオネート PubChem
- パーキンソン病を引き起こすストリートドラッグ汚染物質 - 1984年6月22日、 MPPPに含まれるMPTP副産物に関するCDCからの警告